O glaucoma neovascular (NVG) é um glaucoma secundário grave caracterizado pela proliferação de tecido fibrovascular no ângulo da câmara anterior. A isquemia retiniana leva ao aumento de VEGF (fator de crescimento endotelial vascular), que induz a formação de novos vasos na íris e no ângulo. A formação e contração do tecido fibrovascular causam sinéquias anteriores periféricas (PAS), resultando em oclusão irreversível do ângulo.
Desde a primeira metade do século XX, a rubeose da íris associada à isquemia retiniana foi relatada, e o termo “glaucoma neovascular” foi estabelecido na década de 1960. Anteriormente, vários nomes como glaucoma hemorrágico, glaucoma congestivo, glaucoma trombótico eram usados, mas agora está padronizado como NVG.
As doenças causadoras incluem retinopatia diabética proliferativa (RDP) e oclusão da veia retiniana (OVR), que representam cerca de dois terços de todos os casos. Além disso, há descolamento de retina, oclusão da artéria retiniana, síndrome de isquemia ocular (SIO) 1). Em um grande estudo retrospectivo (129 olhos), a distribuição das causas foi: retinopatia diabética proliferativa 53%, oclusão da veia retiniana 29%, descolamento de retina 7%, oclusão da artéria retiniana 6%, síndrome de isquemia ocular 2% 2).
A essência da condição patológica é a formação de novos vasos no segmento anterior do olho mediada pelo VEGF. Wakabayashi e colaboradores realizaram injeção intravítrea de bevacizumabe em 41 casos consecutivos de neovascularização da íris e glaucoma neovascular secundário a doenças retinianas isquêmicas, e observaram regressão da neovascularização da íris em quase todos os casos dentro de 48 horas após a injeção 12). Essa rápida regressão neovascular confirma o papel principal do VEGF na formação de novos vasos no segmento anterior.
QO que é glaucoma neovascular?
A
É um glaucoma secundário refratário causado pelo aumento de VEGF devido à isquemia retiniana, levando à formação de novos vasos na íris e no ângulo da câmara anterior, com elevação da pressão intraocular. As principais causas são retinopatia diabética e oclusão da veia retiniana. Frequentemente é resistente apenas à terapia medicamentosa, necessitando de fotocoagulação panretiniana para isquemia retiniana, uso de anti-VEGF e, muitas vezes, cirurgia para redução da pressão intraocular.
Yung-En Tsai; Cherng-Ru Hsu. Ocular Decompression Retinopathy after Anterior Chamber Paracentesis for Neovascular Glaucoma. Medicina (Kaunas). 2021 Sep 29;57(10):1038. Figure 1. PMCID: PMC8537183. License: CC BY.
A mostra edema epitelial da córnea e hifema em caso grave, B mostra neovascularização da íris. Os achados típicos que não devem ser perdidos no glaucoma neovascular são facilmente identificados em pouco tempo.
Nos estágios iniciais de elevação da pressão intraocular, não há sintomas. Com o aumento da pressão, ocorrem visão turva, halos visuais e dor ocular. Se a condição piorar agudamente, pode haver dor ocular e cefaleia intensas, náuseas e vômitos, semelhantes a uma crise de glaucoma agudo de ângulo fechado. Por outro lado, se já houver perda visual prévia devido a retinopatia diabética ou oclusão venosa retiniana, a percepção do aumento da pressão pode ser reduzida. Quando a pressão intraocular está muito elevada, pode ocorrer ceratopatia bolhosa, causando sensação de corpo estranho e dor ocular.
A classificação em 4 estágios de Shields é amplamente utilizada para estadiar esta doença. Os achados clínicos por estágio são os seguintes:
Estágio pré-glaucoma a estágio de ângulo aberto
Rubeose da íris: Aparecimento de finos vasos novos na borda pupilar. Os vasos normais correm radialmente no estroma da íris, enquanto os novos vasos mostram um padrão irregular e tortuoso na superfície da íris.
Neovascularização do ângulo: Observam-se finos vasos ramificados que cruzam o esporão escleral e atingem a malha trabecular. A pressão intraocular é normal a levemente elevada.
Membrana fibrovascular: Prolifera cobrindo a malha trabecular, causando glaucoma secundário de ângulo aberto.
Estágio de ângulo fechado a estágio de glaucoma absoluto
Eversão da úvea: Devido à contração da membrana fibrovascular, a camada pigmentar posterior da íris se projeta para a superfície anterior. A superfície da íris torna-se lisa.
Progressão da sinéquia anterior periférica: A íris é puxada para cima em forma de tenda em direção ao trabeculado, levando à oclusão angular adesiva. A pressão intraocular aumenta acentuadamente.
Fase de glaucoma absoluto: A recuperação da função visual é extremamente difícil. A dor ocular devido à alta pressão intraocular torna-se o sintoma principal.
Em um estudo retrospectivo de 129 olhos, no diagnóstico de glaucoma neovascular, o ângulo estava aberto em 25%, oclusão parcial em 30% e oclusão total em 45%2). Olhos com oclusão total apresentaram pior acuidade visual (mediana 20/4375) e pressão intraocular mais alta (mediana 59 mmHg)2). Como os achados clínicos isoladamente não podem prever com precisão o estado do ângulo, a gonioscopia é essencial em todos os casos2).
Dentre as oclusões da veia retiniana, o tipo isquêmico de CRVO tende a causar rubeose da íris em cerca de 3 meses, frequentemente chamado de “glaucoma de 100 dias (90-day glaucoma)”. Na retinopatia diabética proliferativa, o acúmulo de áreas de não perfusão retiniana a longo prazo estimula a produção de VEGF, e a neovascularização do segmento anterior progride lentamente. Na síndrome de isquemia ocular, há oclusão ou estenose da artéria carótida interna como pano de fundo, sendo necessário realizar diagnóstico auxiliar com ultrassom de carótida e angiorressonância magnética de crânio (MRA).
Temkar et al. (2023) relataram o caso de um homem de 30 anos com fístula carótido-cavernosa (CCF) traumática que resultou em oclusão arteriovenosa retiniana combinada e desenvolvimento de NVG4). O mecanismo foi isquemia retiniana grave devido a estase venosa e insuficiência arterial.
Zakaria et al. (2023) relataram um caso de paciente com CRAO com preservação da artéria cilioretiniana que desenvolveu NVG em 2 semanas3). Sabe-se que 18,2% dos casos de CRAO apresentam neovascularização, com início médio de 8,5 semanas3).
Fliney et al. (2021) relataram o caso de um homem de 20 anos com melanoma maligno de coroide que se apresentou como NVG7). A produção de VEGF e FGF pelo tumor foi a causa da NVG. Cerca de 2% dos melanomas de coroide causam aumento da pressão intraocular, e a maioria é NVG7).
QDiabetes causa glaucoma neovascular?
A
A retinopatia diabética proliferativa é a maior causa de NVG, representando cerca de 53% de todos os NVG2). No entanto, diabetes não significa necessariamente desenvolvimento de NVG; o controle glicêmico e o manejo da isquemia retiniana por fotocoagulação a laser são importantes para a prevenção. Realizar fotocoagulação panretiniana antes que as áreas de não perfusão se tornem extensas é a chave para prevenir o desenvolvimento de neovascularização do segmento anterior.
A detecção precoce da rubeose da íris é a chave para o diagnóstico. Como o uso de colírios midriáticos pode causar vasoconstrição, tornando os vasos neovasculares menos visíveis, o exame com lâmpada de fenda e gonioscopiasem midríase é importante10). É essencial observar a borda pupilar com alta ampliação para não perder a rubeose da íris inicial.
Na gonioscopia, confirma-se a presença de vasos neovasculares que ultrapassam o esporão escleral e se estendem sobre a malha trabecular. Às vezes, os vasos neovasculares não são diretamente visíveis no ângulo devido à sinéquia anterior periférica em toda a circunferência, mas se a rubeose da íris for encontrada, a condição é considerada NVG e o tratamento é iniciado. Durante o acompanhamento da retinopatia diabética ou oclusão da veia retiniana, é necessária a observação regular da borda pupilar sem midríase para detectar vasos neovasculares finos.
Angiografia Fluoresceínica (FAG): Para confirmar vazamento de corante da borda pupilar ou do ângulo da câmara anterior, essencial para avaliar áreas de não perfusão retiniana
Ultrassonografia de Carótida e Angio-RM: Para pesquisar estenose carotídea ou oclusão da artéria carótida interna que causa síndrome de isquemia ocular
Ultrassonografia (Modo B): Para pesquisar descolamento de retina ou tumores intraoculares quando há opacidade dos meios ópticos
Tomografia de Coerência Óptica (OCT): Para avaliar edema macular e observar alterações temporais na camada de fibras nervosas da retina
É necessário diferenciar de doenças que apresentam rubeose da íris. Na uveíte heterocrômica de Fuchs, podem surgir vasos anormais na superfície da íris, mas geralmente não há oclusão do ângulo, e normalmente não se observa eversão da úvea por contração de membrana fibrovascular. A síndrome ICE (síndrome endotelial íris-córnea) é geralmente unilateral, acompanhada de anormalidades endoteliais da córnea, e apresenta achados característicos como atrofia do estroma da íris, buracos na íris e desvio pupilar, permitindo a distinção. Para diferenciar de glaucoma secundário inflamatório, a presença de células na câmara anterior ou precipitados na córnea pode ser útil.
O plano de tratamento é a melhora da isquemia retiniana e o controle da pressão intraocular em paralelo 10). Apenas um lado não acalma a doença, sendo necessário combinar ambos de acordo com o estágio da doença.
Fase pré-glaucoma: Se não houver hemorragia vítrea, realizar PRP transpupilar até a retina periférica 10)
Quando há hemorragia vítrea: Realizar vitrectomia e fotocoagulação intraocular até a retina periférica
Fase de oclusão angular: Apenas PRP não reduz a pressão intraocular. Deve-se combinar com cirurgia de redução da pressão intraocular
Medicamentos Anti-VEGF
Fase ângulo aberto: Injeção intravítrea de inibidores de VEGF para regredir os vasos neovasculares, seguida de PRP
Regressão rápida: Em 41 casos consecutivos de Wakabayashi et al., a neovascularização da íris regrediu dentro de 48 horas após a injeção de IVB 12)
Administração pré-operatória: O uso de anti-VEGF antes da cirurgia pode reduzir complicações intra e pós-operatórias 10)14) (nível de evidência 2B)
A injeção intravítrea de anti-VEGF (bevacizumabe intravítreo: IVB) é o tratamento medicamentoso central para o glaucoma neovascular. Em um ensaio clínico randomizado controlado de injeção intravítrea de bevacizumabe, foi relatado que a monoterapia com IVB para NVG promoveu significativamente a redução da pressão intraocular e a regressão neovascular em comparação com o grupo controle 13). A duração da inibição neovascular é de aproximadamente 3 a 6 semanas, sendo desejável completar a PRP dentro desse período. No Japão, a injeção intravítrea de bevacizumabe é off-label, sendo necessário obter aprovação do comitê de ética de cada instituição médica.
O tratamento medicamentoso é realizado de acordo com o glaucoma primário de ângulo aberto10). Os inibidores da produção de humor aquoso, como betabloqueadores e inibidores da anidrase carbônica, são teoricamente mais eficazes. Prostaglandinas e agonistas alfa-2 adrenérgicos também são usados. O uso oral de inibidores da anidrase carbônica deve ser feito após confirmar ausência de disfunção renal. A infusão intravenosa de agentes hiperosmóticos visa redução temporária da pressão intraocular, mas o efeito é de curta duração, e em casos de função renal reduzida há risco de insuficiência renal aguda, exigindo cautela. Colírios de sulfato de atropina e corticosteroides podem ser eficazes para anti-inflamação e alívio da dor 10).
A pilocarpina (miótico), agonista do receptor parassimpático, é frequentemente ineficaz e pode piorar o quadro devido à ruptura da barreira sangue-humor aquoso, não sendo recomendada 10)11).
Trabeculectomia (com mitomicina C): É a primeira escolha para redução cirúrgica da pressão intraocular10). O uso intraoperatório de mitomicina C, um antimetabólito, ajuda a manter a função da bolha filtrante a longo prazo. A administração de IVB 1 a 7 dias antes da cirurgia reduz hemorragias de câmara anterior e vítreo intra e pós-operatórias, diminuindo o risco de falência da bolha 10). No Japão, o uso de mitomicina C é off-label.
Cirurgia de Shunt Tubular: Tornou-se disponível no Japão a partir de 2012. Geralmente é escolhida em casos onde a pressão intraocular não pode ser reduzida mesmo com trabeculectomia, ou em casos com neovascularização ativa, inflamação ou hemorragia na câmara anterior9). A inserção da válvula de Ahmed na câmara anterior para glaucoma neovascular mostra taxas de sobrevida de 1 ano de 63,2%, 3 anos de 43,2% e 5 anos de 25,2%, diminuindo significativamente ao longo do tempo, mas a inserção na pars plana após vitrectomia mostra taxas de sobrevida de 2-3 anos acima de 80%, resultados relativamente bons. Uma revisão sistemática de Hwang et al. mostrou que a adição de IVB adjuvante ao transplante da válvula de Ahmed melhora a hemorragia da câmara anterior intra e pós-operatória e os resultados precoces de redução da pressão intraocular14)
Fotocoagulação do Corpo Ciliar (Transescleral ou Endoscópica): Indicada em olhos com mau prognóstico funcional, ou quando o controle da pressão intraocular não pode ser alcançado mesmo com cirurgia filtrante ou cirurgia de shunt tubular1)10). Visa suprimir a produção de humor aquoso, mas a coagulação excessiva pode levar a uma diminuição extrema na produção de humor aquoso, com risco de phthisis bulbi
Trabeculoplastia a Laser: Não apenas ineficaz para glaucoma neovascular, mas também prejudicial10)
Reconstrução da Via de Escoamento (Trabeculotomia): Sua eficácia para glaucoma neovascular não foi confirmada10)
As diretrizes para a escolha do tratamento de acordo com o estágio são as seguintes:
I: Estágio Pré-glaucomatoso: Se não houver hemorragia vítrea, realize PRP transpupilar até a retina periférica mais extrema. Se a hemorragia vítrea impedir a visualização do fundo, realize vitrectomia + fotocoagulação endocular
II: Estágio de Ângulo Aberto: Realize IVB para fazer regredir a neovascularização, depois complete a PRP. Se o tratamento a laser adequado até a retina periférica mais extrema não for possível, realize extração do cristalino e vitrectomia, e realize fotocoagulação endocular suficiente. Se a redução da pressão intraocular não for alcançada, considere trabeculectomia ou cirurgia de shunt tubular
III: Estágio de Ângulo Fechado: No estágio de ângulo fechado com eversão uveal, mesmo após IVB, a redução da pressão intraocular não é alcançada em cerca de 90% dos casos, portanto realize vitrectomia e fotocoagulação endocular minuciosamente, depois realize cirurgia de redução da pressão intraocular cirúrgica, como trabeculectomia ou cirurgia de shunt tubular
IV: Estágio de Glaucoma Absoluto: A recuperação da função visual é extremamente difícil. Se houver dor ocular devido à pressão intraocular alta, realize terapia medicamentosa para redução da pressão intraocular ou fotocoagulação do corpo ciliar
Antes do uso de IVB, hemorragia maciça da câmara anterior era comum durante e após a trabeculectomia, frequentemente levando à falha de filtração. A administração pré-operatória de IVB reduz a hemorragia perioperatória da câmara anterior, e a taxa de controle da pressão intraocular para ≤21 mmHg é relatada em cerca de 60%. Fatores de mau prognóstico incluem idade <50 anos e histórico de vitrectomia. Especialmente em casos de ângulo fechado com sinéquia anterior periférica rapidamente progressiva em jovens, os resultados cirúrgicos são frequentemente ruins. Nos últimos anos, a disseminação da vitrectomia minimamente invasiva reduziu a cicatrização conjuntival, contribuindo também para a melhora dos resultados da trabeculectomia.
QQuais são os métodos de cirurgia para glaucoma neovascular?
A
A trabeculectomia com mitomicina C é a primeira escolha, e é desejável realizá-la após a neovascularização estar controlada 10). Em casos onde a trabeculectomia não reduz a pressão intraocular ou há neovascularização ativa residual, a cirurgia de shunt tubular (especialmente inserção da válvula de Ahmed na pars plana) é escolhida 9). Em olhos com mau prognóstico visual, realiza-se fotocoagulação do corpo ciliar. Em todos os casos, a fotocoagulação panretiniana e a administração de anti-VEGF pré-operatórias reduzem as complicações perioperatórias 10)14).
Quando a isquemia retiniana causa deficiência de suprimento de oxigênio, as células da retina liberam fatores angiogênicos como VEGF e IL-6. Normalmente, o nível de VEGF é equilibrado pelo fator antiangiogênico fator derivado do epitélio pigmentar (PEDF). Quando esse equilíbrio se desloca para a dominância do VEGF, a ativação, proliferação e migração de células endoteliais são promovidas, levando à formação de neovascularização no segmento anterior. Sabe-se que a concentração de VEGF no humor aquoso está dezenas de vezes ou mais elevada em olhos com NVG em comparação com olhos saudáveis, e está diretamente relacionada à ocorrência de neovascularização do segmento anterior.
Os neovasos no glaucoma neovascular têm paredes finas e ausência de camada muscular, e falta de junções oclusivas, resultando em permeabilidade aumentada. Esses neovasos são acompanhados por uma membrana fibrovascular composta por proliferação de miofibroblastos. Inicialmente, a membrana fibrovascular se espalha sobre a malha trabecular, aumentando a resistência ao fluxo do humor aquoso, resultando em glaucoma de ângulo aberto secundário. Posteriormente, a contração da membrana causa achatamento da superfície da íris, eversão uveal e formação de sinéquia anterior periférica, levando finalmente à oclusão irreversível do ângulo 1).
Inicialmente, a membrana fibrovascular cobre a malha trabecular, assumindo a forma de glaucoma de ângulo aberto secundário 1)11). Posteriormente, a contração da membrana leva à formação de sinéquias anteriores periféricas da íris, evoluindo para glaucoma de ângulo fechado por sinéquias. Em olhos com cristalino, a oclusão angular tende a ser mais progressiva 2), e quando se atinge esse estágio, o controle da pressão intraocular a longo prazo torna-se difícil apenas com cirurgia filtrante convencional. Enquanto a isquemia retiniana subjacente persistir, a neovascularização e a contração da membrana fibrovascular continuam a progredir, portanto, a supressão do estado isquêmico por PRP ou terapia anti-VEGF é a base do tratamento.
Wang et al. (2024) investigaram fatores preditivos do estado angular no diagnóstico em 129 olhos com NVG 2). Olhos com oclusão total apresentaram maior gravidade na acuidade visual e pressão intraocular, mas o estado angular não pôde ser previsto com precisão apenas com base nas características clínicas. Casos atendidos no pronto-socorro tiveram maior frequência de oclusão total, e olhos com histórico de PRP ou vitrectomia também tenderam a ter mais oclusão angular 2).
Soman et al. (2022) relataram um caso de desenvolvimento rápido de NVG devido a retinopatia associada à COVID-19 5). Um homem de 50 anos desenvolveu lesões vasculares retinianas em ambos os olhos 3 semanas após contrair COVID-19, e o olho direito evoluiu para NVG em 2 semanas. O mecanismo considerado foi dano vascular retiniano associado a um estado protrombótico. O tratamento com medicamentos antiglaucomatosos e PRP resultou em regressão completa da neovascularização e normalização da pressão intraocular5).
ALKhamees et al. (2023) relataram uma menina de 11 anos com síndrome de Pierson (mutação LAMB2) que desenvolveu hemorragia espontânea de câmara anterior, hemorragia vítrea e glaucoma neovascular 8). Foram encontradas neovascularização da íris e angular secundária à isquemia retiniana, necessitando eventualmente de fotocoagulação do corpo ciliar, mas evoluindo para phthisis bulbi 8).
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