Penyakit imunogenetik adalah kelompok penyakit yang ditandai dengan mutasi gen yang menyebabkan defisiensi imun primer. Penyakit ini menunjukkan berbagai gejala sistemik dan okular, dan sebagai penyakit yang disertai glaukoma, dikenal sindrom Aicardi-Goutières (AGS) dan sindrom Singleton-Merten (SGMRT).
Keduanya adalah penyakit langka yang disebabkan oleh mutasi pada gen yang terlibat dalam imunitas bawaan. Dalam klasifikasi EGS, penyakit ini diklasifikasikan sebagai glaukoma yang terkait dengan penyakit sistemik non-akuisisi atau sindrom 1). Pada glaukoma sindromik, diagnosis molekuler berkontribusi pada koreksi diagnosis klinis dan konseling genetik yang tepat 2).
SGMRT memiliki penetrasi glaukoma yang lebih tinggi. Pada pasien dengan mutasi DDX58, glaukoma ditemukan pada 94%. Sementara pada AGS, dilaporkan lebih dari 20% pada mutasi SAMHD1, dan sangat bervariasi tergantung gen yang bermutasi.
Pada AGS, gejala neurologis muncul dalam tahun pertama kehidupan. Pada SGMRT, selain gejala osteoartikular dan kulit, peningkatan tekanan intraokular diamati sejak masa kanak-kanak.
Karakteristik AGS
Temuan Sistemik: Ensefalopati progresif, mikrosefali, leukodistrofi, atrofi otak, kalsifikasi intrakranial di ganglia basal, limfositosis cairan serebrospinal kronis, hepatosplenomegali, trombositopenia, sindrom mirip lupus.
Temuan mata: Glaukoma kongenital atau didapat (sering didiagnosis dalam 6 bulan pertama kehidupan), atrofi saraf optik, kebutaan kortikal.
Diagnosis banding: Kadang salah didiagnosis sebagai sindrom TORCH.
Karakteristik SGMRT
Temuan sistemik: Ruam seperti psoriasis, kalsifikasi aorta dan katup jantung, osteopenia/osteoporosis, ruptur tendon, artritis, kelainan gigi.
Temuan mata: Glaukoma kongenital atau glaukoma sudut terbuka juvenil (usia diagnosis median 5 tahun). Glaukoma adalah fitur dengan penetrasi tertinggi pada SGMRT.
Temuan kornea: Angka kegagalan transplantasi kornea yang tinggi.
Ada 7 gen yang terkait dengan AGS. Sebagian besar bersifat resesif autosomal, tetapi mutasi IFIH1 dapat bersifat dominan autosomal.
| Gen | Pola pewarisan | Risiko glaukoma |
|---|---|---|
| SAMHD1 | Resesif autosomal | Tertinggi (>20%) |
| TREX1 | AR | Telah dilaporkan |
| RNASEH2A/B/C | AR | Telah dilaporkan |
| ADAR | AR | Paling rendah |
| IFIH1 | AD | Paling rendah |
SGMRT adalah penyakit langka dengan pola pewarisan autosomal dominan, terkait dengan mutasi pada gen DDX58 dan IFIH1 yang terlibat dalam imunitas bawaan.
Tes genetik penting untuk diagnosis pasti glaukoma terkait penyakit imunogenetik. Digunakan tes gen target atau sekuensing eksom/genom 2).
Keuntungan diagnosis molekuler:
Mengikuti metode pemeriksaan umum untuk glaukoma anak 1).
Penanganan glaukoma pada AGS dan SGMRT meliputi terapi obat, dan jika perlu, intervensi bedah dipertimbangkan.
Manajemen tekanan intraokular dilakukan dengan obat tetes glaukoma (beta-blocker, inhibitor karbonat anhidrase, inhibitor karbonat anhidrase oral).
Pada glaukoma pediatrik, operasi pertama diindikasikan pada hampir semua kasus. Terapi obat seringkali tidak efektif atau tidak praktis dalam jangka panjang1).
Prognosis visual pasien AGS dan SGMRT buruk, dan mungkin memerlukan beberapa operasi glaukoma.
Strategi pengobatan dasar (obat-obatan → operasi) sama dengan glaukoma pediatrik biasa, namun prognosis visual lebih buruk dan sering memerlukan beberapa kali operasi. Pada SGMRT, terapi sistemik dengan inhibitor JAK mungkin efektif untuk gejala okular, dan pendekatan yang berbeda dari pengobatan glaukoma biasa sedang dipertimbangkan.
Inti patofisiologi glaukoma terkait SGMRT adalah disfungsi reseptor RIG-I (retinoic acid-inducible gene I) akibat mutasi gen DDX58.
Reseptor RIG-I adalah komponen penting imunitas bawaan dan juga terdapat pada sel trabekular meshwork. Disfungsi reseptor RIG-I akibat mutasi DDX58 menyebabkan glaukoma melalui jalur berikut:
Reseptor RIG-I juga terdapat di kornea. Disfungsi reseptor RIG-I di kornea menyebabkan tingginya angka kegagalan transplantasi kornea pada pasien SGMRT. Hal ini perlu dipertimbangkan saat merencanakan operasi kornea.
Pada AGS, mutasi pada gen yang terlibat dalam imunitas bawaan (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1) menyebabkan aktivasi abnormal jalur interferon tipe I. Aktivasi imun kronis ini menyebabkan peradangan sistemik dan kerusakan jaringan, namun mekanisme rinci perkembangan glaukoma pada jaringan mata belum sepenuhnya dipahami.
Mutasi pada gen penyebab SGMRT, DDX58, menyebabkan disfungsi reseptor RIG-I. Reseptor RIG-I juga terdapat di kornea, dan disfungsi ini diyakini berkontribusi pada tingginya angka kegagalan transplantasi kornea.
Penghambat Janus kinase (JAK) telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam pengobatan sistemik SGMRT. Obat ini mungkin juga efektif dalam mengobati gejala mata dari penyakit ini, dan penelitian lebih lanjut diharapkan.
Seperti halnya penyakit retina herediter, pendekatan terapi spesifik gen mungkin menjadi mungkin untuk glaukoma di masa depan. Pentingnya diagnosis molekuler semakin meningkat dari perspektif pengobatan presisi 2).
Pada glaukoma yang terkait dengan penyakit imun herediter, identifikasi gen penyebab secara langsung mengarah pada identifikasi target terapi. Pengembangan terapi yang menargetkan jalur reseptor RIG-I sangat diharapkan.
