الأمراض الوراثية المناعية هي مجموعة من الأمراض التي تتميز بطفرات جينية تسبب نقص المناعة الأولي. تظهر بأعراض جهازية وعينية متنوعة، ومن الأمراض المصحوبة بالجلوكوما متلازمة أيكاردي-غوتيير (AGS) ومتلازمة سينجلتون-ميرتن (SGMRT).
كلاهما مرضان نادران، يسببهما طفرات في جينات تشارك في المناعة الفطرية. في تصنيف EGS، تُصنف ضمن الجلوكوما المصاحبة لأمراض جهازية غير مكتسبة أو متلازمات 1). في الجلوكوما المتلازمية، يساهم التشخيص الجزيئي في تصحيح التشخيص السريري وتقديم استشارة وراثية مناسبة 2).
SGMRT لديها تغلغل أعلى للجلوكوما. في المرضى الذين لديهم طفرة DDX58، يُلاحظ الجلوكوما في 94% من الحالات. بينما في AGS، يُبلغ عن أكثر من 20% في طفرة SAMHD1، ويختلف بشكل كبير حسب الجين المتحور.
في AGS، تظهر الأعراض العصبية خلال السنة الأولى من العمر. في SGMRT، بالإضافة إلى الأعراض العظمية المفصلية والجلدية، يُلاحظ ارتفاع ضغط العين منذ الطفولة.
خصائص AGS
النتائج الجهازية: اعتلال دماغي تقدمي، صغر الرأس، حثل المادة البيضاء، ضمور دماغي، تكلسات داخل القحف في العقد القاعدية، كثرة الخلايا اللمفاوية المزمنة في السائل النخاعي، تضخم الكبد والطحال، نقص الصفيحات، متلازمة شبيهة بالذئبة.
العلامات العينية: جلوكوما خلقية أو مكتسبة (تُشخَّص غالبًا خلال أول 6 أشهر من العمر)، ضمور العصب البصري، عمى قشري.
التشخيص التفريقي: قد يُشخَّص خطأً على أنه متلازمة TORCH.
خصائص SGMRT
العلامات الجهازية: طفح جلدي شبيه بالصدفية، تكلس الشريان الأورطي وصمامات القلب، نقص العظام/هشاشة العظام، تمزق الأوتار، التهاب المفاصل، تشوهات الأسنان.
العلامات العينية: جلوكوما خلقية أو جلوكوما مفتوحة الزاوية عند اليافعين (متوسط عمر التشخيص 5 سنوات). الجلوكوما هي السمة الأكثر تغلغلاً في SGMRT.
العلامات القرنية: ارتفاع معدل فشل زرع القرنية.
هناك 7 جينات مرتبطة بـ AGS. معظمها وراثة جسمية متنحية، لكن طفرة IFIH1 قد تكون وراثة جسمية سائدة.
| الجين | نمط الوراثة | خطر الجلوكوما |
|---|---|---|
| SAMHD1 | جسمي متنحي | الأعلى (أكثر من 20%) |
| TREX1 | جسمي متنحي | تم الإبلاغ عنه |
| RNASEH2A/B/C | جسمي متنحي | تم الإبلاغ عنه |
| ADAR | جسمي متنحي | الأدنى |
| IFIH1 | جسمي سائد | الأدنى |
SGMRT هو مرض نادر يورث بصفة جسمية سائدة، ويرتبط بطفرات في جينات DDX58 و IFIH1 المشاركة في المناعة الفطرية.
الفحص الجيني مهم للتشخيص النهائي للجلوكوما المرتبطة بمرض مناعي وراثي. يُستخدم فحص الجينات المستهدفة أو تسلسل الإكسوم والجينوم الكامل 2).
مزايا التشخيص الجزيئي:
يتبع طرق الفحص العامة للجلوكوما لدى الأطفال 1).
علاج الجلوكوما في متلازمة أكسفيلد-ريجر ومتلازمة بيترز يشمل العلاج الدوائي، مع النظر في التدخل الجراحي عند الحاجة.
يتم التحكم في ضغط العين باستخدام قطرات الجلوكوما (حاصرات بيتا، مثبطات الأنهيدراز الكربوني، مثبطات الأنهيدراز الكربوني الفموية).
في جلوكوما الأطفال، تكون الجراحة الأولى ضرورية في جميع الحالات تقريبًا. غالبًا ما يكون العلاج الدوائي غير فعال أو غير قابل للتطبيق على المدى الطويل1).
إن التشخيص البصري لمرضى متلازمة أكسفيلد-ريجر ومتلازمة بيترز سيئ، وقد يحتاجون إلى جراحات جلوكوما متعددة.
استراتيجية العلاج الأساسية (الأدوية → الجراحة) مماثلة للجلوكوما الطفولية العادية، لكن التشخيص البصري أسوأ وتتطلب عمليات جراحية متعددة بشكل متكرر. في SGMRT، قد يكون العلاج الجهازي بمثبطات JAK فعالًا للأعراض العينية، ويتم النظر في نهج مختلف عن علاج الجلوكوما العادي.
يتمحور مرض الجلوكوما المرتبط بـ SGMRT حول خلل وظيفة مستقبل RIG-I (الجين المحفز بحمض الريتينويك I) الناتج عن طفرة جين DDX58.
مستقبل RIG-I هو مكون مهم في المناعة الفطرية، ويوجد أيضًا في خلايا الشبكة التربيقية. يؤدي خلل وظيفة مستقبل RIG-I الناتج عن طفرة DDX58 إلى الجلوكوما عبر المسار التالي:
يوجد مستقبل RIG-I أيضًا في القرنية. بسبب خلل وظيفة مستقبل RIG-I في القرنية، يكون معدل فشل زرع القرنية مرتفعًا لدى مرضى SGMRT. يجب مراعاة هذه النقطة عند التفكير في جراحة القرنية.
في متلازمة أيكاردي-غوتيير (AGS)، تؤدي الطفرات في الجينات المشاركة في المناعة الفطرية (TREX1، RNASEH2A/B/C، SAMHD1، ADAR، IFIH1) إلى تنشيط غير طبيعي لمسار الإنترفيرون من النوع الأول. يسبب هذا التنشيط المناعي المزمن التهابًا جهازيًا وتلفًا في الأنسجة، لكن الآلية التفصيلية لتطور الجلوكوما في أنسجة العين لم تُفهم بالكامل بعد.
تؤدي الطفرات في جين DDX58، المسؤول عن SGMRT، إلى خلل في وظيفة مستقبل RIG-I. يوجد هذا المستقبل أيضًا في القرنية، ويُعتقد أن خلل وظيفته يؤدي إلى ارتفاع معدل فشل زرع القرنية.
أظهرت مثبطات جانوس كيناز (JAK) نتائج واعدة في العلاج الجهازي لـ SGMRT. قد تكون فعالة أيضًا في علاج الأعراض العينية لهذا المرض، وتُتوقع أبحاث مستقبلية في هذا المجال.
كما هو الحال مع أمراض الشبكية الوراثية، قد يصبح من الممكن في المستقبل تطبيق نهج علاجي جيني نوعي للجلوكوما. تزداد أهمية التشخيص الجزيئي من منظور الطب الدقيق 2).
في الجلوكوما المرتبطة بأمراض المناعة الوراثية، يؤدي تحديد الجين المسبب إلى تحديد الهدف العلاجي مباشرة. يُتوقع تطوير علاجات تستهدف مسار مستقبل RIG-I بشكل خاص.
