Иммуногенетические заболевания и глаукома

Ключевые моменты с первого взгляда

Основные моменты этого заболевания

• Иммуногенетические заболевания — это группа заболеваний, вызванных генными мутациями, приводящими к первичному иммунодефициту
• Репрезентативными заболеваниями, сочетающимися с глаукомой, являются синдром Айкарди-Гутьер (AGS) и синдром Синглтона-Мертена (SGMRT)
• При AGS врожденная глаукома наблюдается более чем у 20% пациентов с мутацией SAMHD1.
• При SGMRT глаукома развивается у 94% пациентов с мутацией DDX58, что является наиболее пенетрантным признаком.
• Мутация DDX58 вызывает гибель трабекулярных клеток через дисфункцию рецептора RIG-I.
• Зрительный прогноз неблагоприятный, может потребоваться несколько операций по поводу глаукомы.

1. Иммуногенетические заболевания и глаукома

Иммуногенетические заболевания — это группа заболеваний, характеризующихся генетическими мутациями, вызывающими первичный иммунодефицит. Они проявляются разнообразными системными и глазными симптомами. К заболеваниям, ассоциированным с глаукомой, относятся синдром Айкарди-Гутьереса (AGS) и синдром Синглтона-Мертена (SGMRT).

Оба являются редкими заболеваниями, вызванными мутациями в генах врожденного иммунитета. В классификации EGS они относятся к глаукоме, связанной с не приобретенными системными заболеваниями или синдромами ¹⁾. При синдромальной глаукоме молекулярная диагностика способствует коррекции клинического диагноза и надлежащему генетическому консультированию ²⁾.

Q Какое из заболеваний, AGS или SGMRT, чаще осложняется глаукомой?

A

SGMRT имеет более высокую пенетрантность глаукомы. У пациентов с мутацией DDX58 глаукома наблюдается в 94% случаев. В то время как при AGS для мутации SAMHD1 сообщается о более чем 20%, что значительно варьирует в зависимости от мутированного гена.

2. Основные симптомы и клинические находки

Субъективные симптомы

При AGS неврологические симптомы появляются в течение первого года жизни. При SGMRT, помимо костно-суставных и кожных симптомов, с детства отмечается повышение внутриглазного давления.

Клинические находки

Особенности AGS

Системные проявления: прогрессирующая энцефалопатия, микроцефалия, лейкодистрофия, атрофия головного мозга, внутричерепные кальцификаты базальных ганглиев, хронический лимфоцитоз цереброспинальной жидкости, гепатоспленомегалия, тромбоцитопения, волчаночноподобный синдром.

Глазные проявления : Врожденная или приобретенная глаукома (часто диагностируется в первые 6 месяцев жизни), атрофия зрительного нерва, корковая слепота.

Дифференциальный диагноз : Может быть ошибочно диагностирован как синдром TORCH.

Особенности SGMRT

Системные проявления : Псориазоподобная сыпь, кальцификация аорты и сердечных клапанов, остеопения/остеопороз, разрыв сухожилий, артрит, аномалии зубов.

Глазные проявления : Врожденная или ювенильная открытоугольная глаукома (медианный возраст диагностики 5 лет). Глаукома является наиболее пенетрантным признаком SGMRT.

Роговичные проявления : Высокая частота отторжения трансплантата роговицы.

3. Причины и факторы риска

Гены, ассоциированные с AGS

Известно семь генов, ассоциированных с AGS. Большинство наследуются по аутосомно-рецессивному типу, но мутации IFIH1 могут быть аутосомно-доминантными.

Ген	Тип наследования	Риск глаукомы
SAMHD1	АР	Самый высокий (>20%)
TREX1	AR	Сообщается
RNASEH2A/B/C	AR	Сообщается
ADAR	AR	Наименьший
IFIH1	AD	Наименьший

Гены, связанные с SGMRT

SGMRT — редкое аутосомно-доминантное заболевание, связанное с мутациями в генах DDX58 и IFIH1, участвующих в врожденном иммунитете.

• Мутация DDX58: у 94% пациентов развивается глаукома
• Мутация IFIH1 : у 40% пациентов развивается глаукома

О генетическом консультировании

Если диагностирована глаукома, связанная с иммуногенетическим заболеванием, пациенту и его семье рекомендуется пройти генетическое консультирование. Можно обсудить тип наследования, риск для родственников и варианты пренатальной диагностики.

4. Диагностика и методы обследования

Генетическое тестирование

Генетическое тестирование важно для окончательной диагностики глаукомы, связанной с иммуногенетическим заболеванием. Используются таргетное генетическое тестирование или секвенирование экзома/генома²⁾.

Преимущества молекулярной диагностики:

• Точное определение типа наследования и риска для родственников
• Проведение предиктивного генетического тестирования для родственников из группы риска
• Пересмотр клинического диагноза (в исследованиях диагноз был изменен на основе генетических результатов в 10,4% случаев)²⁾
• Возможность будущего геноспецифического лечения²⁾

Офтальмологическое обследование

Оно следует общим методам обследования при детской глаукоме¹⁾.

• Измерение внутриглазного давления : полезны портативные тонометры, например, бесконтактный тонометр
• Обследование переднего отрезка : измерение диаметра роговицы, проверка отека роговицы и линий Хааба
• Гониоскопия: необходима для диагностики типа и выбора лечения
• Офтальмоскопия: оценка экскавации диска зрительного нерва
• Исследование поля зрения: затруднено у детей до 5 лет. Динамическая периметрия более выполнима

5. Стандартное лечение

Лечение глаукомы при АГС и СГМРТ включает медикаментозную терапию, а при необходимости рассматривается хирургическое вмешательство.

Медикаментозная терапия

Внутриглазное давление контролируется с помощью глазных капель (бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, пероральные ингибиторы карбоангидразы и т.д.).

Хирургическое лечение

При детской глаукоме первая операция показана практически во всех случаях. Медикаментозное лечение часто неэффективно или нецелесообразно в долгосрочной перспективе¹⁾.

• Первичная операция: трабекулотомия (гониотомия/трабекулотомия), фильтрующая операция
• Вторичная операция: шунтирование трубкой (при неэффективности первичной операции)
• Повторные операции: требуются относительно часто¹⁾

Зрительный прогноз у пациентов с АГС и СГМРТ неблагоприятный, может потребоваться несколько операций по поводу глаукомы.

Примечания

• Глаукома, связанная с иммуногенетическими заболеваниями, имеет плохой зрительный прогноз и требует длительного наблюдения.
• Обратите внимание, что у пациентов с SGMRT высокий риск отторжения трансплантата роговицы.
• Для контроля системных симптомов важно сотрудничество с педиатрией и генетикой.

Q Отличается ли лечение глаукомы, связанной с иммуногенетическими заболеваниями, от лечения обычной глаукомы?

A

Базовая стратегия лечения (медикаментозная терапия → хирургия) аналогична таковой при обычной детской глаукоме, но зрительный прогноз хуже, и частота необходимости многократных операций выше. При SGMRT системное лечение ингибиторами JAK может показать эффективность в отношении глазных симптомов, и рассматриваются подходы, отличные от обычного лечения глаукомы.

6. Патофизиология и детальные механизмы патогенеза

Мутация DDX58 и дисфункция рецептора RIG-I

Центральным механизмом патогенеза глаукомы, связанной с SGMRT, является дисфункция рецептора RIG-I (ретиноевой кислотой индуцируемый ген I) вследствие мутации гена DDX58.

Рецептор RIG-I является важным компонентом врожденного иммунитета и также присутствует в клетках трабекулярной сети. Дисфункция рецептора RIG-I из-за мутации DDX58 вызывает глаукому по следующим путям:

1. Аномальная функция рецептора RIG-I в клетках трабекулярной сети
2. Гибель клеток трабекулярной сети
3. Снижение способности оттока водянистой влаги
4. Повышение внутриглазного давления → глаукома

Влияние на роговицу

Рецептор RIG-I также присутствует в роговице. Из-за дисфункции рецептора RIG-I в роговице у пациентов с SGMRT высока частота отторжения трансплантата роговицы. Этот момент следует учитывать при рассмотрении хирургии роговицы.

Иммунологические механизмы при синдроме Айкарди-Гутьера (AGS)

При AGS мутации в генах, участвующих во врожденном иммунитете (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1), приводят к аномальной активации пути интерферона I типа. Эта хроническая иммунная активация вызывает системное воспаление и повреждение тканей, однако детальный механизм развития глаукомы в тканях глаза еще полностью не выяснен.

Q Почему трансплантация роговицы часто не удается при SGMRT?

A

Мутации в гене DDX58, вызывающем SGMRT, приводят к дисфункции рецептора RIG-I. Этот рецептор RIG-I также присутствует в роговице, и его функциональная аномалия считается причиной высокой частоты отторжения трансплантата роговицы.

---

7. Последние исследования и перспективы на будущее

Пациентам: обязательно прочитайте

Нижеприведенная информация в настоящее время находится на стадии исследований или клинических испытаний и не является стандартным лечением, доступным в обычных больницах. Это справочная информация для специалистов о будущих медицинских разработках.

Потенциал ингибиторов JAK

Ингибиторы янус-киназы (JAK) показали многообещающие результаты в системном лечении SGMRT. Они также могут быть эффективны при лечении глазных симптомов этого заболевания, и ожидаются дальнейшие исследования.

Ген-специфическая терапия

Как и в случае наследственных заболеваний сетчатки, в будущем могут стать возможными ген-специфические терапевтические подходы и при глаукоме. Важность молекулярной диагностики постоянно возрастает с точки зрения прецизионной медицины ²⁾.

При глаукоме, связанной с иммуногенетическими заболеваниями, идентификация причинного гена напрямую связана с определением терапевтических мишеней. Особенно ожидается разработка методов лечения, нацеленных на путь рецептора RIG-I.

---

8. Список литературы

1. European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021 Jun;105(Suppl 1):1-169. doi:10.1136/bjophthalmol-2021-egsguidelines. PMID:34675001.
2. Khoo BK, Patel CJ, Goh Y, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification, Clinical Features, and Genetic Profile: The Australian and New Zealand Registry of Advanced Glaucoma. Ophthalmology. 2022;129:626-641.