Иммуногенетические заболевания — это группа заболеваний, характеризующихся генетическими мутациями, вызывающими первичный иммунодефицит. Они проявляются разнообразными системными и глазными симптомами. К заболеваниям, ассоциированным с глаукомой, относятся синдром Айкарди-Гутьереса (AGS) и синдром Синглтона-Мертена (SGMRT).
Оба являются редкими заболеваниями, вызванными мутациями в генах врожденного иммунитета. В классификации EGS они относятся к глаукоме, связанной с не приобретенными системными заболеваниями или синдромами 1). При синдромальной глаукоме молекулярная диагностика способствует коррекции клинического диагноза и надлежащему генетическому консультированию 2).
QКакое из заболеваний, AGS или SGMRT, чаще осложняется глаукомой?
A
SGMRT имеет более высокую пенетрантность глаукомы. У пациентов с мутацией DDX58 глаукома наблюдается в 94% случаев. В то время как при AGS для мутации SAMHD1 сообщается о более чем 20%, что значительно варьирует в зависимости от мутированного гена.
При AGS неврологические симптомы появляются в течение первого года жизни. При SGMRT, помимо костно-суставных и кожных симптомов, с детства отмечается повышение внутриглазного давления.
Глазные проявления : Врожденная или приобретенная глаукома (часто диагностируется в первые 6 месяцев жизни), атрофия зрительного нерва, корковая слепота.
Дифференциальный диагноз : Может быть ошибочно диагностирован как синдром TORCH.
Глазные проявления : Врожденная или ювенильная открытоугольная глаукома (медианный возраст диагностики 5 лет). Глаукома является наиболее пенетрантным признаком SGMRT.
Роговичные проявления : Высокая частота отторжения трансплантата роговицы.
Известно семь генов, ассоциированных с AGS. Большинство наследуются по аутосомно-рецессивному типу, но мутации IFIH1 могут быть аутосомно-доминантными.
Генетическое тестирование важно для окончательной диагностики глаукомы, связанной с иммуногенетическим заболеванием. Используются таргетное генетическое тестирование или секвенирование экзома/генома2).
Преимущества молекулярной диагностики:
Точное определение типа наследования и риска для родственников
Проведение предиктивного генетического тестирования для родственников из группы риска
Пересмотр клинического диагноза (в исследованиях диагноз был изменен на основе генетических результатов в 10,4% случаев)2)
Внутриглазное давление контролируется с помощью глазных капель (бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы, пероральные ингибиторы карбоангидразы и т.д.).
При детской глаукоме первая операция показана практически во всех случаях. Медикаментозное лечение часто неэффективно или нецелесообразно в долгосрочной перспективе1).
Первичная операция: трабекулотомия (гониотомия/трабекулотомия), фильтрующая операция
Вторичная операция: шунтирование трубкой (при неэффективности первичной операции)
Повторные операции: требуются относительно часто1)
Зрительный прогноз у пациентов с АГС и СГМРТ неблагоприятный, может потребоваться несколько операций по поводу глаукомы.
QОтличается ли лечение глаукомы, связанной с иммуногенетическими заболеваниями, от лечения обычной глаукомы?
A
Базовая стратегия лечения (медикаментозная терапия → хирургия) аналогична таковой при обычной детской глаукоме, но зрительный прогноз хуже, и частота необходимости многократных операций выше. При SGMRT системное лечение ингибиторами JAK может показать эффективность в отношении глазных симптомов, и рассматриваются подходы, отличные от обычного лечения глаукомы.
6. Патофизиология и детальные механизмы патогенеза
Центральным механизмом патогенеза глаукомы, связанной с SGMRT, является дисфункция рецептора RIG-I (ретиноевой кислотой индуцируемый ген I) вследствие мутации гена DDX58.
Рецептор RIG-I является важным компонентом врожденного иммунитета и также присутствует в клетках трабекулярной сети. Дисфункция рецептора RIG-I из-за мутации DDX58 вызывает глаукому по следующим путям:
Аномальная функция рецептора RIG-I в клетках трабекулярной сети
Рецептор RIG-I также присутствует в роговице. Из-за дисфункции рецептора RIG-I в роговице у пациентов с SGMRT высока частота отторжения трансплантата роговицы. Этот момент следует учитывать при рассмотрении хирургии роговицы.
Иммунологические механизмы при синдроме Айкарди-Гутьера (AGS)
При AGS мутации в генах, участвующих во врожденном иммунитете (TREX1, RNASEH2A/B/C, SAMHD1, ADAR, IFIH1), приводят к аномальной активации пути интерферона I типа. Эта хроническая иммунная активация вызывает системное воспаление и повреждение тканей, однако детальный механизм развития глаукомы в тканях глаза еще полностью не выяснен.
QПочему трансплантация роговицы часто не удается при SGMRT?
A
Мутации в гене DDX58, вызывающем SGMRT, приводят к дисфункции рецептора RIG-I. Этот рецептор RIG-I также присутствует в роговице, и его функциональная аномалия считается причиной высокой частоты отторжения трансплантата роговицы.
7. Последние исследования и перспективы на будущее
Ингибиторы янус-киназы (JAK) показали многообещающие результаты в системном лечении SGMRT. Они также могут быть эффективны при лечении глазных симптомов этого заболевания, и ожидаются дальнейшие исследования.
Как и в случае наследственных заболеваний сетчатки, в будущем могут стать возможными ген-специфические терапевтические подходы и при глаукоме. Важность молекулярной диагностики постоянно возрастает с точки зрения прецизионной медицины 2).
При глаукоме, связанной с иммуногенетическими заболеваниями, идентификация причинного гена напрямую связана с определением терапевтических мишеней. Особенно ожидается разработка методов лечения, нацеленных на путь рецептора RIG-I.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Kugler Publications. 2020.
Khoo BK, Patel CJ, Goh Y, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification, Clinical Features, and Genetic Profile: The Australian and New Zealand Registry of Advanced Glaucoma. Ophthalmology. 2022;129:626-641.
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
