Глаукома, ассоциированная с аниридией

Ключевые моменты с первого взгляда

Врожденная аниридия — это дефект радужной оболочки, вызванный мутациями с потерей функции гена PAX6 (11p13), с частотой встречаемости 1 на 50 000–100 000 человек.
Глаукома развивается как приобретенное осложнение аниридии у 50–75% пациентов, редко в младенчестве и прогрессивно проявляется после подросткового возраста¹⁾.
Основной причиной является нарушение оттока водянистой влаги из-за дисплазии угла передней камеры, причем существуют как открытоугольный, так и закрытоугольный типы.
Лечение начинается с медикаментозной терапии; при недостаточной эффективности поэтапно переходят к реконструкции путей оттока, фильтрующей хирургии или шунтирующей хирургии с трубкой, а также циклофотокоагуляции²⁾.
Следует обращать внимание на синдром WAGR (опухоль Вильмса, аниридия, урогенитальные аномалии, задержка умственного развития); при спорадических случаях рекомендуется скрининг с помощью УЗИ брюшной полости до 6 лет.
Прогноз зрения в целом неблагоприятный, часто около 0,1, причем основными факторами снижения зрения являются гипоплазия макулы, глаукома и кератопатия.
Необходимы регулярный мониторинг внутриглазного давления на протяжении всей жизни и системное ведение с участием нескольких специалистов.

1. Глаукома, ассоциированная с аниридией

Врожденная аниридия — это редкое заболевание, характеризующееся полным или частичным отсутствием радужной оболочки. Распространенность составляет 1 на 64 000–96 000 человек, и в 2017 году оно было классифицировано как редкое заболевание в Японии¹⁾.

Причиной является мутация с потерей функции гена PAX6 на хромосоме 11p13. PAX6 — главный контролирующий ген развития глаза, и потеря функции одного аллеля (гаплонедостаточность) приводит к заболеванию. Аномалии обоих аллелей летальны для эмбриона¹⁾. Две трети случаев наследуются по аутосомно-доминантному типу, одна треть — спорадические. 60–90% случаев двусторонние, с небольшим преобладанием у мужчин.

Глаукома рассматривается как приобретенное осложнение аниридии, возникающее у 50–75% пациентов из-за дисплазии угла передней камеры¹⁾. В младенчестве она редка и прогрессивно развивается после подросткового возраста. В клинических рекомендациях по глаукоме (5-е издание) она классифицируется как «3-iii Аниридия» во вторичной классификации детской глаукомы. Ведение глаукомы обычно следует принципам лечения первичной врожденной глаукомы (ПВГ), но специфическая для аниридии дисплазия угла требует особых терапевтических подходов.

Аниридия — это панокулярное заболевание, которое помимо глаукомы сопровождается различными глазными и системными осложнениями, включая гипоплазию макулы, недостаточность лимбальных стволовых клеток роговицы (AAK), катаракту и нистагм. В спорадических случаях делеция гена WT1, прилегающего к гену PAX6, может привести к синдрому WAGR, при этом необходимо обращать внимание на опухоль Вильмса (нефробластому).

Q Если мне поставили диагноз аниридия, обязательно ли у меня разовьется глаукома?

Глаукома возникает в 50–75% случаев, но не у всех пациентов. Начало в младенчестве встречается редко; прогрессирующее повышение внутриглазного давления часто проявляется после подросткового возраста, поэтому важна регулярная пожизненная проверка внутриглазного давления.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Субъективные симптомы

Основной жалобой при аниридии часто является горизонтальный нистагм, наблюдаемый с раннего младенчества из-за сопутствующей гипоплазии макулы. Из-за отсутствия радужной оболочки количество света, попадающего в глаз, не может регулироваться, что вызывает сильную светобоязнь (фотофобию). Также наблюдается плохая фиксация, и заболевание часто выявляется относительно рано.

Симптомы, связанные с глаукомой, включают:

Симптомы повышения внутриглазного давления: часто протекают бессимптомно. Поскольку чаще встречается открытоугольная форма, субъективная боль редка.
Дефекты поля зрения и снижение остроты зрения: в запущенных случаях могут быть обнаружены во взрослом возрасте как сужение поля зрения или снижение остроты зрения.
Прогноз зрения: в целом неблагоприятный, часто около 0,1. Гипоплазия макулы является основным фактором снижения остроты зрения.

Клинические признаки (обнаруживаемые врачом при осмотре)

При осмотре с помощью щелевой лампы выявляются различные степени аномалий радужной оболочки: от частичной атрофии до полного отсутствия радужки¹⁾. При тяжелых дефектах можно наблюдать экватор хрусталика и цинновы связки.

Признаки, связанные с глаукомой:

Повышение внутриглазного давления: высокое внутриглазное давление более 21 мм рт. ст. Толщина роговицы может быть аномальной (склонность к утолщению), что затрудняет оценку истинного внутриглазного давления.
Признаки диска зрительного нерва: увеличение экскавации (соотношение cup/disc, C/D), истончение нейроретинального ободка. У младенцев соотношение C/D ≥ 0,3 подозрительно на глаукому.
Угол передней камеры : аномалия развития корня радужки. Строма радужки распространяется кпереди на трабекулу и по мере прогрессирования закрывает угол.
Роговица : линии Хааба (разрывы эндотелия роговицы), отек роговицы из-за высокого внутриглазного давления. У новорожденных диаметр роговицы ≥ 11 мм является аномальным.

Основные глазные осложнения:

Гипоплазия макулы

Частота : встречается практически во всех случаях.

Влияние на прогноз зрения : основной фактор снижения остроты зрения. Проявляется исчезновением фовеолярного углубления и аномальным ходом макулярных сосудов.

Кератопатия (AAK)

Частота : развивается прогрессивно.

Особенности : инвазия конъюнктивальной ткани на роговицу вследствие истощения лимбальных стволовых клеток. Приводит к образованию паннуса и помутнению роговицы.

Катаракта

Частота : встречается примерно в 80% случаев¹⁾.

Особенности : развивается у 50–85% пациентов к 20 годам. Хирургия сложна из-за слабости цинновых связок.

Нистагм

Частота : наблюдается во всех случаях.

Особенности : преимущественно горизонтальный нистагм. Часто является первой жалобой в раннем возрасте. Влияет на развитие зрения.

Связь с долгосрочным прогнозом глаукомы :

Когортное исследование 306 случаев показало, что ни у одного пациента с глаукомой острота зрения не превышала 20/60 (0,33)¹⁵⁾. Кроме того, в исследовании с участием 30 пациентов у 10 (30%) была сопутствующая глаукома, которая была основной причиной снижения зрения. Из них 2 (6%) ослепли¹⁶⁾. Повреждение поля зрения и зрительного нерва при глаукоме необратимо; раннее выявление и правильное управление внутриглазным давлением напрямую связаны с сохранением зрительной функции.

Внеглазные проявления : при синдроме WAGR (синдром делеции 11p13) наблюдаются опухоль Вильмса, урогенитальные аномалии и задержка умственного развития. PAX6 также экспрессируется в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии; сообщалось о сочетании с агенезией мозолистого тела, эпилепсией, нарушениями высших мозговых функций, аносмией и непереносимостью глюкозы¹⁾.

3. Причины и факторы риска

Ген PAX6 и аниридия

PAX6 экспрессируется на ранних стадиях развития глаза и является главным контрольным геном морфогенеза глаза, регулирующим различные факторы транскрипции. Аномалии PAX6 приводят к врожденным порокам развития всего глаза (аниридия, аномалия Петерса, гипоплазия макулы, дисплазия зрительного нерва и др.).

Типы генетических мутаций и связанные заболевания приведены ниже.

Ген	Хромосома	Связанные заболевания
PAX6	11p13	Аниридия, гипоплазия макулы, аномалия Петерса
WT1	11p13 (рядом с PAX6)	Опухоль Вильмса
PITX2	4q25	Синдром Аксенфельда-Ригера 1 типа
FOXC1	6p25	Синдром Аксенфельда-Ригера 3 типа

Мутации PAX6 часто относятся к типу преждевременных терминирующих кодонов (PTC), таким как нонсенс-мутации или мутации со сдвигом рамки считывания, также сообщается о миссенс-мутациях¹⁾. Секвенирование выявляет мутации почти в 85% случаев изолированной аниридии²⁾.

В крупном регистровом исследовании генетический диагноз был получен в 56,5% случаев глаукомы, связанной с неприобретенной глазной дисплазией, и PAX6 оказался одним из основных генов-причин¹⁰⁾.

Синдром WAGR и опухоль Вильмса

PAX6 и WT1 (ген, вызывающий опухоль Вильмса) расположены близко на 11p13, и хромосомная делеция, затрагивающая оба гена, приводит к аниридии, сочетающейся с опухолью Вильмса (синдром WAGR: опухоль Вильмса, аниридия, аномалии мочеполовой системы, умственная отсталость).

Примерно одна треть случаев аниридии входит в синдром WAGR²⁾
Примерно у 30% спорадических случаев развивается опухоль Вильмса к 5 годам
У 1,4% пациентов с опухолью Вильмса наблюдается врожденная аниридия

Факторы риска развития глаукомы

Степень дисплазии угла: чем больше переднее распространение стромы радужки на трабекулярную сеть, тем выше риск
Возраст : Прогрессирующее начало после подросткового возраста. Мониторинг внутриглазного давления с детства обязателен.
Операция по удалению катаракты в анамнезе : Риск повышения внутриглазного давления или ухудшения глаукомы после операции²⁾.

Q При подозрении на синдром WAGR, какие обследования следует пройти?

Для обнаружения делеции региона 11p13, включающего PAX6 и соседний ген WT1, рекомендуется хромосомный микроматричный анализ (CMA) или FISH-тест. Если подтверждена делеция гена WT1, риск опухоли Вильмса высок, поэтому требуется регулярное УЗИ брюшной полости до 6 лет. Желательно проводить тесты в рамках генетического консультирования²⁾.

4. Диагностика и методы обследования

Диагностика аниридии

Клинический диагноз легко поставить с помощью щелевой лампы, подтверждающей дефект радужки. Диагностические критерии, разработанные исследовательской группой Министерства здравоохранения, труда и социального обеспечения, классифицируются по следующим категориям¹⁾.

Определенный : A (бинокулярное нарушение зрения или светобоязнь) + B1 (дисгенезия радужки) + E (мутация гена PAX6 или делеция 11p13) + C (исключение дифференциальных диагнозов)
Вероятный : (1) A + B1 + F (семейный анамнез), (2) A + B1 + B2 (гипоплазия макулы), (3) A + B1 + B3 (кератопатия), при исключении C
Возможный : A + B1, но C не может быть полностью исключен

Классификация тяжести : на основе корригированной остроты зрения и сужения поля зрения¹⁾.

Тяжесть	Критерии
I степень	Одностороннее поражение, другой глаз здоров
II степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,3 и выше
III степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза 0,1 и выше, но менее 0,3
IV степень	Двустороннее поражение, корригированная острота зрения лучшего глаза менее 0,1

При I–III степени с сужением поля зрения вследствие вторичной глаукомы тяжесть переходит на одну ступень выше¹⁾. Начиная с III степени пациент имеет право на финансовую помощь по программе редких заболеваний.

Диагностика глаукомы

Критерии диагностики детской глаукомы: диагноз ставится при наличии двух или более из следующих признаков.

Внутриглазное давление > 21 мм рт. ст. (включая под общим наркозом)
Увеличение соотношения C/D прогрессирующее, асимметрия ≥ 0,2, истончение ободка
Роговичные признаки: линии Хааба, диаметр роговицы ≥ 11 мм у новорожденных, ≥ 12 мм в возрасте до 1 года
Прогрессирование близорукости из-за удлинения переднезадней оси
Воспроизводимость глаукоматозного дефекта поля зрения

При аниридии толщина роговицы может отличаться от нормы (тенденция к утолщению, при афакии – истончение), что требует осторожности при интерпретации внутриглазного давления. Взаимозаменяемость между различными тонометрами отсутствует.

Основные методы обследования

Гониоскопия и ультразвуковая биомикроскопия (УБМ) : оценка протяженности остаточной ткани радужки и аномалий угла. Также полезна для подтверждения переднего смещения цилиарного тела⁶⁾
ОКТ (оптическая когерентная томография) : оценка глаукоматозного истончения слоя нервных волокон сетчатки. Макулярная ОКТ также позволяет определить степень гипоплазии макулы
Исследование поля зрения : в возрасте до 5 лет затруднено, поэтому используется кинетическая периметрия. Проводить регулярно с возраста, когда возможна точная оценка поля зрения
Измерение рефракции и длины оси : прогрессирование миопии и удлинение оси глаза являются признаками прогрессирования глаукомы
УЗИ брюшной полости : скрининг опухоли Вильмса. При спорадических случаях проводить регулярно до 6 лет
Генетическое тестирование : секвенирование PAX6, MLPA, CMA для выявления мутаций. Важно для подтверждения синдрома WAGR²⁾

Дифференциальная диагностика

Заболевания, которые можно спутать с аниридией, перечислены ниже¹⁾. Это группы заболеваний, которые следует исключить в соответствии с критерием C (дифференциальный диагноз) диагностических критериев.

Колобома радужки : дефект радужки вследствие незаращения глазной щели, типично ограниченный нижним отделом. Может сопровождаться колобомой хориоидеи. При аниридии дефект радужки диффузный, что отличает эти состояния
Аномалия Аксенфельда-Ригера : характеризуется спайками радужки с задним эмбриональным кольцом (переднее смещение/утолщение линии Швальбе) со смещением зрачка. Причина – мутации PITX2/FOXC1, а не PAX6
Травматический или послеоперационный дефект радужки : можно дифференцировать по анамнезу травмы или операции
Атрофия радужки вследствие перенесенной инфекции семейства Herpesviridae : часто односторонняя, проверить анамнез инфекции и снижение чувствительности роговицы. Атрофия радужки при опоясывающем лишае или простом герпесе часто сегментарная
Синдром радужно-роговичного эндотелия (ICE) : односторонняя атрофия радужки, чаще у взрослых женщин. Проявляется деформацией и спайками радужки вследствие прогрессирующей аномалии эндотелия роговицы.

5. Стандартное лечение

Лечение повышенного внутриглазного давления и глаукомы при аниридии настоятельно рекомендуется (сила доказательств C) ²⁾. Лечение рассматривается поэтапно в следующем порядке.

① Медикаментозная терапия

Первый этап : Снижение внутриглазного давления с помощью глазных капель или пероральных препаратов.

Используемые препараты : Бета-блокаторы, ингибиторы карбоангидразы (ИКА), аналоги простагландинов.

② Реконструкция путей оттока

Второй этап : Если медикаментозная терапия недостаточна.

Процедуры : Гониотомия, трабекулотомия. Показания определяются степенью дисплазии угла.

③ Фистулизирующая операция / Трубка

Третий этап : Если реконструкция путей оттока затруднена или неэффективна.

Процедуры : Трабекулэктомия, операция с длинной трубкой (Ahmed/Baerveldt).

④ Цилиарная коагуляция

Последнее средство : Если все другие методы лечения неэффективны.

Внимание : Высокий риск субатрофии глазного яблока (потеря функции глаза). При аниридии сообщалось о гипоплазии цилиарного тела.

Медикаментозная терапия

Контроль внутриглазного давления с помощью глазных капель или пероральных препаратов является терапией первой линии. В долгосрочном наблюдении 60 случаев сообщалось, что у 31 развилась глаукома, и у 12 из них внутриглазное давление удалось контролировать только с помощью медикаментов³⁾.

Основные используемые препараты:

Бета-блокаторы (тимолол и др.): У детей обращать внимание на брадикардию и бронхоспазм. Начинать с низкой концентрации.
Ингибиторы карбоангидразы (ИКА): Местные глазные капли (дорзоламид, бринзоламид) или системное введение (ацетазоламид перорально).
Аналоги простагландинов (латанопрост и др.): Эффективны, но у детей эффект может быть слабее, чем у взрослых.
Агонисты альфа-2-адренорецепторов (бримонидин): Противопоказан детям младше 2 лет. Риск тяжелых нейропсихиатрических симптомов, таких как кома²⁾⁷⁾.

При наличии недостаточности лимбальных стволовых клеток роговицы (AAK) или риске ухудшения AAK следует рассмотреть использование препаратов без консервантов (preservative-free)⁷⁾.

Хирургическое лечение

Реконструкция путей оттока (гониотомия, трабекулотомия)

Имеются сообщения об эффективности гониотомии для контроля повышенного внутриглазного давления и глаукомы⁴⁾, и реконструкция путей оттока в качестве первой операции может быть рекомендована²⁾. Трабекулотомия также сообщается как эффективная первая операция⁵⁾. Однако существуют следующие предостережения:

В случаях, когда остаточная ткань радужки покрывает трабекулу, трабекулотомия может быть неэффективной.
Из-за отсутствия ткани радужки существует риск повреждения цинновых связок во время трабекулотомии, что может повлиять на развитие хрусталика.
Степень аномалии угла при аниридии значительно варьирует между индивидуумами; решение о хирургическом вмешательстве должно основываться на детальной оценке угла с помощью гониоскопии и УБМ⁶⁾.

Трабекулэктомия

Этот метод выбирается, когда реконструкция путей оттока затруднена или неэффективна. Имеются сообщения о достижении контроля внутриглазного давления ¹¹⁾, однако существуют следующие проблемы.

У детей результаты обычно плохие, и примерно в четверти случаев сообщается о послеоперационной фистуле глазного яблока ⁸⁾.
Имеются сообщения о развитии злокачественной глаукомы после операции.
Использование антиметаболитов (таких как митомицин C) следует тщательно оценивать из-за риска ухудшения ААК.

Операция с длинной трубкой (имплантация глаукомного дренажа)

Доступны глаукомные имплантаты Baerveldt и Ahmed. Этот метод выбирается, когда трабекулэктомия неэффективна или ожидается плохой результат фильтрующей операции из-за патологии угла ²⁾.

Мета-анализ Ahmed и Baerveldt при детской глаукоме (32 исследования, 1221 глаз) показал снижение среднего предоперационного внутриглазного давления с 31,8 мм рт. ст. до 16,5 мм рт. ст. (95% ДИ: 15,5–17,6) через 12 месяцев. Уровень успеха составил 87% (95% ДИ: 0,83–0,91) через 12 месяцев и 77% (95% ДИ: 0,71–0,83) через 24 месяца, но снизился до 37% (95% ДИ: 0,32–0,42) через 120 месяцев ⁹⁾.

Arroyave и соавт. (2003) обобщили использование GDD при глаукоме, ассоциированной с аниридией, и сообщили о некотором гипотензивном эффекте ¹⁴⁾. В недавнем обзоре также указывается, что глаукомные дренажные устройства являются основным вариантом при недостаточности реконструкции путей оттока или фильтрующей операции ¹³⁾. В Японии также имеются сообщения об эффективности имплантата Baerveldt ¹²⁾. При аниридии из-за отсутствия радужки рекомендуется вводить кончик трубки по касательной, а не по направлению к центру роговицы ⁷⁾. В факичных глазах необходимо следить за контактом не только с эндотелием роговицы, но и с хрусталиком.

Циклокоагуляция

Это последнее средство, когда все хирургические методы лечения неэффективны ²⁾.

Криоциклокоагуляция во многих случаях приводит к фистуле глазного яблока и высокой частоте катаракты, что затрудняет сохранение зрительной функции после операции.
При аниридии с помощью УБМ подтверждена гипоплазия цилиарного тела ⁶⁾, и риск фистулы глазного яблока выше, чем в здоровых глазах ⁸⁾.
Этот метод выбирается только в случае высокой полезности, несмотря на риск таких осложнений, как фистула глазного яблока, ведущих к плохому зрительному прогнозу.

Другие офтальмологические мероприятия

Светобоязнь: Рекомендуются светозащитные очки и мягкие контактные линзы с искусственной радужкой (CQ6: настоятельная рекомендация) ²⁾.
Помощь при слабовидении: на основе коррекции рефракции рекомендуется использование визуальных вспомогательных средств, таких как лупы, очки для слабовидящих и увеличивающие устройства для чтения (CQ5: настоятельная рекомендация) ²⁾. Также важна образовательная поддержка через увеличенные учебники и консультации в специализированных школах для слабовидящих.
Операция по удалению катаракты: развивается у 50–85% пациентов к 20 годам. Из-за слабости цинновых связок высок риск интраоперационных осложнений. Также необходимо обращать внимание на послеоперационное ухудшение глаукомы и синдром переднего фиброза (CQ3: слабая рекомендация) ²⁾.
Помутнение стромы роговицы: сквозная кератопластика имеет высокий уровень отторжения, и долгосрочный зрительный прогноз часто плохой из-за глаукомы и недостаточности трансплантата (CQ1: слабая рекомендация не проводить) ²⁾. Однако при тяжелом помутнении стромы роговицы может рассматриваться кератопластика в сочетании с лимбальной трансплантацией или Boston keratoprosthesis (искусственная роговица).

Долгосрочное управление внутриглазным давлением и наблюдение

При лечении глаукомы, ассоциированной с аниридией, необходим регулярный мониторинг внутриглазного давления на протяжении всей жизни. Наблюдение следует проводить с учетом следующих моментов.

Детский возраст: у младенцев даже глазные капли могут привести к передозировке относительно веса и площади поверхности тела; по возможности используйте препараты с наименьшей концентрацией. Может потребоваться измерение внутриглазного давления под общей анестезией.
Школьный возраст – подростковый период: период, когда глаукома имеет тенденцию к прогрессирующему проявлению; как только становятся возможными исследования поля зрения, регулярно оценивайте наличие глаукоматозных дефектов поля зрения.
После операции: согласно мета-анализу после шунтирующих операций, уровень успеха через 12 месяцев составляет 87%, но снижается до 37% через 120 месяцев ⁹⁾; следует учитывать возможную необходимость дополнительной операции в долгосрочной перспективе.
Мультидисциплинарное сотрудничество: важно сотрудничество с педиатрией (скрининг опухоли Вильмса), генетикой (генетическое консультирование) и образовательной поддержкой (классы для слабовидящих, специализированные школы для слабовидящих). Большинство пациентов могут посещать обычные классы, но нуждаются в поддержке, такой как увеличенные учебники.

Бримонидин (агонист альфа2-адренорецепторов) противопоказан детям младше 2 лет. Сообщалось о серьезных побочных эффектах, включая кому.
У пациентов с недостаточностью лимбальных стволовых клеток роговицы (AAK) использование глазных капель, содержащих консерванты, или антиметаболитов (таких как митомицин C) может усугубить AAK.
После операции по удалению катаракты часто возникает повышение внутриглазного давления; требуется тщательный послеоперационный контроль давления ²⁾.
Циклофотокоагуляция несет более высокий риск субатрофии глазного яблока по сравнению с другими детскими глаукомами. Она рассматривается как крайняя мера.

Q Если потребуется операция по поводу глаукомы, какой метод будет выбран?

Сначала пробуют медикаментозное лечение; при его недостаточности рассматривают реконструкцию путей оттока, такую как гониотомия или трабекулотомия. Если это затруднительно или неэффективно, выбирают трабекулэктомию, а затем операцию с длинной трубкой (имплантат Ahmed или Baerveldt). Только когда ни одно лечение не позволяет контролировать внутриглазное давление, рассматривают циклофотокоагуляцию как последнее средство²⁾.

Q Могут ли глазные капли от глаукомы ухудшить состояние роговицы?

При аниридии может сопутствовать недостаточность лимбальных стволовых клеток роговицы (AAK). Длительное применение глазных капель, содержащих консерванты (например, бензалкония хлорид), может усугубить повреждение эпителия роговицы, поэтому рекомендуется рассмотреть использование препаратов без консервантов⁷⁾.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Ген PAX6 и развитие глаза

PAX6 кодирует фактор транскрипции, контролирующий экспрессию генов, и является главным контрольным геном, экспрессирующимся на ранних стадиях развития глаза. Он участвует в формировании глазного бокала, дифференцировке хрусталика, развитии эпителия роговицы и сетчатки. Гаплонедостаточность PAX6 влияет не только на радужку, но и на макулу, лимбальные стволовые клетки роговицы, зрительный нерв и весь глаз.

PAX6 также экспрессируется в центральной нервной системе, островках Лангерганса поджелудочной железы и обонятельном эпителии, и гипоплазия этих тканей приводит к разнообразным внеглазным осложнениям¹⁾.

Аномалия угла передней камеры и механизм развития глаукомы

Патологически отмечается отсутствие гладкой мышцы, за исключением корня радужки, и недоразвитие угла. Механизм развития глаукомы прогрессирует поэтапно следующим образом³⁾.

Врожденное недоразвитие угла вследствие мутации PAX6
Остаточная строма радужки (ткань корня радужки) распространяется кпереди на трабекулярную сеть
Постепенно покрывает трабекулярную сеть, блокируя путь оттока водянистой влаги
Повышение внутриглазного давления → глаукомная оптическая нейропатия

Эти прогрессирующие изменения угла были описаны Грантом и Уолтоном в 1974 году³⁾, а в последнее время подтверждены с помощью УБМ как переднее смещение цилиарного тела⁶⁾. В зависимости от степени аномалии угла могут возникать как открытоугольный, так и закрытоугольный типы.

Патофизиология аниридий-ассоциированной кератопатии (AAK)

Мутации PAX6 также влияют на лимбальные стволовые клетки роговицы, вызывая дисфункцию эпителиальных стволовых клеток роговицы.

Дисфункция стромальных клеток роговицы → аномалия мембраны Боумена
Образование богатого сосудами паннуса (инвазия конъюнктивальной ткани в роговицу)
Прогрессирующее помутнение роговицы → снижение зрения

ААК, хотя и нормальна в раннем детстве, часто возникает и прогрессирует с ростом¹⁾. Существует два типа кератопатии: врожденное центральное помутнение роговицы (ВЦПР) и ААК. Сообщается, что случаи с ВЦПР имеют более высокую частоту сочетания с глаукомой, чем случаи с ААК¹⁶⁾. Антиметаболиты и глазные капли, содержащие консерванты, используемые для лечения глаукомы, несут риск ухудшения ААК, что влияет на выбор стратегии лечения. Поскольку ведение роговицы и глаукомы взаимно влияют друг на друга, требуется интегрированная оценка обоих.

Гипоплазия цилиарного тела

Характерной анатомической особенностью аниридии является гипоплазия цилиарного тела, выявляемая на УБМ⁶⁾. Эта находка повышает риск перфорации глазного яблока при циклокоагуляции и предполагает, что продукция водянистой влаги цилиарным телом может быть ниже нормы.

7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчеты на стадии исследований)

Профилактическая гониотомия

Чен и Уолтон (1999) сообщили, что, основываясь на естественном течении прогрессирующих изменений угла при аниридии, проведение профилактической гониотомии до развития повышенного внутриглазного давления или глаукомы может предотвратить развитие глаукомы⁴⁾. Однако это описательное исследование без контрольной группы, и доказательства ограничены²⁾.

Эффективность профилактического хирургического вмешательства требует будущих проспективных исследований.

Реконструкция роговицы с помощью трансплантации стволовых клеток

Для лечения недостаточности лимбальных стволовых клеток роговицы (AAK) рассматриваются аллогенная трансплантация лимба и трансплантация культивированной слизистой оболочки полости рта. Клинические рекомендации слабо рекомендуют хирургическое лечение, и реконструкция поверхности глаза может быть достигнута с определенной вероятностью ²⁾. При сопутствующем помутнении стромы роговицы может быть полезна одновременная трансплантация роговицы.

Исследования корреляции генотип-фенотип

Крупные регистровые исследования начинают выявлять генетический профиль детской и ранней глаукомы ¹⁰⁾. Корреляционный анализ между типом мутации PAX6 (тип PTC, миссенс-тип и т.д.) и риском и тяжестью глаукомы обещает персонализированную медицину на основе стратификации риска.

8. Ссылки

大家義則, 川崎諭, 西田希ほか. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌 124:83-88, 2020.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌 125:38-88, 2021.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc 72:207-228, 1974.
Chen TC, Walton DS. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma. Arch Ophthalmol 117:1144-1148, 1999.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology 104:2121-2125, 1997.
Okamoto F, Nakano S, Okamoto C, et al. Ultrasound biomicroscopic findings in aniridia. Am J Ophthalmol 137:858-862, 2004.
Khaw PT. Aniridia. J Glaucoma 11:164-168, 2002.
Jain A, Gupta S, James MK, et al. Aniridic glaucoma: long-term visual outcomes and phenotypic associations. J Glaucoma 24:539-542, 2015.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. J AAPOS 27:319.e1-319.e11, 2023.
Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology 130:506-520, 2023.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol 110:503-505, 1992.
山田香奈子, 上松聖典, 藤川亜月茶ほか. 先天無虹彩に伴う緑内障に対しバルベルト緑内障インプラントが有効であった1例. 臨眼 71:389-394, 2017.
Muñoz-Negrete FJ, Teus MA, García-Feijoó J, Canut MI, Rebolleda G. Aniridic glaucoma: an update. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96 Suppl 1:52-59. PMID: 34836589. doi:10.1016/j.oftale.2020.11.011.
Arroyave CP, Scott IU, Gedde SJ, et al. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia. Am J Ophthalmol 135:155-159, 2003.
Chang JW, Kim JH, Kim SJ, Yu YS. Congenital aniridia: long-term clinical course, visual outcome, and prognostic factors. Korean J Ophthalmol 28:479-485, 2014.
Gramer E, Reiter C, Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. Eur J Ophthalmol 22:104-110, 2012.