Glaukom bei Aniridie

Auf einen Blick: Wichtige Punkte

Die kongenitale Aniridie ist eine Irisdefekterkrankung, die durch Funktionsverlustmutationen im PAX6-Gen (11p13) verursacht wird, mit einer Inzidenz von 1 zu 50.000–100.000 Personen.
Ein Glaukom entwickelt sich als erworbene Komplikation der Aniridie bei 50–75 % der Patienten, ist im Säuglingsalter selten und manifestiert sich nach der Adoleszenz progredient¹⁾.
Die Hauptursache ist eine Abflussbehinderung des Kammerwassers aufgrund einer Kammerwinkeldysgenesie, wobei sowohl Offenwinkel- als auch Engwinkeltypen vorkommen.
Die Behandlung beginnt mit Medikamenten; bei unzureichender Wirkung wird schrittweise zu Abflusswegsrekonstruktion, filtrierender Chirurgie oder Tubenshunt-Operation und Zyklophotokoagulation übergegangen²⁾.
Achten Sie auf das WAGR-Syndrom (Wilms-Tumor, Aniridie, urogenitale Anomalien, geistige Entwicklungsverzögerung); bei sporadischen Fällen wird ein Screening mittels abdominalem Ultraschall bis zum Alter von 6 Jahren empfohlen.
Die Sehprognose ist meist schlecht, oft um 0,1, wobei Makulahypoplasie, Glaukom und Keratopathie die Hauptfaktoren für Sehverschlechterung sind.
Eine lebenslange regelmäßige Überwachung des Augeninnendrucks und ein multidisziplinäres systemisches Management sind unerlässlich.

1. Glaukom bei Aniridie

Die kongenitale Aniridie ist eine seltene Erkrankung mit vollständigem oder teilweisem Fehlen der Iris. Die Prävalenz beträgt 1 zu 64.000–96.000 Personen und wurde 2017 in Japan als seltene Erkrankung eingestuft¹⁾.

Die Ursache ist eine Funktionsverlustmutation im PAX6-Gen auf Chromosom 11p13. PAX6 ist ein Master-Kontrollgen der Augenentwicklung, und der Funktionsverlust eines Allels (Haploinsuffizienz) führt zur Erkrankung. Anomalien beider Allele sind embryonal letal¹⁾. Zwei Drittel der Fälle sind autosomal-dominant, ein Drittel sporadisch. 60–90 % sind bilateral, mit leichtem Überwiegen bei Männern.

Das Glaukom wird als erworbene Komplikation der Aniridie angesehen und tritt bei 50–75 % der Patienten aufgrund einer Kammerwinkeldysgenesie auf¹⁾. Es ist im Säuglingsalter selten und entwickelt sich nach der Adoleszenz progredient. In der Glaukom-Leitlinie (5. Auflage) wird es als „3-iii Aniridie“ in der sekundären Klassifikation des kindlichen Glaukoms geführt. Die Glaukombehandlung folgt im Allgemeinen den Prinzipien des primären kongenitalen Glaukoms (PCG), aber die aniridiespezifische Kammerwinkeldysgenesie erfordert besondere therapeutische Überlegungen.

Aniridie ist eine panokuläre Erkrankung, die neben dem Glaukom mit verschiedenen okulären und systemischen Komplikationen einhergeht, darunter Makulahypoplasie, Limbusstammzellinsuffizienz (AAK), Katarakt und Nystagmus. Bei sporadischen Fällen kann eine Deletion des WT1-Gens neben dem PAX6-Gen zum WAGR-Syndrom führen, wobei auf das Wilms-Tumor (Nephroblastom) geachtet werden muss.

Q Wenn bei mir Aniridie diagnostiziert wurde, bekomme ich dann zwangsläufig ein Glaukom?

Ein Glaukom tritt bei 50–75 % der Fälle auf, aber nicht bei allen Patienten. Ein Beginn im Säuglingsalter ist selten; ein fortschreitender Anstieg des Augeninnendrucks manifestiert sich oft nach der Adoleszenz, daher ist eine regelmäßige Überwachung des Augeninnendrucks lebenslang wichtig.

2. Hauptsymptome und klinische Befunde

Subjektive Symptome

Das Hauptsymptom der Aniridie ist oft ein horizontaler Nystagmus, der aufgrund der begleitenden Makulahypoplasie bereits im frühen Säuglingsalter auftritt. Aufgrund des fehlenden Irisgewebes kann die in das Auge einfallende Lichtmenge nicht reguliert werden, was zu starker Photophobie (Lichtempfindlichkeit) führt. Auch eine schlechte Fixation wird beobachtet, und die Erkrankung wird relativ früh entdeckt.

Die mit dem Glaukom verbundenen Symptome sind wie folgt:

Symptome durch erhöhten Augeninnendruck: Oft asymptomatisch fortschreitend. Da es sich meist um ein Offenwinkelglaukom handelt, sind subjektive Schmerzen selten.
Gesichtsfeldausfälle und Sehverschlechterung: In fortgeschrittenen Fällen können sie im Erwachsenenalter als Gesichtsfeldeinschränkung oder Sehverschlechterung entdeckt werden.
Sehprognose: Im Allgemeinen schlecht, oft etwa 0,1. Die Makulahypoplasie ist der größte Faktor für die Sehverschlechterung.

Klinische Befunde (vom Arzt bei der Untersuchung festgestellt)

Die Spaltlampenuntersuchung zeigt unterschiedliche Grade von Irisanomalien, von partieller Irisatrophie bis hin zu vollständigem Irisverlust¹⁾. Bei schweren Defekten können der Linsenäquator und die Zonulafasern beobachtet werden.

Glaukombezogene Befunde:

Erhöhter Augeninnendruck: Hoher Augeninnendruck über 21 mmHg. Die Hornhautdicke kann abnormal sein (Verdickungstendenz), was die Schätzung des wahren Augeninnendrucks erschwert.
Papillenbefunde: Vergrößerung der Exkavation (Cup-Disk-Ratio, C/D), Ausdünnung des Neuroretinarands. Bei Säuglingen ist ein C/D-Verhältnis ≥ 0,3 verdächtig auf ein Glaukom.
Kammerwinkelbefund : Fehlbildung der Iriswurzel. Das Irisstroma erstreckt sich nach vorne über das Trabekelwerk und bedeckt mit Fortschreiten den Winkel.
Hornhautbefund : Haab-Linien (Risse im Hornhautendothel), Hornhautödem durch erhöhten Augeninnendruck. Bei Neugeborenen ist ein Hornhautdurchmesser ≥ 11 mm ein abnormer Befund.

Hauptaugenkomplikationen:

Makulahypoplasie

Häufigkeit : tritt in fast allen Fällen auf.

Auswirkung auf die Sehprognose : Hauptfaktor für Sehverschlechterung. Zeigt sich durch Fehlen der Foveavertiefung und abnormen Makulagefäßverlauf.

Keratopathie (AAK)

Häufigkeit : tritt fortschreitend auf.

Merkmale : Eindringen von Bindehautgewebe auf die Hornhaut aufgrund von Limbusstammzellerschöpfung. Führt zu Pannusbildung und Hornhauttrübung.

Katarakt

Häufigkeit : tritt in etwa 80 % der Fälle auf¹⁾.

Merkmale : entwickelt sich bei 50–85 % bis zum 20. Lebensjahr. Die Operation ist aufgrund schwacher Zinn-Zonulae schwierig.

Nystagmus

Häufigkeit : tritt in allen Fällen auf.

Merkmale : hauptsächlich horizontaler Nystagmus. Häufig die erste Beschwerde im frühen Leben. Beeinträchtigt die Sehentwicklung.

Zusammenhang mit der Langzeitprognose des Glaukoms :

Eine Kohortenstudie mit 306 Fällen berichtete, dass kein Patient mit Glaukom eine Sehschärfe von mehr als 20/60 (0,33) aufwies¹⁵⁾. Darüber hinaus hatten in einer Studie mit 30 Patienten 10 (30 %) ein begleitendes Glaukom, das die Hauptursache für die Sehverschlechterung war. Davon erblindeten 2 (6 %)¹⁶⁾. Gesichtsfeld- und Sehnervschäden durch Glaukom sind irreversibel; Früherkennung und angemessenes Augeninnendruckmanagement sind direkt mit dem Erhalt der Sehfunktion verbunden.

Extraokuläre Befunde : Beim WAGR-Syndrom (11p13-Deletionssyndrom) treten Wilms-Tumor, Urogenitalanomalien und geistige Entwicklungsverzögerung auf. PAX6 wird auch im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert; es wurde über Assoziationen mit Balkenagenesie, Epilepsie, höheren kognitiven Störungen, Anosmie und Glukoseintoleranz berichtet¹⁾.

3. Ursachen und Risikofaktoren

PAX6-Gen und Aniridie

PAX6 wird ab dem frühen Auge exprimiert und ist ein Master-Kontrollgen der Augenentwicklung, das verschiedene Transkriptionsfaktoren reguliert. Anomalien von PAX6 führen zu angeborenen Fehlbildungen des gesamten Auges (Aniridie, Peters-Anomalie, Makulahypoplasie, Optikusdysplasie usw.).

Die Arten von Genmutationen und assoziierten Erkrankungen sind unten aufgeführt.

Gen	Chromosom	Assoziierte Erkrankungen
PAX6	11p13	Aniridie, Makulahypoplasie, Peters-Anomalie
WT1	11p13 (benachbart zu PAX6)	Wilms-Tumor
PITX2	4q25	Axenfeld-Rieger-Syndrom Typ 1
FOXC1	6p25	Axenfeld-Rieger-Syndrom Typ 3

PAX6-Mutationen sind häufig vom Typ des vorzeitigen Abbruchcodons (PTC) wie Nonsense- oder Frameshift-Mutationen, und es gibt auch Berichte über Missense-Mutationen¹⁾. Durch Sequenzierung wird bei fast 85 % der isolierten Aniridie eine Mutation nachgewiesen²⁾.

In einer großen Registerstudie wurde bei 56,5 % der Glaukome im Zusammenhang mit nicht erworbenen Augenfehlbildungen eine genetische Diagnose gestellt, und PAX6 erwies sich als eines der Hauptverursachergene¹⁰⁾.

WAGR-Syndrom und Wilms-Tumor

PAX6 und WT1 (das für den Wilms-Tumor verantwortliche Gen) liegen auf 11p13 nahe beieinander, und eine chromosomale Deletion, die beide betrifft, führt zu einer Aniridie mit Wilms-Tumor (WAGR-Syndrom: Wilms-Tumor, Aniridie, Genitourinäranomalien, geistige Retardierung).

Etwa ein Drittel der Aniridie-Fälle sind Teil des WAGR-Syndroms²⁾
Etwa 30 % der sporadischen Fälle entwickeln bis zum Alter von 5 Jahren einen Wilms-Tumor
1,4 % der Patienten mit Wilms-Tumor haben eine angeborene Aniridie

Risikofaktoren für die Entwicklung eines Glaukoms

Ausmaß der Kammerwinkeldysgenesie: Je weiter das Irisstroma nach vorne auf das Trabekelwerk ausgedehnt ist, desto höher ist das Risiko
Alter : Tritt fortschreitend nach der Adoleszenz auf. Eine Überwachung des Augeninnendrucks ab der Kindheit ist unerlässlich.
Kataraktoperation in der Vorgeschichte : Risiko eines erhöhten Augeninnendrucks oder einer Verschlechterung des Glaukoms nach der Operation²⁾.

Q Bei Verdacht auf WAGR-Syndrom, welche Untersuchungen sollten durchgeführt werden?

Zum Nachweis einer Deletion der Region 11p13, die PAX6 und das benachbarte WT1-Gen umfasst, werden Chromosomen-Microarray (CMA) oder FISH-Test empfohlen. Wenn eine Deletion des WT1-Gens bestätigt wird, ist das Risiko für einen Wilms-Tumor hoch, sodass regelmäßige abdominale Ultraschalluntersuchungen bis zum Alter von 6 Jahren erforderlich sind. Die Tests sollten im Rahmen einer genetischen Beratung durchgeführt werden²⁾.

4. Diagnose und Untersuchungsmethoden

Diagnose der Aniridie

Die klinische Diagnose ist einfach durch Spaltlampenmikroskopie, die den Irisdefekt bestätigt. Die von der Forschungsgruppe des Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales erstellten Diagnosekriterien werden in die folgenden Kategorien eingeteilt¹⁾.

Definitiv : A (binokulare Sehstörung oder Photophobie) + B1 (Irisdysgenesie) + E (PAX6-Genmutation oder 11p13-Deletion) + C (Ausschluss von Differentialdiagnosen)
Wahrscheinlich : (1) A + B1 + F (Familienanamnese), (2) A + B1 + B2 (Makulahypoplasie), (3) A + B1 + B3 (Korneopathie), jeweils mit Ausschluss von C
Möglich : A + B1, ohne C vollständig ausschließen zu können

Schweregradeinteilung : basierend auf korrigiertem Visus und Gesichtsfeldeinschränkung¹⁾.

Schweregrad	Kriterien
Grad I	Einseitige Erkrankung, das andere Auge gesund
Grad II	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,3
Grad III	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges ≥ 0,1 und < 0,3
Grad IV	Beidseitige Erkrankung, korrigierter Visus des besseren Auges < 0,1

Bei Grad I–III mit Gesichtsfeldeinschränkung durch sekundäres Glaukom erfolgt ein Übergang in die nächsthöhere Schweregradstufe¹⁾. Ab Grad III besteht Anspruch auf Kostenübernahme für seltene Erkrankungen.

Diagnose des Glaukoms

Die Diagnosekriterien für kindliches Glaukom lauten: Bei Vorliegen von mindestens zwei der folgenden Punkte wird ein Glaukom diagnostiziert.

Augeninnendruck > 21 mmHg (auch unter Vollnarkose)
Zunahme des C/D-Quotienten fortschreitend, Asymmetrie ≥ 0,2, Ausdünnung des Randsaums
Hornhautbefunde: Haab-Linien, Hornhautdurchmesser ≥ 11 mm bei Neugeborenen, ≥ 12 mm vor dem 1. Lebensjahr
Myopieprogression durch Verlängerung der Achsenlänge
Reproduzierbarkeit des glaukomatösen Gesichtsfelddefekts

Bei Aniridie kann die Hornhautdicke abnormal sein (Verdickungstendenz, bei Aphakie Ausdünnung), was bei der Interpretation des Augeninnendrucks zu beachten ist. Es besteht keine Austauschbarkeit zwischen verschiedenen Tonometer.

Wichtigste Untersuchungsmethoden

Gonioskopie und Ultraschallbiomikroskopie (UBM) : Beurteilung des Ausmaßes des verbleibenden Irisgewebes und von Kammerwinkelanomalien. Auch nützlich zur Bestätigung einer anterioren Verlagerung des Ziliarkörpers⁶⁾
OCT (Optische Kohärenztomographie) : Beurteilung der glaukomatösen Ausdünnung der retinalen Nervenfaserschicht. Mit der makulären OCT kann auch der Grad der Makulahypoplasie bestimmt werden
Gesichtsfelduntersuchung : Unter 5 Jahren schwierig, daher Verwendung der kinetischen Perimetrie. Regelmäßig durchführen, sobald eine genaue Gesichtsfeldbeurteilung möglich ist
Refraktions- und Achslängenmessung : Fortschreiten der Myopie und Verlängerung der Achslänge sind Hinweise auf ein Fortschreiten des Glaukoms
Abdomensonographie : Screening auf Wilms-Tumor. Bei sporadischen Fällen regelmäßig bis zum Alter von 6 Jahren durchführen
Gentests : PAX6-Sequenzierung, MLPA, CMA zum Nachweis von Mutationen. Wichtig zur Bestätigung des WAGR-Syndroms²⁾

Differenzialdiagnose

Krankheiten, die mit Aniridie verwechselt werden können, sind unten aufgeführt¹⁾. Es handelt sich um Krankheitsgruppen, die als C-Kriterium (Differenzialdiagnose) der Diagnosekriterien ausgeschlossen werden sollten.

Iriskolobom : Irisdefekt durch unvollständigen Verschluss der Augenbecherspalte, typischerweise nach unten begrenzt. Kann mit einem Aderhautkolobom einhergehen. Bei Aniridie ist der Irisverlust diffus, was die Unterscheidung ermöglicht
Axenfeld-Rieger-Anomalie : Gekennzeichnet durch Irisverwachsungen am hinteren Embryonalring (anteriore Verlagerung/Verdickung der Schwalbe-Linie) mit Pupillenverlagerung. Ursache sind PITX2/FOXC1-Mutationen, nicht PAX6
Traumatischer oder postoperativer Irisdefekt : Kann durch Trauma- oder Operationsanamnese unterschieden werden
Irisatrophie durch frühere Infektion mit Herpesviridae : Oft einseitig, Infektionsanamnese und vermindertes Hornhautgefühl prüfen. Irisatrophie durch Herpes zoster oder Herpes simplex ist oft segmental
Iris-Kornea-Endothel (ICE) Syndrom : Einseitige Irisatrophie, häufig bei erwachsenen Frauen. Zeigt Irisverformung und -verklebung aufgrund einer fortschreitenden Hornhautendothelanomalie.

5. Standardbehandlung

Die Behandlung von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom bei Aniridie wird stark empfohlen (Evidenzstärke C) ²⁾. Die Behandlung wird schrittweise in der folgenden Reihenfolge erwogen.

① Medikamentöse Therapie

Erster Schritt : Senkung des Augeninnendrucks durch Augentropfen oder orale Medikamente.

Verwendete Medikamente : Betablocker, Carboanhydrasehemmer (CAI), Prostaglandinanaloga.

② Wiederherstellung des Abflusswegs

Zweiter Schritt : Wenn die medikamentöse Therapie unzureichend ist.

Verfahren : Goniotomie, Trabekulotomie. Die Indikation richtet sich nach dem Grad der Kammerwinkeldysgenesie.

③ Fistulierende Operation / Tube

Dritter Schritt : Wenn die Wiederherstellung des Abflusswegs schwierig oder unwirksam ist.

Verfahren : Trabekulektomie, Langtubus-Operation (Ahmed/Baerveldt).

④ Zyklophotokoagulation

Letzter Ausweg : Wenn alle anderen Behandlungen unwirksam sind.

Achtung : Hohes Risiko einer Phthisis bulbi (Funktionsverlust des Auges). Bei Aniridie wurde eine Ziliarkörperhypoplasie berichtet.

Medikamentöse Therapie

Die Kontrolle des Augeninnendrucks durch Augentropfen oder orale Medikamente ist die Erstlinientherapie. Eine Langzeitbeobachtung von 60 Fällen berichtete, dass 31 ein Glaukom entwickelten und bei 12 von ihnen der Augeninnendruck allein durch Medikamente kontrolliert werden konnte³⁾.

Die wichtigsten verwendeten Medikamente sind:

Betablocker (Timolol etc.): Bei Kindern auf Bradykardie und Bronchospasmus achten. Mit niedriger Konzentration beginnen.
Karboanhydrasehemmer (CAI): Lokale Augentropfen (Dorzolamid, Brinzolamid) oder systemische Gabe (Acetazolamid oral).
Prostaglandinanaloga (Latanoprost etc.): Wirksam, aber die Wirkung bei Kindern könnte schwächer sein als bei Erwachsenen.
Alpha-2-adrenerge Rezeptoragonisten (Brimonidin): Kontraindiziert bei Kindern unter 2 Jahren. Risiko schwerwiegender neuropsychiatrischer Symptome wie Koma²⁾⁷⁾.

Bei Vorliegen einer Hornhautepithel-Stammzellinsuffizienz (AAK) oder bei Besorgnis über eine Verschlechterung der AAK sollte die Verwendung konservierungsmittelfreier (preservative-free) Präparate in Betracht gezogen werden⁷⁾.

Chirurgische Therapie

Abflussweg-Rekonstruktion (Goniotomie, Trabekulotomie)

Es gibt Berichte, dass die Goniotomie wirksam zur Kontrolle von erhöhtem Augeninnendruck und Glaukom ist⁴⁾, und die Abflussweg-Rekonstruktion als Ersteingriff kann empfohlen werden²⁾. Auch die Trabekulotomie wird als wirksamer Ersteingriff berichtet⁵⁾. Es gibt jedoch folgende Hinweise:

In Fällen, in denen verbliebenes Irisgewebe das Trabekelwerk bedeckt, kann die Trabekulotomie unwirksam sein.
Aufgrund des fehlenden Irisgewebes besteht bei der Trabekulotomie das Risiko einer Schädigung der Zonulafasern, was die Linsenentwicklung beeinträchtigen kann.
Der Grad der Kammerwinkelanomalie bei Aniridie variiert stark zwischen Individuen; die Indikationsstellung sollte auf einer detaillierten Kammerwinkelbeurteilung mittels Gonioskopie und UBM basieren⁶⁾.

Trabekulektomie

Diese Option wird gewählt, wenn eine Rekonstruktion des Abflusswegs schwierig oder erfolglos ist. Es gibt Berichte über eine Kontrolle des Augeninnendrucks ¹¹⁾, jedoch bestehen folgende Probleme.

Die Ergebnisse sind bei Kindern im Allgemeinen schlecht, und bei etwa einem Viertel der Fälle wurde postoperativ eine Bulbusfistel berichtet ⁸⁾.
Es gibt Berichte über das Auftreten eines malignen Glaukoms nach der Operation.
Die Verwendung von Antimetaboliten (wie Mitomycin C) sollte aufgrund des Risikos einer Verschlechterung der AAK sorgfältig abgewogen werden.

Langtubus-Operation (Glaukom-Implantat-Operation)

Das Baerveldt-Glaukomimplantat und das Ahmed-Glaukomimplantat sind verfügbar. Diese Option wird gewählt, wenn die Trabekulektomie unwirksam ist oder aufgrund der Pathologie des Kammerwinkels ein schlechtes Ergebnis der filtrierenden Operation erwartet wird ²⁾.

Eine Metaanalyse von Ahmed und Baerveldt bei pädiatrischem Glaukom (32 Studien, 1221 Augen) zeigte eine Senkung des mittleren präoperativen Augeninnendrucks von 31,8 mmHg auf 16,5 mmHg (95 % KI: 15,5–17,6) nach 12 Monaten. Die Erfolgsrate betrug 87 % (95 % KI: 0,83–0,91) nach 12 Monaten und 77 % (95 % KI: 0,71–0,83) nach 24 Monaten, sank jedoch langfristig auf 37 % (95 % KI: 0,32–0,42) nach 120 Monaten ⁹⁾.

Arroyave et al. (2003) fassten die Verwendung von GDD bei Glaukom in Verbindung mit Aniridie zusammen und berichteten über einen gewissen drucksenkenden Effekt ¹⁴⁾. Auch in einer aktuellen Übersichtsarbeit gelten Glaukom-Drainage-Implantate als wichtige Option, wenn die Rekonstruktion des Abflusswegs oder die filtrierende Operation unzureichend sind ¹³⁾. Auch in Japan gibt es Fallberichte über die Wirksamkeit des Baerveldt-Implantats ¹²⁾. Bei Aniridie-Augen wird aufgrund des fehlenden Irisgewebes empfohlen, die Tubusspitze tangential und nicht in Richtung der Hornhautmitte einzuführen ⁷⁾. Bei phaken Augen ist nicht nur auf den Kontakt mit dem Hornhautendothel, sondern auch mit der Linse zu achten.

Zyklokoagulation

Dies ist die letzte Maßnahme, wenn alle chirurgischen Behandlungen fehlschlagen ²⁾.

Die Zyklokryokoagulation führt in vielen Fällen zu einer Bulbusfistel und einer hohen Kataraktinzidenz, sodass die Aufrechterhaltung der Sehfunktion postoperativ schwierig ist.
Bei Aniridie wurde mittels UBM eine Hypoplasie des Ziliarkörpers bestätigt ⁶⁾, und das Risiko einer Bulbusfistel ist im Vergleich zu gesunden Augen erhöht ⁸⁾.
Diese Option wird nur gewählt, wenn der Nutzen trotz des Risikos von Komplikationen wie Bulbusfistel mit schlechter Sehprognose hoch ist.

Sonstige ophthalmologische Behandlung

Photophobie : Es werden lichtabsorbierende Brillen und weiche Kontaktlinsen mit künstlicher Iris empfohlen (CQ6: starke Empfehlung) ²⁾.
Sehbehindertenversorgung: Basierend auf Refraktionskorrektur werden Sehhilfen wie Lupen, Spezialbrillen für Sehbehinderte und Bildschirmlesegeräte empfohlen (CQ5: starke Empfehlung) ²⁾. Auch die Unterstützung durch vergrößerte Schulbücher und Beratung in Schulen für Sehbehinderte ist wichtig.
Kataraktoperation: Tritt bei 50–85 % der Patienten bis zum Alter von 20 Jahren auf. Aufgrund der schwachen Zonulafasern besteht ein hohes Risiko für intraoperative Komplikationen. Auch auf eine postoperative Glaukomverschlechterung und das anteriore Fibrosesyndrom ist zu achten (CQ3: schwache Empfehlung) ²⁾.
Hornhautstromatrübung: Die perforierende Keratoplastik hat eine hohe Abstoßungsrate, und die langfristige Sehprognose ist aufgrund von Glaukom und Transplantatversagen oft schlecht (CQ1: schwache Empfehlung, nicht durchzuführen) ²⁾. Bei schwerer Hornhautstromatrübung kann jedoch eine Keratoplastik mit Limbustransplantation oder eine Boston-Keratoprothese (künstliche Hornhaut) in Betracht gezogen werden.

Langfristiges Augeninnendruckmanagement und Nachsorge

Bei der Behandlung des mit Aniridie assoziierten Glaukoms ist eine regelmäßige Überwachung des Augeninnendrucks während des gesamten Lebens unerlässlich. Die Nachsorge sollte unter Berücksichtigung der folgenden Punkte erfolgen.

Kindesalter: Bei Säuglingen können selbst Augentropfen im Verhältnis zu Gewicht und Körperoberfläche zu einer Überdosierung führen; verwenden Sie nach Möglichkeit Medikamente mit der niedrigsten Konzentration. Eine Augeninnendruckmessung unter Vollnarkose kann erforderlich sein.
Schulalter bis Jugend: Zeitraum, in dem sich das Glaukom fortschreitend manifestiert; sobald Gesichtsfelduntersuchungen möglich sind, regelmäßig auf glaukomatöse Gesichtsfeldausfälle prüfen.
Nach Operation: Laut einer Metaanalyse nach Tubus-Shunt-Operation beträgt die Erfolgsrate nach 12 Monaten 87 %, sinkt jedoch nach 120 Monaten auf 37 % ⁹⁾; die Notwendigkeit einer langfristigen zusätzlichen Operation sollte bedacht werden.
Multidisziplinäre Zusammenarbeit: Die Zusammenarbeit mit der Pädiatrie (Wilms-Tumor-Screening), Genetik (genetische Beratung) und Bildungsunterstützung (Sehbehindertenklassen, Schulen für Sehbehinderte) ist wichtig. Die meisten Patienten können eine Regelschule besuchen, benötigen jedoch Unterstützung wie vergrößerte Schulbücher.

Q Wenn eine Glaukomoperation erforderlich wird, welches Verfahren wird gewählt?

Zunächst wird eine medikamentöse Therapie versucht; bei unzureichender Wirkung wird eine Wiederherstellung des Abflusses wie eine Goniotomie oder Trabekulotomie in Betracht gezogen. Ist dies schwierig oder unwirksam, wird eine Trabekulektomie und anschließend eine Langtubus-Operation (Ahmed- oder Baerveldt-Implantat) gewählt. Nur wenn mit keiner Behandlung eine Drucksenkung erreicht wird, wird die Zyklophotokoagulation als letztes Mittel erwogen²⁾.

Q Können Glaukom-Augentropfen die Hornhaut verschlechtern?

Bei Aniridie kann eine Hornhautepithel-Stammzellinsuffizienz (AAK) vorliegen. Die langfristige Anwendung von Augentropfen mit Konservierungsmitteln (wie Benzalkoniumchlorid) kann Hornhautepithelschäden verschlimmern, daher wird die Verwendung konservierungsmittelfreier Präparate empfohlen⁷⁾.

6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen

PAX6-Gen und Augenentwicklung

PAX6 kodiert einen Transkriptionsfaktor, der die Genexpression reguliert, und ist ein Master-Kontrollgen, das bereits im frühen Auge exprimiert wird. Es ist an der Bildung des Augenbechers, der Linsendifferenzierung, der Entwicklung des Hornhautepithels und der Netzhaut beteiligt. Die Haploinsuffizienz von PAX6 betrifft nicht nur die Iris, sondern auch die Makula, die limbalen Hornhautstammzellen, den Sehnerv und das gesamte Auge.

PAX6 wird auch außerhalb des Auges im Zentralnervensystem, in den Langerhans-Inseln der Bauchspeicheldrüse und im Riechepithel exprimiert, und die Hypoplasie dieser Gewebe führt zu vielfältigen extraokulären Komplikationen¹⁾.

Kammerwinkelanomalie und Glaukom-Entstehungsmechanismus

Pathologisch fehlt die glatte Muskulatur mit Ausnahme der Iriswurzel, und der Kammerwinkel ist unterentwickelt. Der Glaukommechanismus schreitet schrittweise wie folgt voran³⁾.

Angeborene Unterentwicklung des Kammerwinkels durch PAX6-Mutation
Das verbleibende Irisstroma (Iriswurzelgewebe) erstreckt sich nach vorne über das Trabekelwerk
Es bedeckt allmählich das Trabekelwerk und blockiert den Abflussweg des Kammerwassers
Anstieg des Augeninnendrucks → glaukomatöse Optikusneuropathie

Diese fortschreitenden Kammerwinkelveränderungen wurden 1974 von Grant und Walton beschrieben³⁾ und in jüngerer Zeit mittels UBM als anteriore Verlagerung des Ziliarkörpers bildgebend bestätigt⁶⁾. Je nach Grad der Kammerwinkelanomalie können sowohl Offenwinkel- als auch Engwinkeltypen auftreten.

Pathophysiologie der aniridieassoziierten Keratopathie (AAK)

PAX6-Mutationen wirken sich auch auf die limbalen Stammzellen der Hornhaut aus und führen zu einer Funktionsstörung der epithelialen Stammzellen der Hornhaut.

Funktionsstörung der Hornhautstromazellen → Anomalie der Bowman-Membran
Bildung eines gefäßreichen Pannus (Eindringen von Bindehautgewebe in die Hornhaut)
Progressive Hornhauttrübung → Sehverschlechterung

Die AAK tritt und schreitet oft mit dem Wachstum fort, auch wenn sie im Kindesalter normal ist¹⁾. Es gibt zwei Arten von Keratopathie: die angeborene zentrale Hornhauttrübung (COO) und die AAK. Berichten zufolge haben Fälle mit COO eine höhere Ko-Inzidenzrate von Glaukom als Fälle mit AAK¹⁶⁾. Antimetaboliten und konservierungsmittelhaltige Augentropfen, die in der Glaukombehandlung verwendet werden, bergen das Risiko, die AAK zu verschlechtern, was die Wahl der Behandlungsstrategie beeinflusst. Da sich das Management von Hornhaut und Glaukom gegenseitig beeinflusst, ist eine integrierte Bewertung beider erforderlich.

Ziliarkörperhypoplasie

Ein charakteristischer anatomischer Befund bei Aniridie ist die im UBM berichtete Hypoplasie des Ziliarkörpers⁶⁾. Dieser Befund erhöht das Risiko einer Bulbusperforation während der Zyklokoagulation und legt nahe, dass die Kammerwasserproduktion des Ziliarkörpers geringer als normal sein könnte.

7. Aktuelle Forschung und Zukunftsaussichten (Berichte in der Forschungsphase)

Prophylaktische Goniotomie

Chen und Walton (1999) berichteten, dass basierend auf dem natürlichen Verlauf der fortschreitenden Winkelveränderung bei Aniridie die Durchführung einer prophylaktischen Goniotomie vor dem Auftreten von erhöhtem Augeninnendruck oder Glaukom die Entwicklung eines Glaukoms verhindern könnte⁴⁾. Es handelt sich jedoch um eine deskriptive Studie ohne Kontrollgruppe, und die Evidenz ist begrenzt²⁾.

Die Wirksamkeit eines prophylaktischen chirurgischen Eingriffs muss in zukünftigen prospektiven Studien untersucht werden.

Hornhautrekonstruktion durch Stammzelltransplantation

Für die Behandlung der Hornhautepithel-Stammzellinsuffizienz (AAK) werden allogene Limbustransplantation und transplantierte kultivierte Mundschleimhaut in Betracht gezogen. Die klinischen Leitlinien empfehlen schwach eine chirurgische Behandlung, und eine Rekonstruktion der Augenoberfläche kann mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit erreicht werden ²⁾. Bei begleitender Hornhautstromatrübung kann eine gleichzeitige Hornhauttransplantation sinnvoll sein.

Genotyp-Phänotyp-Korrelationsstudien

Große Registerstudien beginnen, das genetische Profil des kindlichen und frühkindlichen Glaukoms aufzuklären ¹⁰⁾. Die Korrelationsanalyse zwischen PAX6-Mutationstyp (PTC-Typ, Missense-Typ usw.) und Glaukomrisiko und -schweregrad verspricht eine personalisierte Medizin auf der Grundlage der Risikostratifizierung.

8. Literatur

大家義則, 川崎諭, 西田希ほか. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌 124:83-88, 2020.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌 125:38-88, 2021.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc 72:207-228, 1974.
Chen TC, Walton DS. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma. Arch Ophthalmol 117:1144-1148, 1999.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology 104:2121-2125, 1997.
Okamoto F, Nakano S, Okamoto C, et al. Ultrasound biomicroscopic findings in aniridia. Am J Ophthalmol 137:858-862, 2004.
Khaw PT. Aniridia. J Glaucoma 11:164-168, 2002.
Jain A, Gupta S, James MK, et al. Aniridic glaucoma: long-term visual outcomes and phenotypic associations. J Glaucoma 24:539-542, 2015.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. J AAPOS 27:319.e1-319.e11, 2023.
Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology 130:506-520, 2023.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol 110:503-505, 1992.
山田香奈子, 上松聖典, 藤川亜月茶ほか. 先天無虹彩に伴う緑内障に対しバルベルト緑内障インプラントが有効であった1例. 臨眼 71:389-394, 2017.
Muñoz-Negrete FJ, Teus MA, García-Feijoó J, Canut MI, Rebolleda G. Aniridic glaucoma: an update. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96 Suppl 1:52-59. PMID: 34836589. doi:10.1016/j.oftale.2020.11.011.
Arroyave CP, Scott IU, Gedde SJ, et al. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia. Am J Ophthalmol 135:155-159, 2003.
Chang JW, Kim JH, Kim SJ, Yu YS. Congenital aniridia: long-term clinical course, visual outcome, and prognostic factors. Korean J Ophthalmol 28:479-485, 2014.
Gramer E, Reiter C, Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. Eur J Ophthalmol 22:104-110, 2012.