Glaucoma associato ad aniridia

Punti chiave a colpo d’occhio

L’aniridia congenita è un difetto dell’iride causato da mutazioni con perdita di funzione del gene PAX6 (11p13), con un’incidenza di 1 su 50.000-100.000 persone.
Il glaucoma si sviluppa come complicanza acquisita dell’aniridia nel 50-75% dei pazienti, è raro nell’infanzia e si manifesta progressivamente dopo l’adolescenza¹⁾.
La causa principale è l’ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta a una disgenesia dell’angolo, con presenza sia di tipo ad angolo aperto che ad angolo chiuso.
Il trattamento inizia con la terapia farmacologica; in caso di efficacia insufficiente, si procede gradualmente verso la ricostruzione della via di deflusso, la chirurgia filtrante o la chirurgia con shunt tubulare, e la ciclofotocoagulazione²⁾.
Prestare attenzione alla sindrome WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie urogenitali, ritardo dello sviluppo mentale); nei casi sporadici si raccomanda lo screening con ecografia addominale fino all’età di 6 anni.
La prognosi visiva è generalmente sfavorevole, spesso intorno a 0,1, con ipoplasia maculare, glaucoma e cheratopatia come principali fattori di riduzione della vista.
Sono essenziali il monitoraggio regolare della pressione intraoculare per tutta la vita e la gestione sistemica multidisciplinare.

1. Glaucoma associato ad aniridia

L’aniridia congenita è una malattia rara caratterizzata dall’assenza completa o parziale dell’iride. La prevalenza è di 1 su 64.000-96.000 persone, ed è stata classificata come malattia rara designata in Giappone nel 2017¹⁾.

La causa è una mutazione con perdita di funzione del gene PAX6 sul cromosoma 11p13. PAX6 è un gene maestro del controllo dello sviluppo oculare, e la perdita di funzione di un allele (aploinsufficienza) porta alla malattia. Anomalie di entrambi gli alleli sono letali in utero¹⁾. Due terzi dei casi sono autosomici dominanti, un terzo sporadici. Il 60-90% sono bilaterali, con una leggera prevalenza maschile.

Il glaucoma è considerato una complicanza acquisita dell’aniridia, che si verifica nel 50-75% dei pazienti a causa della disgenesia dell’angolo¹⁾. È raro nell’infanzia e si sviluppa progressivamente dopo l’adolescenza. Nelle linee guida cliniche per il glaucoma (5a edizione), è classificato come “3-iii Aniridia” nella classificazione secondaria del glaucoma pediatrico. La gestione del glaucoma segue generalmente i principi del glaucoma congenito primario (PCG), ma la disgenesia dell’angolo specifica dell’aniridia richiede considerazioni terapeutiche particolari.

L’aniridia è una malattia pan-oculare che, oltre al glaucoma, si associa a varie complicanze oculari e sistemiche, tra cui ipoplasia maculare, deficit di cellule staminali del limbo corneale (AAK), cataratta e nistagmo. Nei casi sporadici, una delezione del gene WT1 adiacente al gene PAX6 può causare la sindrome WAGR, richiedendo attenzione al tumore di Wilms (nefroblastoma).

Q Se mi è stata diagnosticata l'aniridia, svilupperò sicuramente il glaucoma?

Il glaucoma si verifica nel 50-75% dei casi, ma non in tutti i pazienti. L’esordio nell’infanzia è raro; l’aumento progressivo della pressione intraoculare si manifesta spesso dopo l’adolescenza, quindi è importante un monitoraggio regolare della pressione intraoculare per tutta la vita.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il sintomo principale dell’aniridia è spesso un nistagmo orizzontale osservato fin dalla prima infanzia a causa dell’ipoplasia maculare associata. A causa dell’assenza dell’iride, la quantità di luce che entra nell’occhio non può essere regolata, causando una grave fotofobia (sensibilità alla luce). Si osserva anche una scarsa fissazione e la malattia viene spesso scoperta relativamente presto.

I sintomi correlati al glaucoma sono i seguenti:

Sintomi da aumento della pressione intraoculare: spesso asintomatici e progressivi. Poiché spesso si tratta di glaucoma ad angolo aperto, il dolore soggettivo è raro.
Difetti del campo visivo e riduzione dell’acuità visiva: nei casi avanzati, possono essere scoperti in età adulta come restringimento del campo visivo o riduzione dell’acuità visiva.
Prognosi visiva: generalmente sfavorevole, spesso intorno a 0,1. L’ipoplasia maculare è il principale fattore di riduzione dell’acuità visiva.

Segni clinici (osservati dal medico durante l’esame)

L’esame con lampada a fessura rivela vari gradi di anomalie dell’iride, dall’atrofia parziale all’assenza completa di iride¹⁾. Nei casi di grave deficit, possono essere osservati l’equatore del cristallino e le zonule di Zinn.

Segni correlati al glaucoma:

Aumento della pressione intraoculare: pressione intraoculare elevata superiore a 21 mmHg. Lo spessore corneale può essere anomalo (tendenza all’ispessimento), rendendo difficile la stima della pressione intraoculare reale.
Segni della papilla ottica: aumento del rapporto cup/disc (C/D), assottigliamento del bordo neuroretinico. Nei neonati, un rapporto C/D ≥ 0,3 fa sospettare un glaucoma.
Angolo camerulare : anomalia di sviluppo della radice dell’iride. Lo stroma irideo si estende anteriormente sul trabecolato e, con la progressione, ricopre l’angolo.
Cornea : linee di Haab (rotture dell’endotelio corneale), edema corneale da pressione intraoculare elevata. Nel neonato, un diametro corneale ≥ 11 mm è un reperto anomalo.

Principali complicanze oculari:

Ipoplasia maculare

Frequenza : presente in quasi tutti i casi.

Impatto sulla prognosi visiva : principale fattore di riduzione dell’acuità visiva. Si manifesta con scomparsa della fossetta foveale e anomalia del decorso vascolare maculare.

Cheratopatia (AAK)

Frequenza : si manifesta progressivamente.

Caratteristiche : invasione del tessuto congiuntivale sulla cornea per esaurimento delle cellule staminali limbari. Porta a formazione di panno e opacità corneale.

Cataratta

Frequenza : presente in circa l’80% dei casi¹⁾.

Caratteristiche : si sviluppa nel 50-85% dei casi entro i 20 anni. La chirurgia è difficile a causa della fragilità delle zonule di Zinn.

Nistagmo

Frequenza : osservato in tutti i casi.

Caratteristiche : prevalentemente nistagmo orizzontale. Spesso è il primo sintomo nella prima infanzia. Influisce sullo sviluppo visivo.

Associazione con la prognosi a lungo termine del glaucoma :

Uno studio di coorte su 306 casi ha riportato che nessun paziente con glaucoma aveva un’acuità visiva superiore a 20/60 (0,33)¹⁵⁾. Inoltre, in uno studio su 30 pazienti, 10 (30%) presentavano glaucoma concomitante, che era la causa principale del calo visivo. Di questi, 2 (6%) sono progrediti verso la cecità¹⁶⁾. Il danno del campo visivo e del nervo ottico dovuto al glaucoma è irreversibile; la diagnosi precoce e un’adeguata gestione della pressione intraoculare sono direttamente correlate al mantenimento della funzione visiva.

Reperti extraoculari : nella sindrome WAGR (sindrome da delezione 11p13) si osservano tumore di Wilms, anomalie urogenitali e ritardo dello sviluppo mentale. PAX6 è espresso anche nel sistema nervoso centrale, nelle isole di Langerhans del pancreas e nell’epitelio olfattivo; sono state riportate associazioni con agenesia del corpo calloso, epilessia, disturbi cognitivi superiori, anosmia e intolleranza al glucosio¹⁾.

3. Cause e fattori di rischio

Gene PAX6 e aniridia

PAX6 è espresso dall’occhio precoce ed è un gene di controllo master della morfogenesi oculare che regola vari fattori di trascrizione. Le anomalie di PAX6 causano malformazioni congenite dell’intero occhio (aniridia, anomalia di Peters, ipoplasia maculare, displasia del nervo ottico, ecc.).

I tipi di mutazioni genetiche e le malattie associate sono mostrati di seguito.

Gene	Cromosoma	Malattie associate
PAX6	11p13	Aniridia, ipoplasia maculare, anomalia di Peters
WT1	11p13 (adiacente a PAX6)	Tumore di Wilms
PITX2	4q25	Sindrome di Axenfeld-Rieger tipo 1
FOXC1	6p25	Sindrome di Axenfeld-Rieger tipo 3

Le mutazioni di PAX6 sono spesso di tipo non-senso o frameshift, che portano a un codone di terminazione prematuro (PTC), e sono state riportate anche mutazioni missenso¹⁾. Il sequenziamento rileva una mutazione in quasi l’85% dei casi di aniridia isolata²⁾.

In un ampio studio di registro, è stata ottenuta una diagnosi genetica nel 56,5% dei casi di glaucoma associato a disgenesia oculare non acquisita, e PAX6 è risultato essere uno dei principali geni causali¹⁰⁾.

Sindrome WAGR e tumore di Wilms

PAX6 e WT1 (gene responsabile del tumore di Wilms) sono vicini sul cromosoma 11p13, e una delezione cromosomica che coinvolge entrambi causa aniridia associata a tumore di Wilms (sindrome WAGR: tumore di Wilms, aniridia, anomalie genitourinarie, ritardo mentale).

Circa un terzo dei casi di aniridia fa parte della sindrome WAGR²⁾
Circa il 30% dei casi sporadici sviluppa un tumore di Wilms entro i 5 anni di età
L’1,4% dei pazienti con tumore di Wilms presenta aniridia congenita

Fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma

Grado di disgenesia dell’angolo: maggiore è l’estensione anteriore dello stroma irideo sul trabecolato, maggiore è il rischio
Età : Insorge progressivamente dopo l’adolescenza. Il monitoraggio della pressione intraoculare fin dall’infanzia è essenziale.
Anamnesi di chirurgia della cataratta : Rischio di aumento della pressione intraoculare o peggioramento del glaucoma dopo l’intervento²⁾.

Q Se si sospetta la sindrome WAGR, quali esami dovrebbero essere eseguiti?

Per rilevare una delezione della regione 11p13 che include PAX6 e il gene WT1 adiacente, si raccomandano il cromosoma microarray (CMA) o il test FISH. Se viene confermata una delezione del gene WT1, il rischio di tumore di Wilms è elevato, pertanto è necessaria un’ecografia addominale regolare fino all’età di 6 anni. È opportuno eseguire i test nell’ambito di una consulenza genetica²⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi dell’aniridia

La diagnosi clinica è facile mediante esame con lampada a fessura che conferma il difetto irideo. I criteri diagnostici stabiliti dal gruppo di ricerca del Ministero della Salute, del Lavoro e delle Politiche Sociali sono classificati nelle seguenti categorie¹⁾.

Certo : A (disturbo visivo binoculare o fotofobia) + B1 (disgenesia dell’iride) + E (mutazione del gene PAX6 o delezione 11p13) + C (esclusione di diagnosi differenziali)
Probabile : (1) A + B1 + F (anamnesi familiare), (2) A + B1 + B2 (ipoplasia maculare), (3) A + B1 + B3 (cheratopatia), con esclusione di C
Possibile : A + B1 senza poter escludere completamente C

Classificazione di gravità : basata sull’acuità visiva corretta e sulla restrizione del campo visivo¹⁾.

Gravità	Criteri
Grado I	Coinvolgimento unilaterale, occhio controlaterale sano
Grado II	Coinvolgimento bilaterale, migliore acuità visiva corretta ≥ 0,3
Grado III	Coinvolgimento bilaterale, migliore acuità visiva corretta ≥ 0,1 e < 0,3
Grado IV	Coinvolgimento bilaterale, migliore acuità visiva corretta < 0,1

I gradi I–III con restringimento del campo visivo dovuto a glaucoma secondario passano al livello di gravità superiore¹⁾. Dal grado III in poi si ha diritto al contributo economico per le malattie rare designate.

Diagnosi del glaucoma

I criteri diagnostici per il glaucoma infantile sono: la diagnosi viene posta se sono presenti almeno due dei seguenti elementi.

Pressione intraoculare > 21 mmHg (anche in anestesia generale)
Aumento del rapporto C/D progressivo, asimmetria ≥ 0,2, assottigliamento del bordo
Reperti corneali: strie di Haab, diametro corneale ≥ 11 mm nel neonato, ≥ 12 mm prima di 1 anno
Progressione della miopia dovuta all’allungamento della lunghezza assiale
Riproducibilità del difetto del campo visivo glaucomatoso

Nell’aniridia, lo spessore corneale può essere anomalo (tendenza all’ispessimento, assottigliamento in caso di afachia), pertanto è necessaria cautela nell’interpretazione della pressione intraoculare. Non c’è intercambiabilità tra diversi tonometri.

Principali metodi di esame

Gonioscopia e microscopia ultrasonica (UBM) : valutazione dell’estensione del tessuto irideo residuo e delle anomalie dell’angolo. Utile anche per confermare la deviazione anteriore del corpo ciliare⁶⁾
OCT (tomografia a coerenza ottica) : valuta l’assottigliamento glaucomatoso dello strato di fibre nervose retiniche. L’OCT maculare può anche determinare il grado di ipoplasia maculare
Esame del campo visivo : difficile prima dei 5 anni, quindi si utilizza la perimetria cinetica. Eseguire regolarmente dall’età in cui è possibile una valutazione accurata del campo visivo
Misurazione della refrazione e della lunghezza assiale : la progressione della miopia e l’allungamento della lunghezza assiale sono segni suggestivi di progressione del glaucoma
Ecografia addominale : screening per tumore di Wilms. Nei casi sporadici, eseguire regolarmente fino all’età di 6 anni
Test genetici : sequenziamento di PAX6, MLPA, CMA per rilevare mutazioni. Importante per confermare la sindrome WAGR²⁾

Diagnosi differenziale

Le malattie che possono essere confuse con l’aniridia sono elencate di seguito¹⁾. Si tratta di gruppi di malattie da escludere come criterio C (diagnosi differenziale) dei criteri diagnostici.

Coloboma irideo : difetto dell’iride dovuto a chiusura incompleta della fessura ottica, tipicamente localizzato inferiormente. Può essere associato a coloboma coroideale. Nell’aniridia il difetto irideo è diffuso, il che li distingue
Anomalia di Axenfeld-Rieger : caratterizzata da aderenze dell’iride all’anello embrionale posteriore (dislocazione anteriore/ispessimento della linea di Schwalbe) con deviazione pupillare. Causata da mutazioni PITX2/FOXC1, non PAX6
Difetto irideo traumatico o post-operatorio : può essere differenziato dall’anamnesi di trauma o intervento chirurgico
Atrofia iridea dovuta a pregressa infezione da Herpesviridae : spesso unilaterale, verificare anamnesi di infezione e ipoestesia corneale. L’atrofia iridea da herpes zoster o herpes simplex è spesso segmentale
Sindrome dell’endotelio corneale irideo (ICE) : atrofia iridea unilaterale comune nelle donne adulte. Si presenta con deformazione e adesione dell’iride a causa di un’anomalia progressiva dell’endotelio corneale.

5. Trattamento standard

Il trattamento dell’ipertensione oculare e del glaucoma nell’aniridia è fortemente raccomandato (forza dell’evidenza C) ²⁾. Il trattamento viene considerato in modo graduale nel seguente ordine.

① Terapia farmacologica

Primo stadio : Riduzione della pressione oculare tramite colliri o farmaci orali.

Farmaci utilizzati : Beta-bloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI), analoghi delle prostaglandine.

② Chirurgia di ricostruzione della via di deflusso

Secondo stadio : Se la terapia farmacologica è insufficiente.

Procedure : Goniotomia, trabeculotomia. L’indicazione è determinata dal grado di disgenesia dell’angolo.

③ Chirurgia filtrante / Tubo

Terzo stadio : Se la ricostruzione della via di deflusso è difficile o inefficace.

Procedure : Trabeculectomia, chirurgia con tubo lungo (Ahmed/Baerveldt).

④ Ciclofotocoagulazione

Ultima risorsa : Se tutti gli altri trattamenti sono inefficaci.

Attenzione : Alto rischio di ptisi bulbare (perdita della funzione oculare). Nell’aniridia è stata riportata ipoplasia del corpo ciliare.

Terapia farmacologica

Il controllo della pressione intraoculare tramite colliri o farmaci orali è il trattamento di prima linea. Uno studio osservazionale a lungo termine su 60 casi ha riportato che 31 hanno sviluppato glaucoma e, di questi, 12 hanno potuto controllare la pressione intraoculare solo con la terapia farmacologica³⁾.

I principali farmaci utilizzati sono i seguenti:

Beta-bloccanti (timololo, ecc.): Nei bambini, prestare attenzione a bradicardia e broncospasmo. Iniziare a basse concentrazioni.
Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI): Colliri locali (dorzolamide, brinzolamide) o somministrazione sistemica (acetazolamide orale).
Analoghi delle prostaglandine (latanoprost, ecc.): Efficaci, ma l’effetto nei bambini potrebbe essere più debole rispetto agli adulti.
Agonisti dei recettori alfa-2 adrenergici (brimonidina): Controindicato nei bambini di età inferiore a 2 anni. Rischio di gravi sintomi neuropsichiatrici come il coma²⁾⁷⁾.

In caso di deficit di cellule staminali epiteliali corneali (AAK) o di rischio di peggioramento dell’AAK, considerare l’uso di preparati senza conservanti (preservative-free)⁷⁾.

Terapia chirurgica

Chirurgia di ricostruzione della via di deflusso (goniotomia, trabeculotomia)

Esistono segnalazioni che la goniotomia sia efficace nel controllo dell’ipertensione oculare e del glaucoma⁴⁾, e la chirurgia di ricostruzione della via di deflusso come primo intervento può essere raccomandata²⁾. Anche la trabeculotomia è riportata come efficace come primo intervento⁵⁾. Tuttavia, esistono le seguenti avvertenze:

Nei casi in cui il tessuto irideo residuo copre il trabecolato, la trabeculotomia può essere inefficace.
A causa dell’assenza di tessuto irideo, esiste il rischio di danneggiare le zonule di Zinn durante la trabeculotomia, con possibile impatto sullo sviluppo del cristallino.
Il grado di anomalia dell’angolo nell’aniridia varia notevolmente tra gli individui; la decisione chirurgica deve basarsi su una valutazione dettagliata dell’angolo mediante gonioscopia e UBM⁶⁾.

Trabeculectomia

Questa opzione viene scelta quando la ricostruzione della via di deflusso è difficile o inefficace. Esistono segnalazioni di controllo della pressione intraoculare ¹¹⁾, ma permangono i seguenti problemi.

I risultati sono generalmente scarsi nei bambini e in circa un quarto dei casi è stata riportata una fistola oculare postoperatoria ⁸⁾.
Sono stati riportati casi di glaucoma maligno postoperatorio.
L’uso di antimetaboliti (come la mitomicina C) deve essere valutato con cautela a causa del rischio di peggioramento dell’AAK.

Chirurgia con tubo lungo (chirurgia con impianto per glaucoma)

Sono disponibili gli impianti per glaucoma Baerveldt e Ahmed. Questa opzione viene scelta quando la trabeculectomia è inefficace o quando si prevedono scarsi risultati della chirurgia filtrante a causa della patologia dell’angolo ²⁾.

Una meta-analisi di Ahmed e Baerveldt per il glaucoma pediatrico (32 studi, 1221 occhi) ha mostrato una riduzione della pressione intraoculare media preoperatoria da 31,8 mmHg a 16,5 mmHg (IC 95%: 15,5–17,6) a 12 mesi. Il tasso di successo era dell’87% (IC 95%: 0,83–0,91) a 12 mesi e del 77% (IC 95%: 0,71–0,83) a 24 mesi, ma è diminuito a lungo termine, raggiungendo il 37% (IC 95%: 0,32–0,42) a 120 mesi ⁹⁾.

Arroyave et al. (2003) hanno riassunto l’uso dei GDD per il glaucoma associato ad aniridia e hanno riportato un certo effetto di riduzione della pressione intraoculare ¹⁴⁾. Anche in una recente revisione, i dispositivi di drenaggio per glaucoma sono considerati un’opzione importante quando la ricostruzione della via di deflusso o la chirurgia filtrante sono insufficienti ¹³⁾. Anche in Giappone sono stati riportati casi di efficacia dell’impianto Baerveldt ¹²⁾. Negli occhi con aniridia, a causa dell’assenza di iride, si raccomanda di inserire la punta del tubo tangenzialmente anziché verso il centro della cornea ⁷⁾. Negli occhi fachici, occorre prestare attenzione al contatto non solo con l’endotelio corneale ma anche con il cristallino.

Ciclocoagulazione

Questa è l’ultima risorsa quando tutti i trattamenti chirurgici falliscono ²⁾.

La criociclocoagulazione porta a fistola oculare in molti casi e a un’alta incidenza di cataratta, rendendo difficile il mantenimento della funzione visiva postoperatoria.
Nell’aniridia, l’ipoplasia del corpo ciliare è stata confermata tramite UBM ⁶⁾ e il rischio di fistola oculare è più elevato rispetto agli occhi sani ⁸⁾.
Questa opzione viene scelta solo quando la sua utilità è elevata nonostante il rischio di complicanze come la fistola oculare che portano a una prognosi visiva sfavorevole.

Altra gestione oftalmologica

Fotofobia: Si raccomandano occhiali schermanti e lenti a contatto morbide con iride artificiale (CQ6: raccomandazione forte) ²⁾.
Cure per l’ipovisione: basate sulla correzione refrattiva, si raccomandano ausili visivi come lenti d’ingrandimento, occhiali per ipovedenti e videoingranditori (CQ5: raccomandazione forte) ²⁾. È importante anche il supporto educativo tramite libri di testo ingranditi e la consulenza presso scuole speciali per ipovedenti.
Chirurgia della cataratta: si verifica nel 50-85% dei pazienti entro i 20 anni. A causa della debolezza delle zonule di Zinn, il rischio di complicanze intraoperatorie è elevato. Occorre prestare attenzione anche al peggioramento del glaucoma postoperatorio e alla sindrome da fibrosi anteriore (CQ3: raccomandazione debole) ²⁾.
Opacità stromale corneale: la cheratoplastica perforante ha un alto tasso di rigetto e la prognosi visiva a lungo termine è spesso sfavorevole a causa del glaucoma e del fallimento del trapianto (CQ1: raccomandazione debole di non eseguire) ²⁾. Tuttavia, per le opacità stromali corneali gravi, si può prendere in considerazione la cheratoplastica associata a trapianto limbare o la cheratoprotesi di Boston (cornea artificiale).

Gestione a lungo termine della pressione intraoculare e follow-up

Nella gestione del glaucoma associato ad aniridia, è essenziale un monitoraggio regolare della pressione intraoculare per tutta la vita. Il follow-up deve essere effettuato tenendo conto dei seguenti punti.

Infanzia: nei neonati, anche i colliri possono portare a un sovradosaggio rispetto al peso e alla superficie corporea; utilizzare farmaci alla concentrazione più bassa possibile. Può essere necessaria la misurazione della pressione intraoculare in anestesia generale.
Età scolare-adolescenza: periodo in cui il glaucoma tende a manifestarsi progressivamente; non appena possibile l’esame del campo visivo, valutare regolarmente la presenza di difetti del campo visivo glaucomatosi.
Dopo l’intervento: secondo una meta-analisi dopo chirurgia con shunt tubulare, il tasso di successo a 12 mesi è dell’87%, ma scende al 37% a 120 mesi ⁹⁾; tenere presente la possibile necessità di un ulteriore intervento a lungo termine.
Collaborazione multidisciplinare: è importante la collaborazione con pediatria (screening per tumore di Wilms), genetica (consulenza genetica) e supporto educativo (classi per ipovedenti, scuole speciali per ipovedenti). La maggior parte dei pazienti può frequentare classi normali, ma necessita di supporto come libri di testo ingranditi.

Q Se diventa necessario un intervento chirurgico per il glaucoma, quale tecnica viene scelta?

Si prova prima una terapia farmacologica; se insufficiente, si considera la ricostruzione della via di deflusso come la goniotomia o la trabeculotomia. Se ciò è difficile o inefficace, si sceglie la trabeculectomia, e poi l’intervento con tubo lungo (impianto Ahmed o Baerveldt). Solo quando nessun trattamento riesce a controllare la pressione intraoculare, si considera la ciclofotocoagulazione come ultima risorsa²⁾.

Q I colliri per il glaucoma possono peggiorare la cornea?

Nell’aniridia può essere presente un’insufficienza di cellule staminali epiteliali corneali (AAK). L’uso a lungo termine di colliri contenenti conservanti (come il benzalconio cloruro) può peggiorare il danno epiteliale corneale, pertanto si raccomanda di considerare l’uso di preparazioni senza conservanti⁷⁾.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Gene PAX6 e sviluppo oculare

PAX6 codifica un fattore di trascrizione che regola l’espressione genica ed è un gene di controllo master espresso precocemente nell’occhio. È coinvolto nella formazione della coppa ottica, nella differenziazione del cristallino, nello sviluppo dell’epitelio corneale e della retina. L’aploinsufficienza di PAX6 colpisce non solo l’iride ma anche la macula, le cellule staminali limbari corneali, il nervo ottico e l’intero occhio.

PAX6 è espresso anche al di fuori dell’occhio nel sistema nervoso centrale, nelle isole di Langerhans del pancreas e nell’epitelio olfattivo, e l’ipoplasia di questi tessuti causa varie complicanze extraoculari¹⁾.

Anomalia dell’angolo e meccanismo del glaucoma

Patologicamente, c’è una mancanza di muscolo liscio ad eccezione della radice dell’iride, e un sottosviluppo dell’angolo. Il meccanismo del glaucoma progredisce per fasi come segue³⁾.

Sottosviluppo congenito dell’angolo dovuto a mutazione di PAX6
Lo stroma irideo residuo (tessuto della radice dell’iride) si estende anteriormente sul trabecolato
Copre gradualmente il trabecolato, ostruendo la via di deflusso dell’umore acqueo
Aumento della pressione intraoculare → neuropatia ottica glaucomatosa

Questi cambiamenti progressivi dell’angolo sono stati riportati da Grant e Walton nel 1974³⁾, e recentemente confermati mediante UBM come uno spostamento anteriore del corpo ciliare⁶⁾. A seconda del grado di anomalia dell’angolo, possono verificarsi sia tipi ad angolo aperto che ad angolo chiuso.

Fisiopatologia della cheratopatia associata ad aniridia (AAK)

Le mutazioni di PAX6 colpiscono anche le cellule staminali del limbus corneale, causando una disfunzione delle cellule staminali epiteliali corneali.

Disfunzione delle cellule stromali corneali → anomalia della membrana di Bowman
Formazione di panno ricco di vasi (invasione del tessuto congiuntivale nella cornea)
Opacità corneale progressiva → riduzione della vista

La AAK, sebbene normale nella prima infanzia, spesso insorge e progredisce con la crescita¹⁾. Esistono due tipi di cheratopatia: l’opacità corneale centrale congenita (OCCC) e la AAK. Studi riportano che i casi con OCCC hanno un tasso di comorbilità con glaucoma più elevato rispetto ai casi con AAK¹⁶⁾. Gli antimetaboliti e i colliri contenenti conservanti usati nel trattamento del glaucoma comportano il rischio di peggiorare la AAK, influenzando la scelta della strategia terapeutica. Poiché la gestione della cornea e del glaucoma si influenzano reciprocamente, è necessaria una valutazione integrata di entrambi.

Ipoplasia del corpo ciliare

Una caratteristica anatomica specifica dell’aniridia è l’ipoplasia del corpo ciliare riportata all’UBM⁶⁾. Questo reperto aumenta il rischio di perforazione del bulbo durante la ciclocoagulazione e suggerisce che la produzione di umore acqueo da parte del corpo ciliare potrebbe essere inferiore al normale.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)

Goniotomia profilattica

Chen e Walton (1999) hanno riportato che, basandosi sul decorso naturale dei cambiamenti progressivi dell’angolo nell’aniridia, l’esecuzione di una goniotomia profilattica prima dell’insorgenza di ipertensione oculare o glaucoma potrebbe prevenire lo sviluppo del glaucoma⁴⁾. Tuttavia, si tratta di uno studio descrittivo senza gruppo di controllo e le evidenze sono limitate²⁾.

L’efficacia dell’intervento chirurgico profilattico richiede futuri studi prospettici.

Ricostruzione corneale mediante trapianto di cellule staminali

Per il trattamento della deficienza di cellule staminali epiteliali corneali (AAK), vengono considerati il trapianto limbare allogenico e il trapianto di mucosa orale coltivata. Le linee guida cliniche raccomandano debolmente il trattamento chirurgico, e la ricostruzione della superficie oculare può essere ottenuta con una certa probabilità ²⁾. In caso di opacità stromale corneale concomitante, può essere utile un trapianto di cornea combinato.

Studi di correlazione genotipo-fenotipo

Studi di registro su larga scala stanno chiarendo il profilo genetico del glaucoma infantile e ad esordio precoce ¹⁰⁾. L’analisi di correlazione tra il tipo di mutazione PAX6 (tipo PTC, tipo missenso, ecc.) e il rischio e la gravità del glaucoma promette una medicina personalizzata basata sulla stratificazione del rischio.

8. Riferimenti

大家義則, 川崎諭, 西田希ほか. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌 124:83-88, 2020.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌 125:38-88, 2021.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. Trans Am Ophthalmol Soc 72:207-228, 1974.
Chen TC, Walton DS. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma. Arch Ophthalmol 117:1144-1148, 1999.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology 104:2121-2125, 1997.
Okamoto F, Nakano S, Okamoto C, et al. Ultrasound biomicroscopic findings in aniridia. Am J Ophthalmol 137:858-862, 2004.
Khaw PT. Aniridia. J Glaucoma 11:164-168, 2002.
Jain A, Gupta S, James MK, et al. Aniridic glaucoma: long-term visual outcomes and phenotypic associations. J Glaucoma 24:539-542, 2015.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. J AAPOS 27:319.e1-319.e11, 2023.
Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology 130:506-520, 2023.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol 110:503-505, 1992.
山田香奈子, 上松聖典, 藤川亜月茶ほか. 先天無虹彩に伴う緑内障に対しバルベルト緑内障インプラントが有効であった1例. 臨眼 71:389-394, 2017.
Muñoz-Negrete FJ, Teus MA, García-Feijoó J, Canut MI, Rebolleda G. Aniridic glaucoma: an update. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96 Suppl 1:52-59. PMID: 34836589. doi:10.1016/j.oftale.2020.11.011.
Arroyave CP, Scott IU, Gedde SJ, et al. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia. Am J Ophthalmol 135:155-159, 2003.
Chang JW, Kim JH, Kim SJ, Yu YS. Congenital aniridia: long-term clinical course, visual outcome, and prognostic factors. Korean J Ophthalmol 28:479-485, 2014.
Gramer E, Reiter C, Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. Eur J Ophthalmol 22:104-110, 2012.