Glaucoma associato ad aniridia

Punti chiave in sintesi

L’aniridia congenita è un difetto dell’iride causato da mutazioni con perdita di funzione del gene PAX6 (11p13), con un’incidenza di 1 su 50.000-100.000 persone.
Il glaucoma si sviluppa come complicanza acquisita nell’aniridia nel 50-75% dei casi, è raro nell’infanzia e si manifesta progressivamente dopo l’adolescenza¹⁾.
La principale causa è l’ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta a anomalie dell’angolo, con presenza sia di forme ad angolo aperto che ad angolo chiuso.
Il trattamento inizia con la terapia farmacologica; se insufficiente, si procede gradualmente con chirurgia ricostruttiva del deflusso, chirurgia filtrante o con tubo di drenaggio, e ciclocoagulazione²⁾.
Attenzione alla sindrome WAGR (tumore di Wilms, aniridia, anomalie genitourinarie, ritardo mentale); nei casi sporadici si raccomanda lo screening ecografico addominale fino ai 6 anni.
La prognosi visiva è generalmente sfavorevole, spesso intorno a 0,1; i principali fattori di riduzione visiva sono l’ipoplasia maculare, il glaucoma e la cheratopatia.
Sono essenziali il monitoraggio regolare della pressione intraoculare per tutta la vita e la gestione sistemica multidisciplinare.

1. Glaucoma associato ad aniridia

L’aniridia congenita è una malattia rara caratterizzata da assenza completa o parziale dell’iride. La prevalenza è di 1 su 64.000-96.000 persone ed è stata classificata come malattia rara designata in Giappone nel 2017¹⁾.

La causa è una mutazione con perdita di funzione del gene PAX6 sul cromosoma 11p13. PAX6 è un gene master control per lo sviluppo oculare; la perdita di funzione di un allele (aploinsufficienza) causa la malattia. La mutazione biallelica è letale in fase embrionale¹⁾. La modalità di trasmissione è autosomica dominante in 2/3 dei casi, sporadica nel restante 1/3. Il 60-90% dei casi è bilaterale, con lieve prevalenza maschile.

Il glaucoma è considerato una complicanza acquisita dell’aniridia, secondaria a displasia dell’angolo, e si verifica nel 50-75% dei casi¹⁾. L’esordio nell’infanzia è raro; si manifesta progressivamente dopo l’adolescenza. Il glaucoma associato ad aniridia è incluso nelle forme secondarie di glaucoma infantile. La gestione si basa sulle linee guida per il glaucoma congenito primario (PCG), ma richiede considerazioni specifiche a causa dell’anomalia dell’angolo tipica dell’aniridia.

L’aniridia è una malattia panoculare che, oltre al glaucoma, comporta numerose complicanze oculari e sistemiche, tra cui ipoplasia maculare, deficit di cellule staminali del limbus corneale (AAK), cataratta e nistagmo. Nei casi sporadici, la delezione del gene WT1 adiacente al gene PAX6 può causare la sindrome WAGR, richiedendo attenzione per il possibile sviluppo del tumore di Wilms (nefroblastoma).

Q Se mi viene diagnosticata l'aniridia, svilupperò sicuramente il glaucoma?

Il glaucoma si manifesta nel 50-75% dei casi, ma non in tutti i pazienti. L’esordio nell’infanzia è raro; spesso l’aumento progressivo della pressione intraoculare diventa evidente dopo l’adolescenza, pertanto è importante un monitoraggio regolare della pressione oculare per tutta la vita.

2. Principali sintomi e segni clinici

Sintomi soggettivi

Il sintomo principale dell’aniridia è spesso il nistagmo orizzontale, presente fin dalla prima infanzia a causa dell’ipoplasia maculare associata. La mancanza dell’iride impedisce di regolare la quantità di luce che entra nell’occhio, causando una forte fotofobia (fastidio alla luce). Si osserva anche una scarsa fissazione, che porta a una diagnosi relativamente precoce.

I sintomi correlati al glaucoma sono i seguenti.

Sintomi da aumento della pressione intraoculare: spesso asintomatici e progressivi. Poiché il tipo più comune è ad angolo aperto, il dolore soggettivo è scarso.
Difetti del campo visivo e riduzione dell’acuità visiva: nei casi avanzati, possono essere scoperti in età adulta come restringimento del campo visivo o calo visivo.
Prognosi visiva: generalmente sfavorevole, spesso intorno a 0,1. L’ipoplasia maculare è il principale fattore di riduzione dell’acuità visiva.

Segni clinici (reperti riscontrati dal medico all’esame)

All’esame con lampada a fessura si osservano anomalie iridee di vario grado, dall’atrofia parziale all’assenza completa dell’iride¹⁾. Nei casi di grave deficit, è possibile visualizzare l’equatore del cristallino e le fibre zonulari.

Reperti correlati al glaucoma:

Aumento della pressione intraoculare: pressione oculare superiore a 21 mmHg. Lo spessore corneale può essere anomalo (tendenza all’ispessimento), rendendo difficile la stima del vero valore pressorio.
Reperti della papilla ottica: aumento del rapporto escavazione/papilla (rapporto C/D), assottigliamento del bordo neuroretinico. Nei neonati, un rapporto C/D superiore a 0,3 fa sospettare un glaucoma.
Reperti dell’angolo: si osserva una malformazione della radice dell’iride. Lo stroma irideo si estende anteriormente sul trabecolato, coprendo l’angolo con il progredire della malattia.
Reperti corneali: linee di Haab (rotture dell’endotelio corneale), edema corneale da ipertensione oculare. Nei neonati, un diametro corneale superiore a 11 mm è considerato anomalo.

Principali complicanze oculari:

Ipoplasia maculare

Frequenza: presente in quasi tutti i casi.

Impatto sulla prognosi visiva: è il principale fattore di riduzione dell’acuità visiva. Si manifesta con assenza della foveal pit e anomalie del decorso vascolare maculare.

Cheratopatia (AAK)

Frequenza: si manifesta progressivamente.

Caratteristiche: l’esaurimento delle cellule staminali del limbo provoca l’invasione del tessuto congiuntivale sulla cornea, con formazione di panno e opacità corneale.

Cataratta

Frequenza: presente in circa l’80% dei casi¹⁾.

Caratteristiche: si sviluppa nel 50-85% dei casi entro i 20 anni. La chirurgia è complessa a causa della fragilità delle zonule di Zinn.

Nistagmo

Frequenza: presente in tutti i casi.

Caratteristiche: prevalentemente nistagmo orizzontale. Spesso è il sintomo principale nelle prime fasi della vita. Influisce sullo sviluppo visivo.

Associazione con la prognosi a lungo termine del glaucoma:

In uno studio di coorte su 306 casi, è stato riportato che nessun paziente con glaucoma concomitante presentava un’acuità visiva superiore a 20/60 (0,33)¹⁵⁾. Inoltre, in uno studio su 30 pazienti, 10 (30%) presentavano glaucoma concomitante, che era la causa principale del calo visivo. Di questi, 2 (6%) sono diventati ciechi¹⁶⁾. Il danno del campo visivo e del nervo ottico causato dal glaucoma è irreversibile; la diagnosi precoce e una gestione adeguata della pressione intraoculare sono direttamente correlate al mantenimento della funzione visiva.

Reperti extraoculari: nella sindrome WAGR (sindrome da delezione 11p13) si associano tumore di Wilms, anomalie genitourinarie e ritardo dello sviluppo mentale. PAX6 è espresso anche nel sistema nervoso centrale, nelle isole di Langerhans del pancreas e nell’epitelio olfattivo; sono state riportate complicanze come agenesia del corpo calloso, epilessia, disturbi delle funzioni cerebrali superiori, anosmia e intolleranza al glucosio¹⁾.

3. Cause e fattori di rischio

Gene PAX6 e aniridia

PAX6 è un gene maestro del controllo della formazione dell’occhio, espresso precocemente nell’occhio e che coordina vari fattori di trascrizione. Le anomalie di PAX6 causano malformazioni congenite dell’intero occhio (aniridia, anomalia di Peters, ipoplasia maculare, displasia del nervo ottico, ecc.).

Di seguito sono elencati i tipi di mutazioni genetiche e le malattie associate.

Gene	Cromosoma	Malattie associate
PAX6	11p13	Aniridia, ipoplasia maculare, anomalia di Peters
WT1	11p13 (adiacente a PAX6)	Tumore di Wilms
PITX2	4q25	Sindrome di Axenfeld-Rieger tipo 1
FOXC1	6p25	Sindrome di Axenfeld-Rieger tipo 3

Le varianti mutazionali di PAX6 sono spesso di tipo PTC (codone troncato prematuro), come mutazioni nonsenso o frameshift, e sono state riportate anche mutazioni missenso¹⁾. Il sequenziamento rileva qualche mutazione in quasi l’85% dei casi di aniridia isolata²⁾.

In uno studio su ampio registro, il 56,5% dei casi di glaucoma associato a displasia oculare non acquisita ha ricevuto una diagnosi genetica, e PAX6 è risultato uno dei principali geni causali¹⁰⁾.

Sindrome WAGR e tumore di Wilms

PAX6 e WT1 (gene causale del tumore di Wilms) sono vicini sul cromosoma 11p13; una delezione cromosomica che coinvolge entrambi causa aniridia associata a tumore di Wilms (sindrome WAGR: tumore di Wilms, Aniridia, anomalie Genitourinarie, Ritardo mentale).

Circa 1/3 dei casi di aniridia rientra nella sindrome WAGR²⁾
Circa il 30% dei casi sporadici sviluppa tumore di Wilms entro i 5 anni di età
L’1,4% dei pazienti con tumore di Wilms presenta aniridia congenita

Fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma

Grado di anomalia dell’angolo: maggiore è l’estensione anteriore dello stroma irideo sul trabecolato, maggiore è il rischio
Età: si manifesta progressivamente dopo l’adolescenza con la crescita. Il monitoraggio della pressione intraoculare fin dall’infanzia è essenziale
Storia di chirurgia della cataratta: esiste il rischio di aumento della pressione intraoculare o peggioramento del glaucoma dopo l’intervento²⁾

Q Se si sospetta la sindrome WAGR, quali esami dovrebbero essere eseguiti?

Per rilevare una delezione nella regione 11p13 che include PAX6 e il gene WT1 adiacente, si raccomandano il microarray cromosomico (CMA) o il test FISH. Se viene confermata una delezione del gene WT1, il rischio di sviluppare il tumore di Wilms è elevato, pertanto è necessario un monitoraggio regolare con ecografia addominale fino all’età di 6 anni. È preferibile eseguire il test sotto consulenza genetica²⁾.

4. Diagnosi e metodi di esame

Diagnosi di aniridia

La diagnosi clinica è facile se si conferma il difetto dell’iride mediante esame con lampada a fessura. I criteri diagnostici stabiliti dal gruppo di ricerca del Ministero della Salute, del Lavoro e del Welfare sono classificati nelle seguenti categorie¹⁾.

Certa: A (uno qualsiasi tra deficit visivo bilaterale o fotofobia) + B1 (anomalia della formazione dell’iride) + E (mutazione del gene PAX6 o delezione 11p13) + C (esclusione di diagnosi differenziali)
Probabile: soddisfa uno dei seguenti: (1) A + B1 + F (storia familiare), (2) A + B1 + B2 (ipoplasia maculare), (3) A + B1 + B3 (cheratopatia), ed esclude C
Possibile: soddisfa A + B1, ma C non può essere completamente escluso

Classificazione della gravità è basata sull’acuità visiva corretta e sulla restrizione del campo visivo¹⁾.

Gravità	Criteri
Grado I	Un occhio affetto, l’altro sano
Grado II	Entrambi gli occhi affetti, migliore acuità visiva corretta ≥ 0.3
Grado III	Entrambi gli occhi affetti, migliore acuità visiva corretta ≥ 0.1 e < 0.3
Grado IV	Entrambi gli occhi affetti, migliore acuità visiva corretta < 0.1

Nei gradi I-III, se è presente restringimento del campo visivo dovuto a glaucoma secondario, si passa al grado di gravità successivo¹⁾. A partire dal grado III, si ha diritto al sussidio per le spese mediche per malattie rare specificate.

Diagnosi del glaucoma

Come criterio diagnostico per il glaucoma pediatrico, si diagnostica il glaucoma quando sono soddisfatti almeno 2 dei seguenti criteri.

Pressione intraoculare > 21 mmHg (anche in anestesia generale)
Aumento del rapporto C/D progressivo, asimmetria ≥ 0.2, assottigliamento del bordo
Reperti corneali: linee di Haab, diametro corneale ≥ 11 mm nei neonati, ≥ 12 mm nei bambini di età inferiore a 1 anno
Progressione della miopia dovuta ad allungamento assiale
Riproducibilità del difetto del campo visivo glaucomatoso

Nell’aniridia, lo spessore corneale può essere diverso dal normale (tendenza all’ispessimento, assottigliamento in occhi afachici) e l’interpretazione dei valori di pressione intraoculare richiede cautela. Non c’è intercambiabilità tra diversi tonometri.

Principali metodi diagnostici

Gonioscopia e microscopia ultrasonica biomicroscopica (UBM): valutazione dell’estensione del tessuto irideo residuo e delle anomalie dell’angolo. Utile anche per confermare la posizione anteriore del corpo ciliare ⁶⁾
OCT (Tomografia a coerenza ottica): valuta l’assottigliamento dello strato di fibre nervose retiniche glaucomatoso. L’OCT maculare può anche determinare il grado di ipoplasia maculare
Perimetria: difficile nei bambini sotto i 5 anni, quindi si utilizza la perimetria cinetica. Eseguire regolarmente una volta raggiunta l’età per una valutazione accurata del campo visivo
Misurazione della rifrazione e della lunghezza assiale: la progressione della miopia o l’allungamento assiale sono reperti suggestivi di progressione del glaucoma
Ecografia addominale: screening per tumore di Wilms. Nei casi sporadici, eseguire regolarmente fino ai 6 anni
Test genetici: rilevamento di mutazioni tramite sequenziamento di PAX6, MLPA, CMA. Importante per la conferma della sindrome WAGR ²⁾

Diagnosi differenziale

Le malattie che possono essere confuse con l’aniridia sono elencate di seguito ¹⁾. Sono gruppi di malattie da escludere come criterio C (diagnosi differenziale) dei criteri diagnostici.

Coloboma dell’iride: difetto dell’iride dovuto a chiusura incompleta della fessura ottica, tipicamente localizzato inferiormente. Può essere associato a coloboma coroideale. Si distingue dall’aniridia per la perdita diffusa dell’iride
Anomalia di Axenfeld-Rieger: caratterizzata da aderenze dell’iride all’anello embrionale posteriore (spostamento anteriore e ispessimento della linea di Schwalbe), con deviazione pupillare. Causata da mutazioni di PITX2/FOXC1, non di PAX6
Difetto dell’iride traumatico o post-chirurgico: distinguibile dall’anamnesi di trauma o intervento chirurgico
Atrofia dell’iride da pregressa infezione da virus herpes: spesso unilaterale, verificare la storia di infezione e l’ipoestesia corneale. L’atrofia dell’iride da herpes zoster o simplex è spesso segmentale
Sindrome di iride-cornea-endotelio (ICE): atrofia iridea unilaterale frequente nelle donne adulte. Si presenta con deformazione e aderenze dell’iride dovute a un’anomalia progressiva dell’endotelio corneale.

5. Trattamento standard

Nell’aniridia con ipertensione oculare e glaucoma, la gestione della pressione intraoculare deve iniziare precocemente per preservare la funzione visiva ²⁾. Il trattamento viene considerato in modo graduale secondo il seguente ordine.

①Terapia farmacologica

Primo stadio: Riduzione della pressione intraoculare con colliri o farmaci orali

Farmaci utilizzati: Beta-bloccanti, inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI), analoghi delle prostaglandine

②Chirurgia ricostruttiva del deflusso

Secondo stadio: Quando la terapia farmacologica è insufficiente

Tecnica chirurgica: Goniotomia, trabeculotomia. L’indicazione dipende dal grado di anomalia dell’angolo.

③Chirurgia filtrante/tubo

Terzo stadio: Quando la ricostruzione del deflusso è difficile o inefficace

Tecnica chirurgica: Trabeculectomia, chirurgia con tubo lungo (Ahmed/Baerveldt)

④Ciclocoagulazione

Ultima risorsa: Quando tutti gli altri trattamenti sono inefficaci

Attenzione: Alto rischio di atrofia del bulbo oculare (perdita della funzione oculare); nell’aniridia è stata riportata ipoplasia del corpo ciliare.

Terapia farmacologica

Il controllo della pressione intraoculare tramite colliri o farmaci orali è la prima scelta. In uno studio osservazionale a lungo termine su 60 pazienti, 31 hanno sviluppato glaucoma e in 12 di questi la pressione intraoculare è stata gestita solo con terapia farmacologica³⁾.

I principali farmaci utilizzati sono i seguenti:

Beta-bloccanti (es. timololo): nei bambini, attenzione a bradicardia e broncospasmo. Iniziare con basse concentrazioni
Inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI): colliri topici (dorzolamide, brinzolamide) o somministrazione sistemica (acetazolamide orale)
Analoghi delle prostaglandine (es. latanoprost): efficaci, ma l’effetto nei bambini potrebbe essere più debole rispetto agli adulti
Agonisti alfa-2 adrenergici (brimonidina): controindicati sotto i 2 anni. Rischio di gravi effetti neuropsichiatrici come coma²⁾⁷⁾

In caso di concomitante carenza di cellule staminali limbari (AAK) o rischio di peggioramento dell’AAK, considerare l’uso di formulazioni senza conservanti (preservative-free)⁷⁾.

Terapia chirurgica

Chirurgia ricostruttiva del deflusso (goniotomia e trabeculotomia)

La goniotomia è stata riportata come efficace nel controllo dell’ipertensione oculare e del glaucoma⁴⁾, e la chirurgia ricostruttiva del deflusso dovrebbe essere considerata come primo intervento²⁾. Anche la trabeculotomia è stata riportata come efficace come primo intervento⁵⁾. Tuttavia, ci sono le seguenti note:

Nei casi in cui il tessuto irideo residuo copre il trabecolato, la trabeculotomia può essere inefficace
In assenza di tessuto irideo, durante la trabeculotomia c’è il rischio di danneggiare le fibre zonulari, influenzando lo sviluppo del cristallino
Il grado di anomalia angolare nell’aniridia varia notevolmente tra gli individui; la decisione sull’idoneità deve basarsi su una valutazione dettagliata dell’angolo mediante gonioscopia e UBM⁶⁾

Trabeculectomia

Viene scelto quando la ricostruzione del tratto di deflusso è difficile o non ha avuto successo. Sono stati riportati casi di controllo della pressione intraoculare¹¹⁾, ma persistono le seguenti problematiche.

Nei bambini, i risultati sono generalmente scadenti e circa 1/4 dei casi presenta fistola bulbare postoperatoria⁸⁾
Sono stati riportati casi di glaucoma maligno dopo l’intervento
L’uso di farmaci antimetaboliti (come la mitomicina C) deve essere valutato con cautela a causa del rischio di peggioramento dell’AAK

Chirurgia con tubo lungo (chirurgia con impianto per glaucoma)

Sono disponibili l’impianto per glaucoma Baerveldt e l’impianto per glaucoma Ahmed. Viene scelto quando la trabeculectomia è inefficace o quando si prevede uno scarso risultato della chirurgia filtrante a causa della patologia dell’angolo²⁾.

In una meta-analisi su Ahmed e Baerveldt nel glaucoma pediatrico (32 studi, 1221 occhi), la pressione intraoculare media preoperatoria di 31,8 mmHg è scesa a 16,5 mmHg (IC 95%: 15,5–17,6) dopo 12 mesi. Il tasso di successo era dell’87% (IC 95%: 0,83–0,91) a 12 mesi e del 77% (IC 95%: 0,71–0,83) a 24 mesi, ma è sceso al 37% (IC 95%: 0,32–0,42) a 120 mesi, mostrando un declino a lungo termine⁹⁾.

Arroyave et al. (2003) hanno riassunto l’uso del GDD nel glaucoma associato ad aniridia, riportando un certo effetto di riduzione della pressione intraoculare¹⁴⁾. Anche in recenti revisioni, il dispositivo di drenaggio per glaucoma è considerato un’opzione principale nei casi in cui la ricostruzione del tratto di deflusso o la chirurgia filtrante sono insufficienti¹³⁾. In Giappone, ci sono segnalazioni di casi in cui l’impianto Baerveldt è stato efficace¹²⁾. Negli occhi con aniridia, poiché manca l’iride, si raccomanda di inserire la punta del tubo in direzione tangenziale anziché verso il centro della cornea⁷⁾. Negli occhi fachici, è necessario prestare attenzione non solo all’endotelio corneale ma anche al contatto con il cristallino.

Ciclofotocoagulazione

È l’ultima risorsa quando tutti i trattamenti chirurgici non hanno successo²⁾.

La ciclocriocoagulazione porta a fistola bulbare in molti casi e, poiché l’incidenza di cataratta è elevata, è difficile mantenere la funzione visiva postoperatoria
Nell’aniridia, l’ipoplasia del corpo ciliare è stata confermata tramite UBM⁶⁾ e il rischio di fistola bulbare è più alto rispetto agli occhi sani⁸⁾
Viene scelto solo quando l’utilità è elevata nonostante il rischio di complicanze come la fistola bulbare che portano a una prognosi visiva sfavorevole

Altra gestione oftalmologica

Fotofobia: occhiali schermanti e lenti a contatto morbide con iride artificiale (SCL) sono opzioni²⁾
Cure per ipovisione: basate sulla correzione refrattiva, utilizzano ausili visivi come lenti di ingrandimento, occhiali per ipovedenti e ingranditori per lettura ²⁾. È importante anche il supporto educativo tramite libri di testo ingranditi e la consulenza delle scuole speciali per ipovedenti.
Chirurgia della cataratta: si manifesta nel 50-85% dei casi entro i 20 anni. Il rischio di complicanze intraoperatorie è elevato a causa della fragilità delle zonule di Zinn. È necessario prestare attenzione al peggioramento del glaucoma post-operatorio e alla fibrosi anteriore ²⁾.
Opacità dello stroma corneale: il trapianto di cornea a tutto spessore ha un alto tasso di rigetto e, a lungo termine, la prognosi visiva è spesso sfavorevole a causa del glaucoma e del fallimento del trapianto ²⁾. Per le opacità corneali gravi, si può considerare il trapianto di cornea con innesto limbare o la cheratoprotesi di Boston (cornea artificiale).

Gestione a lungo termine della pressione intraoculare e follow-up

Nella gestione del glaucoma associato ad aniridia, è essenziale un monitoraggio regolare della pressione intraoculare per tutta la vita. Il follow-up deve tenere conto dei seguenti punti.

Infanzia: nei neonati e nei lattanti, anche i colliri possono avere un dosaggio elevato rispetto al peso corporeo e alla superficie corporea; pertanto, si utilizzano farmaci alla concentrazione più bassa possibile. In alcuni casi può essere necessario misurare la pressione intraoculare in anestesia generale.
Età scolare e adolescenza: è il periodo in cui il glaucoma tende a manifestarsi in modo progressivo; non appena possibile, eseguire regolarmente esami del campo visivo per valutare la presenza di difetti glaucomatosi.
Post-operatorio: una meta-analisi degli interventi di shunt tubulare mostra un tasso di successo dell’87% a 12 mesi, che scende al 37% a 120 mesi ⁹⁾; pertanto, è necessario considerare la possibilità di ulteriori interventi a lungo termine.
Collaborazione multidisciplinare: è importante la collaborazione con pediatria (screening per tumore di Wilms), genetica (consulenza genetica) e supporto educativo (classi per ipovedenti, scuole speciali per ipovedenti). Molti pazienti possono frequentare scuole normali, ma necessitano di supporti come libri di testo ingranditi.

Q Se è necessario un intervento chirurgico per il glaucoma, quale tecnica viene scelta?

Inizialmente si tenta la terapia farmacologica; se inefficace, si considerano interventi di ricostruzione del deflusso come la goniotomia o la trabeculotomia. Se questi sono difficili o inefficaci, si opta per la trabeculectomia e, successivamente, per l’impianto di tubi lunghi (Ahmed o Baerveldt). Solo quando nessun trattamento riesce a controllare la pressione intraoculare, la ciclofotocoagulazione viene considerata come ultima risorsa²⁾.

Q I colliri per il glaucoma possono peggiorare la condizione della cornea?

Nell’aniridia può essere presente una cheratopatia da insufficienza delle cellule staminali limbari (AAK). L’uso prolungato di colliri contenenti conservanti (come il benzalconio cloruro) può aggravare il danno epiteliale corneale, pertanto si raccomanda di considerare l’uso di formulazioni senza conservanti⁷⁾.

6. Fisiopatologia e meccanismi dettagliati

Gene PAX6 e sviluppo oculare

PAX6 codifica per un fattore di trascrizione che regola l’espressione genica ed è un gene master control espresso precocemente nell’occhio in via di sviluppo. È coinvolto nella formazione della coppa ottica, nella differenziazione del cristallino, nello sviluppo dell’epitelio corneale e della retina. L’aploinsufficienza di PAX6 colpisce non solo l’iride ma anche la macula, le cellule staminali del limbus corneale, il nervo ottico e l’intero bulbo oculare.

PAX6 è espresso anche in tessuti extraoculari come il sistema nervoso centrale, le isole di Langerhans del pancreas e l’epitelio olfattivo; l’ipoplasia di questi tessuti causa diverse complicanze extraoculari¹⁾.

Disgenesia angolare e meccanismo di insorgenza del glaucoma

Patologicamente, si osserva una carenza di muscolatura liscia alla radice dell’iride e uno sviluppo incompleto dell’angolo. Il meccanismo di insorgenza del glaucoma progredisce in fasi come segue³⁾.

Disgenesia angolare congenita dovuta a mutazione di PAX6
Estensione anteriore del residuo stroma irideo (tessuto della radice dell’iride) sopra il trabecolato
Copertura progressiva del trabecolato, con ostruzione della via di deflusso dell’umore acqueo
Aumento della pressione intraoculare → neuropatia ottica glaucomatosa

Questo cambiamento angolare progressivo è stato descritto da Grant e Walton nel 1974³⁾ e recentemente confermato mediante UBM come uno spostamento anteriore del corpo ciliare⁶⁾. A seconda del grado di disgenesia angolare, possono verificarsi sia forme ad angolo aperto che ad angolo chiuso.

Patogenesi della cheratopatia associata ad aniridia (AAK)

Le mutazioni di PAX6 influenzano anche le cellule staminali del limbus corneale, causando una disfunzione delle cellule staminali epiteliali corneali.

Disfunzione delle cellule epiteliali corneali → anomalia della membrana di Bowman
Formazione di panno vascolarizzato (invasione del tessuto congiuntivale nella cornea)
Opacità corneale progressiva → riduzione della vista

L’AAK è spesso normale durante l’infanzia, ma si sviluppa e progredisce con la crescita ¹⁾. Esistono due tipi di cheratopatia: l’opacità corneale centrale congenita (COO) e l’AAK; è stato riportato che i casi con COO hanno un tasso più elevato di glaucoma rispetto ai casi con AAK ¹⁶⁾. I farmaci antimetaboliti e i colliri contenenti conservanti usati per il trattamento del glaucoma possono peggiorare l’AAK, influenzando la scelta della strategia terapeutica. Poiché la gestione della cornea e del glaucoma si influenzano reciprocamente, è necessaria una valutazione integrata di entrambi.

Ipoplasia del corpo ciliare

Come reperto anatomico caratteristico dell’aniridia, è stata riportata l’ipoplasia del corpo ciliare all’UBM ⁶⁾. Questo reperto è un fattore che aumenta il rischio di perforazione bulbare durante la ciclocoagulazione e suggerisce anche che la produzione di umore acqueo da parte del corpo ciliare potrebbe essere inferiore al normale.

7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di studio)

Goniotomia profilattica

Chen e Walton (1999) hanno riportato che, basandosi sulla progressione naturale dell’angolo nell’aniridia, l’esecuzione di una goniotomia profilattica prima dell’insorgenza di ipertensione oculare e glaucoma potrebbe prevenire lo sviluppo del glaucoma⁴⁾. Tuttavia, si tratta di uno studio descrittivo senza gruppo di controllo, e le evidenze sono limitate²⁾.

L’efficacia di un intervento chirurgico profilattico richiede futuri studi prospettici.

Ricostruzione corneale mediante trapianto di cellule staminali

Per il trattamento della carenza di cellule staminali epiteliali corneali (AAK), sono in esame il trapianto di limbo da donatore e il trapianto di epitelio orale coltivato. In alcuni casi, si mira alla ricostruzione della superficie oculare tramite trattamento chirurgico ²⁾. In caso di opacità dello stroma corneale concomitante, la combinazione con un trapianto di cornea può essere utile.

Studi di correlazione genotipo-fenotipo

Studi su registri su larga scala stanno chiarendo il profilo genetico del glaucoma infantile e ad esordio precoce ¹⁰⁾. L’analisi di correlazione tra il tipo di mutazione di PAX6 (tipo PTC, tipo missenso, ecc.) e il rischio di insorgenza di glaucoma e la sua gravità è promettente per lo sviluppo di una medicina personalizzata basata sulla stratificazione del rischio.

8. Riferimenti bibliografici

大家義則, 川崎諭, 西田希ほか. 無虹彩症の診断基準および重症度分類. 日眼会誌 124:83-88, 2020.
厚生労働科学研究費補助金難治性疾患政策研究事業「角膜難病の標準的診断法および治療法の確立を目指した調査研究」研究班. 無虹彩症の診療ガイドライン. 日眼会誌 125:38-88, 2021.
Grant WM, Walton DS. Progressive changes in the angle in congenital aniridia, with development of glaucoma. American journal of ophthalmology. 1974;78(5):842-7. doi:10.1016/0002-9394(74)90308-0. PMID:4423758.
Chen TC, Walton DS. Goniosurgery for prevention of aniridic glaucoma. Archives of ophthalmology (Chicago, Ill. : 1960). 1999;117(9):1144-8. doi:10.1001/archopht.117.9.1144. PMID:10496385.
Adachi M, Dickens CJ, Hetherington J Jr, Hoskins HD, Iwach AG, Wong PC, et al. Clinical experience of trabeculotomy for the surgical treatment of aniridic glaucoma. Ophthalmology. 1997;104(12):2121-5. doi:10.1016/s0161-6420(97)30041-4. PMID:9400774.
Okamoto F, Nakano S, Okamoto C, et al. Ultrasound biomicroscopic findings in aniridia. Am J Ophthalmol 137:858-862, 2004. doi:10.1016/j.ajo.2003.12.014.
Khaw PT. Aniridia. J Glaucoma 11:164-168, 2002.
Jain A, Gupta S, James MK, Dutta P, Gupta V. Aniridic Glaucoma: Long-term Visual Outcomes and Phenotypic Associations. Journal of glaucoma. 2015;24(7):539-42. doi:10.1097/IJG.0000000000000019. PMID:24618569.
Stallworth JY, O’Brien KS, Han Y, Oatts JT. Efficacy of Ahmed and Baerveldt glaucoma drainage device implantation in the pediatric population: a systematic review and meta-analysis. Surv Ophthalmol. 2023;68(4):578-590. doi:10.1016/j.survophthal.2023.01.010. PMID:36740196; PMCID:PMC10293048.
Knight LSW, Ruddle JB, Taranath DA, Goldberg I, Smith JEH, Gole G, Chiang MY, Willett F, et al. Childhood and Early Onset Glaucoma Classification and Genetic Profile in a Large Australasian Disease Registry. Ophthalmology. 2021;128(11):1549-1560. doi:10.1016/j.ophtha.2021.04.016. PMID:33892047.
Wiggins RE Jr, Tomey KF. The results of glaucoma surgery in aniridia. Arch Ophthalmol 110:503-505, 1992. doi:10.1001/archopht.1992.01080160081036.
山田香奈子, 上松聖典, 藤川亜月茶ほか. 先天無虹彩に伴う緑内障に対しバルベルト緑内障インプラントが有効であった1例. 臨眼 71:389-394, 2017.
Muñoz-Negrete FJ, Teus MA, García-Feijoó J, Canut MI, Rebolleda G. Aniridic glaucoma: an update. Arch Soc Esp Oftalmol (Engl Ed). 2021;96 Suppl 1:52-59. PMID: 34836589. doi:10.1016/j.oftale.2020.11.011.
Arroyave CP, Scott IU, Gedde SJ, Parrish RK 2nd, Feuer WJ. Use of glaucoma drainage devices in the management of glaucoma associated with aniridia. American journal of ophthalmology. 2003;135(2):155-9. doi:10.1016/s0002-9394(02)01934-7. PMID:12566018.
Chang JW, Kim JH, Kim SJ, Yu YS. Congenital aniridia: long-term clinical course, visual outcome, and prognostic factors. Korean journal of ophthalmology : KJO. 2014;28(6):479-85. doi:10.3341/kjo.2014.28.6.479. PMID:25435751; PMCID:PMC4239467.
Gramer E, Reiter C, Gramer G. Glaucoma and frequency of ocular and general diseases in 30 patients with aniridia: a clinical study. European journal of ophthalmology. 2012;22(1):104-10. doi:10.5301/EJO.2011.8318. PMID:22167549.