La sindrome ICE (sindrome endoteliale iridocorneale; iridocorneal endothelial syndrome) è una malattia in cui cellule anomale dell’endotelio corneale si estendono all’angolo e all’iride con tessuto membranoso, causando ostruzione del trabecolato e aumento della pressione intraoculare. L’anomalia dell’endotelio corneale provoca edema corneale, e la contrazione del tessuto membranoso causa anomalie dell’iride e aderenze periferiche anteriori dell’iride (PAS).
Si manifesta unilateralmente in donne tra i 30 e i 40 anni2). Non è ereditaria, ma sporadica. Una storia familiare è rara e non vi è una correlazione coerente con altre malattie oculari o sistemiche.
La sindrome ICE è classificata in tre tipi clinici in base allo stato dell’anomalia dell’iride.
La sindrome ICE è unilaterale e sporadica, il che la differenzia più facilmente dalla distrofia corneale polimorfa posteriore (PPMD) bilaterale e autosomica dominante e dalla sindrome di Axenfeld-Rieger.
La distinzione dei tre tipi si basa principalmente sui reperti clinici dell’iride e della cornea. L’atrofia progressiva dell’iride presenta policoria, deviazione pupillare, fori dell’iride ed ectropion uveale marcati, ed è la più frequentemente associata a glaucoma. La sindrome di Chandler è caratterizzata principalmente da edema corneale con alterazioni iridee minime, nessun foro dell’iride e bassa altezza della membrana di PAS. La sindrome di Cogan-Reese è caratterizzata da noduli peduncolati o lesioni pigmentate piatte sulla superficie anteriore dell’iride, e di solito non si osserva atrofia dell’iride. Tutti i tipi condividono la stessa fisiopatologia di base e la strategia terapeutica è simile.
Il sintomo d’esordio più comune è la riduzione unilaterale dell’acuità visiva (visione offuscata dovuta a edema corneale). Possono verificarsi fotofobia e dolore. A volte i pazienti consultano un medico a causa di anomalie estetiche come deviazione pupillare o eterocromia dell’iride. Il dolore può essere dovuto sia all’edema corneale che all’aumento della pressione intraoculare da chiusura dell’angolo.
Reperti corneali: Nella sindrome di Chandler, l’endotelio corneale presenta un aspetto metallico lucido, descritto come “hammered silver appearance” (aspetto d’argento martellato). È simile alle guttate corneali della distrofia endoteliale di Fuchs, ma si differenzia per la monolateralità. L’edema corneale può manifestarsi anche con pressione intraoculare normale. Possono essere presenti pieghe della membrana di Descemet.
Reperti iridei: A seconda del tipo, compaiono i seguenti reperti2).
Atrofia progressiva dell'iride
Deviazione pupillare: La pupilla è tirata nella direzione in cui sono più numerose le aderenze periferiche anteriori (PAS).
Formazione di fori iridei: Si verificano multipli fori nella direzione opposta alla trazione pupillare.
Eversione uveale: L’epitelio pigmentato dell’iride è esposto sulla superficie.
PAS: Sono caratteristiche le PAS alte che si estendono oltre la linea di Schwalbe.
Glaucoma associato: il più frequente tra i tre tipi.
Sindrome di Chandler
Edema corneale: si verifica facilmente anche con un lieve aumento della pressione intraoculare, è il più marcato tra i tre tipi.
Reperti iridei: la deviazione pupillare e l’atrofia dell’iride sono lievi. Non si osservano fori iridei.
PAS: di bassa altezza.
Reperti endoteliali: aspetto a martello d’argento. Alla speculare, anisocitosi e atipia estese.
Sindrome di Cogan-Reese
Noduli iridei: si osservano due tipi: piccoli noduli peduncolati e lesioni pigmentate piatte.
Reperti istologici: lesione benigna composta da cellule neviche fusiformi contenenti melanina4).
Eversione uveale: può essere associata.
Diagnosi differenziale: può essere necessaria la differenziazione dal melanoma maligno dell’iride.
Reperti angolari: all’esame gonioscopico si osservano PAS che si estendono oltre la linea di Schwalbe, caratteristici della sindrome ICE5). Le PAS sono a chiazze e situate molto anteriormente; il trabecolato tra le PAS appare normale5). La forma delle PAS può variare: a tenda, trapezoidale o aderenze estese.
| Tipo clinico | Edema corneale | Reperti iridei | Altezza PAS | Frequenza del glaucoma |
|---|---|---|---|---|
| Atrofia progressiva dell’iride | Moderata | Formazione di fori e deviazione | Alta | Più frequente |
| Chandler | Marcata | Lieve | Bassa | Moderata |
| Cogan-Reese | Moderata | Noduli pigmentati | Moderata | Moderata |
La vera eziologia della sindrome ICE non è ancora chiara, ma esiste l’ipotesi che un’infezione latente da virus herpes simplex (HSV) provochi un’infiammazione di basso grado a livello dell’endotelio corneale, inducendo un’attivazione simile a quella epiteliale. Studi di PCR hanno riportato il rilevamento di DNA di HSV in oltre il 60% dei campioni di cornea e umor acqueo di pazienti con ICE 2). È stato anche suggerito un coinvolgimento del virus di Epstein-Barr (EBV).
Patologicamente, le cellule endoteliali normali vengono sostituite da cellule simil-epiteliali con proprietà migratorie. Al microscopio elettronico si osservano caratteristiche epiteliali come desmosomi, tonofilamenti e microvilli. Sono stati riportati anche danni tossici (alterazioni necrotiche) alle cellule endoteliali normali adiacenti.
L’esame istopatologico della membrana di Descemet rimossa da occhi con sindrome ICE mostra uno strato singolo di cellule cuboidali basse con parziale stratificazione doppia o multipla, e l’immunoistochimica conferma un pattern di espressione mista di marcatori epiteliali (AE1/AE3, CK8/18) ed endoteliali (CD56, vimentina)7). Questo reperto supporta patologicamente la metaplasia epiteliale, che è l’essenza della sindrome ICE.
È l’esame più importante per la diagnosi definitiva della sindrome ICE2). Con il microscopio speculare si osservano cellule anomale (cellule ICE) con aree scure all’interno della cellula, permettendo la diagnosi. Il normale mosaico endoteliale esagonale scompare, mostrando pleomorfismo e un ‘inversione chiaro-scuro’ (light-dark reversal). Sono caratteristiche cellule endoteliali più grandi e scure del normale con un punto centrale luminoso.
Si osserva una marcata riduzione della densità delle cellule endoteliali corneali. Il valore normale è di circa 3.500 cells/mm² nei giovani e di 2.500-3.000 cells/mm² negli anziani, ma quando scende al di sotto di 500 cells/mm², la funzione di pompa viene compromessa e si sviluppa la cheratopatia bollosa. In un caso di sindrome di Cogan-Reese è stato riportato un calo a 763 cells/mm² 3).
Nella sindrome di Chandler, l’esame speculare mostra un’ampia anisocitosi e atipia cellulare, con confini delle cellule endoteliali poco chiari, utile per la diagnosi. Il coefficiente di variazione (CV) è considerato anomalo se ≥ 0,35, e la percentuale di cellule esagonali è anomala se ≤ 50%.
Rivela cellule endoteliali corneali rigonfie a ciottolo, perdita della struttura esagonale, cellule iperriflettenti pleomorfe e cellule endoteliali giganti mononucleate o binucleate 2). È utile anche quando la microscopia speculare è difficile a causa dell’edema corneale.
Visualizza sinechie dell’angolo iridocorneale, ispessimento iperriflettente dello strato endoteliale corneale e tessuto membranoso sull’iride 2). Eccellente per la valutazione quantitativa dell’estensione e dell’altezza delle PAS.
Essenziale per la valutazione delle PAS, utilizzata per la diagnosi e il follow-up del glaucoma secondario ad angolo chiuso. Nella sindrome ICE, le PAS che superano la linea di Schwalbe sono caratteristiche, e il fatto che il trabecolato tra le PAS appaia normale è utile per la diagnosi differenziale con il glaucoma primario ad angolo aperto 5).
La misurazione della pressione intraoculare, la fotografia del disco ottico, il campo visivo (Humphrey o Goldmann) e la valutazione dello spessore dello strato di fibre nervose retiniche (RNFL) mediante OCT vengono introdotti nell’esame iniziale di precisione e nel follow-up2).
Nella diagnosi differenziale della sindrome ICE, è necessario escludere le seguenti malattie.
| Malattia differenziale | Punto di differenziazione |
|---|---|
| Sindrome di Axenfeld-Rieger | Bilaterale e congenita |
| Distrofia corneale polimorfa posteriore (PPMD) | Bilaterale, familiare, senza differenze di sesso |
| Iridoschisi | Più comune negli anziani, senza differenze di sesso |
| Distrofia endoteliale di Fuchs | Bilaterale, cornea guttata |
| Melanoma maligno dell’iride | Necessaria diagnosi differenziale con la sindrome di Cogan-Reese |
La membrana delle cellule endoteliali corneali in avanzamento può chiudere funzionalmente il trabecolato senza contrazione. In questo caso, all’esame gonioscopico non si osservano evidenti PAS, quindi si può erroneamente diagnosticare un glaucoma ad angolo aperto nonostante sia presente una chiusura angolare “funzionale”. Quando si osserva un glaucoma unilaterale, si deve includere la sindrome ICE nella diagnosi differenziale e valutare attentamente l’endotelio corneale con la microscopia speculare.
Il trattamento della sindrome ICE si articola su due fronti: il controllo della pressione intraoculare nel glaucoma e la gestione del decompenso corneale. Spesso il controllo pressorio a lungo termine con terapia farmacologica risulta difficile e molti casi richiedono un intervento chirurgico.
Trattamento medico
Farmaci che sopprimono la produzione di umore acqueo: beta-bloccanti topici, agonisti alfa-adrenergici e inibitori dell’anidrasi carbonica (CAI) sono la prima scelta 6). La prescrizione segue quella per il glaucoma primario ad angolo aperto (POAG). I miotici che agiscono sulla via di deflusso dell’umore acqueo sono poco efficaci e non raccomandati.
Farmaci correlati alle prostaglandine: sulla base dell’ipotesi di infezione latente da HSV, esiste il timore di riattivazione dell’HSV indotta dal latanoprost, pertanto vanno usati con cautela 2).
Gestione dell’edema corneale: si utilizza una soluzione salina ipertonica in collirio o gel per disidratare la cornea.
Prognosi a lungo termine: poiché la progressione della membrana ialina porta all’espansione del PAS, il trattamento farmacologico diventa spesso resistente 6).
Trattamento chirurgico
Trabeculectomia: eseguita con l’uso di farmaci antifibrotici (mitomicina C; MMC o 5-FU) 6). I tassi di sopravvivenza riportati sono del 73% a 1 anno, 44% a 3 anni e 29% a 5 anni. Esiste il rischio di occlusione della fistola da parte della membrana endoteliale anomala, con conseguente basso tasso di successo.
Intervento di shunt tubulare: spesso si sceglie un intervento di shunt tubulare con placca 5)6). I tassi di sopravvivenza sono del 71% a 1 anno, 71% a 3 anni e 53% a 5 anni, risultati migliori a lungo termine rispetto alla trabeculectomia.
Ciclodistruzione: la fotocoagulazione cicliare con laser a semiconduttore (CPC a diodi) è considerata come ultima risorsa per i casi refrattari non controllabili nemmeno dopo multipli interventi 6).
Quando il danno endoteliale corneale progredisce e l’opacità corneale diventa grave, è indicato il trapianto di endotelio corneale.
Saleki et al. (2025) hanno pubblicato il primo rapporto di DMEK eseguito per la sindrome ICE 7). Un uomo di 60 anni è stato sottoposto a DMEK nell’occhio sinistro; l’acuità visiva non corretta è migliorata da 1,1 LogMAR preoperatorio a 0,54 LogMAR a 2 mesi e 0,4 LogMAR a 10 mesi dall’intervento. La pressione intraoculare si è stabilizzata a 16 mmHg e la trasparenza corneale è stata mantenuta fino a 18 mesi.
Come approccio chirurgico in due fasi, è stato riportato un metodo che prevede prima la facoemulsificazione con impianto di iride artificiale, seguito da DSAEK dopo 6 mesi 1). In un caso di una donna di 54 anni, l’acuità visiva corretta è migliorata da 20/100 a 20/32 e la densità delle cellule endoteliali corneali è stata mantenuta a 1.640 cellule/mm² 1).
La sindrome di Cogan-Reese può raramente essere complicata da edema maculare cistoide (CME) 3). È stato riportato che il trattamento con FANS topici (flurbiprofene 3 volte al giorno) ha portato alla risoluzione, ma si è verificata una recidiva dopo la sospensione 3).
L’esecuzione simultanea è possibile, ma nella sindrome ICE è stato riportato un approccio graduale al controllo della pressione intraoculare e al trapianto di cornea. Stabilizzando prima la pressione intraoculare e poi eseguendo il trapianto di endotelio corneale, si prevede un miglioramento della sopravvivenza dell’innesto. Il momento ottimale per la chirurgia del glaucoma e il trapianto di cornea viene determinato caso per caso 1).
L’anomalia fondamentale nella sindrome ICE è la metaplasia epiteliale dell’endotelio corneale. Le normali cellule endoteliali corneali sono un monostrato non proliferativo, ma nella sindrome ICE vengono sostituite da cellule simili all’epitelio con capacità proliferativa e migratoria. Questo processo è comune anche alla PPMD, ma l’ICE è unilaterale e sporadico, mentre la PPMD è bilaterale e autosomica dominante.
Quando si verifica un’anomalia nell’endotelio corneale, un tessuto membranoso si propaga dalla superficie posteriore della cornea all’angolo e alla superficie anteriore dell’iride, superando la linea di Schwalbe, estendendosi sul trabecolato e quindi sulla superficie anteriore dell’iride 5). La contrazione di questo tessuto membranoso provoca le seguenti condizioni patologiche.
Il meccanismo principale è l’ostruzione del deflusso dell’umore acqueo dovuta alla formazione di PAS alte 5). Inoltre, il tessuto membranoso stesso può chiudere funzionalmente il trabecolato, e il glaucoma può svilupparsi anche in assenza di PAS evidenti. La resistenza al trattamento farmacologico è dovuta alla progressione continua del tessuto membranoso.
Sono coinvolti due meccanismi: la disfunzione della pompa delle cellule endoteliali degenerate e l’aumento della pressione intraoculare dovuto al glaucoma. Nella sindrome di Chandler, il danno endoteliale è marcato e l’edema corneale può verificarsi anche con pressione intraoculare normale. Quando la densità delle cellule endoteliali corneali scende al di sotto di 500 cellule/mm², si arriva alla cheratopatia bollosa.
La contrazione del tessuto membranoso tira l’iride, causando deviazione pupillare, formazione di fori iridei ed ectropion uveale. È più marcata nell’atrofia progressiva dell’iride. La deviazione pupillare è diretta verso le aree con più PAS, mentre i fori iridei si verificano frequentemente nella direzione opposta.
I noduli iridei sono istologicamente composti da cellule neviche fusiformi contenenti melanina, con un indice Ki-67 inferiore all’1% e positività per melan-A, e sono lesioni benigne 4). Raramente si associano a fragilità della zonula, e durante l’intervento di cataratta si può osservare una diastasi zonulare diffusa 4).
L’immunoistochimica della membrana di Descemet rimossa da occhi con sindrome ICE mostra un pattern di espressione mista di marcatori epiteliali (AE1/AE3, CK8/18) e marcatori endoteliali (CD56, vimentina), confermando che la metaplasia epiteliale è la patologia essenziale della sindrome ICE 7). È importante la diagnosi differenziale con la down-growth epiteliale (crescita epiteliale interna), ma si decide in base alla combinazione del decorso clinico e dei reperti istologici.
Il punto di differenziazione più semplice è che la sindrome ICE è sporadica e unilaterale, mentre la PPMD è autosomica dominante e bilaterale. Anche la microscopia speculare è diversa: nella sindrome ICE mostra aree scure con un punto luminoso centrale (cellule ICE), mentre la PPMD presenta tipiche vescicole o strutture a banda. La PPMD può presentare sinechie anteriori dell’iride o edema corneale, ma non ha differenze di genere ed è congenita, quindi il decorso clinico è diverso.
