Si tratta di un glaucoma secondario in cui un tumore all’interno del bulbo oculare ostruisce il deflusso dell’umore acqueo, causando un aumento della pressione intraoculare e un danno al nervo ottico. È causato principalmente da tumori intraoculari primitivi o secondari del segmento anteriore 1). I meccanismi principali sono l’infiltrazione del trabecolato da parte delle cellule tumorali, l’ostruzione trabecolare dovuta a infiammazione, detriti, emorragie e dispersione di pigmento correlati al tumore; può anche presentarsi come glaucoma secondario da chiusura d’angolo 1).
La prevalenza dell’aumento della pressione intraoculare negli occhi con tumore intraoculare è di circa il 5%. La prevalenza di metastasi oculari da tumori sistemici è stimata intorno al 4%, con le metastasi coroidali come le più frequenti. I siti primari più comuni sono il cancro al seno, al polmone e al rene.
Il tumore intraoculare maligno primitivo più comune nell’adulto è il melanoma uveale, che si complica con glaucoma nel 3-33% dei casi. Nel bambino, il retinoblastoma è il tumore intraoculare primitivo più frequente. Anche nelle linee guida per la gestione del glaucoma, i tumori (benigni/maligni, intraoculari/orbitari) sono citati come esempio tipico di glaucoma secondario da cause acquisite 5).
QUn tumore intraoculare porta sempre al glaucoma?
A
La prevalenza dell’aumento della pressione intraoculare è di circa il 5% e non tutti i casi sviluppano glaucoma. Il rischio di aumento della pressione intraoculare varia in base al tipo, alla sede e alle dimensioni del tumore, nonché al grado di infiammazione, necrosi ed emorragia. I tumori dell’iride e del corpo ciliare hanno un’incidenza più elevata, che nel melanoma dell’iride può raggiungere circa un terzo.
I sintomi sperimentati dal paziente variano a seconda del tipo, della sede del tumore e del grado di diffusione intraoculare. I principali sintomi sono i seguenti.
Visione offuscata : sintomo più frequente
Dolore oculare : associato a aumento della pressione intraoculare o infiammazione
Arrossamento : riflette la dilatazione dei vasi episclerali
Alcuni pazienti sono asintomatici. In presenza di glaucoma atipico, unilaterale o con marcata differenza tra i due occhi, è necessario sospettare fortemente un tumore maligno intraoculare.
Il glaucoma causato da tumori intraoculari si divide in due meccanismi principali: ad angolo aperto e ad angolo chiuso1)4).
Meccanismo ad angolo aperto
Infiltrazione diretta : le cellule tumorali infiltrano direttamente l’angolo della camera anteriore e il trabecolato, ostacolando meccanicamente il deflusso dell’umore acqueo. È il meccanismo più comune nei tumori del segmento anteriore.
Dispersione pigmentaria : una grande quantità di pigmento da un tumore pigmentato ostruisce l’angolo. È la causa più frequente nel melanoma del corpo ciliare.
Melanomalitico : i macrofagi che hanno fagocitato il pigmento tumorale ostruiscono il trabecolato.
Epitelizzazione : una placca di cellule maligne ricopre l’angolo e blocca meccanicamente il trabecolato.
Aumento della PVE : i tumori orbitari o l’estensione extraoculare aumentano la pressione venosa episclerale, riducendo il gradiente pressorio.
Meccanismo ad angolo chiuso
Uveitico : l’infiammazione secondaria al tumore forma sinechie anteriori periferiche, chiudendo l’angolo.
Neovascolarizzazione: La neovascolarizzazione dell’iride e dell’angolo dovuta a distacco retinico cronico o ischemia porta alla chiusura dell’angolo. Si verifica anche dopo radioterapia.
Spostamento anteriore del diaframma cristallino-ideo: Una grande massa tumorale al polo posteriore spinge in avanti iride e cristallino, causando blocco pupillare e chiusura dell’angolo.
Lo spostamento anteriore del cristallino e dell’iride da parte di un tumore occupante spazio è una causa rappresentativa di chiusura secondaria dell’angolo, ed è chiaramente menzionato nelle linee guida sul glaucoma5). L’ostruzione del trabecolato dovuta a infiammazione, detriti, emorragia e dispersione di pigmento correlati al tumore è anche un meccanismo importante 1).
Fattori di rischio per l’aumento della pressione intraoculare:
Tumore localizzato nell’uvea anteriore (iride, corpo ciliare)
Base tumorale ampia
Base tumorale situata alla radice dell’iride
Contorno tumorale piatto
Ampia estensione della disseminazione nell’angolo
QQuale meccanismo è più frequente: angolo aperto o angolo chiuso?
A
Dipende dal tipo e dalla localizzazione del tumore. Per i tumori del segmento anteriore (come il melanoma dell’iride), il meccanismo ad angolo aperto per infiltrazione diretta è più frequente. D’altra parte, per i grandi tumori del segmento posteriore, predomina la chiusura dell’angolo per spostamento anteriore del diaframma cristallino-ideo. Nel melanoma uveale sono stati riportati entrambi i meccanismi.
Vengono eseguiti un esame del segmento anteriore e posteriore di entrambi gli occhi e una gonioscopia dettagliata dell’angolo. In assenza di rischio di occlusione dell’angolo, si esegue un esame completo in midriasi. A causa della frequente localizzazione dei tumori posteriormente all’iride, la normale microscopia con lampada a fessura e l’esame del fondo oculare possono essere insufficienti.
Ecografia in modalità B : Utile per misurare i tumori del segmento posteriore in caso di impossibilità di midriasi o opacità dei mezzi diottrici. Consente anche di rilevare un concomitante distacco di retina o emorragia vitreale.
Microscopia ultrasonica (UBM) : Utile per la valutazione dettagliata dei tumori del segmento anteriore, compreso il corpo ciliare. Consente misurazioni precise ad alta frequenza, particolarmente efficace nella differenziazione tra cisti dell’iride e tumori solidi.
TC / RM / PET : Spesso necessari per valutare l’estensione e le lesioni multiorgano come parte della ricerca sistemica.
Se la diagnosi rimane incerta dopo un esame approfondito, si esegue un’aspirazione con ago sottile (FNAB) con ago 25 gauge o vitrectomo. L’analisi con immunoistochimica è particolarmente utile per la diagnosi di leucemia e linfoma. La FNAB è controindicata nel retinoblastoma.
La diagnosi differenziale dei tumori intraoculari che causano glaucoma secondario include:
Leucemia : Circa un terzo delle leucemie sistemiche presenta coinvolgimento oculare. Caratterizzata da occlusione dell’angolo da parte delle cellule leucemiche e pseudoipopion. LLA e LMA sono le cause più comuni di glaucoma secondario.
Linfoma : Il linfoma non Hodgkin del SNC (CNS-NHL) colpisce frequentemente retina e vitreo. L’aumento della pressione intraoculare per disseminazione tumorale nel trabecolato è comune.
Tumore metastatico : frequente nell’uvea. I tumori primari più comuni sono il cancro al seno e al polmone. Le metastasi anteriori comportano un alto rischio di aumento della pressione intraoculare.
Melanoma uveale : tumore maligno intraoculare primario più comune negli adulti. Fino al 25% dei casi presenta aumento della pressione intraoculare. Meccanismi sia ad angolo aperto che ad angolo chiuso.
Retinoblastoma : tumore intraoculare primario più comune nei bambini. Il 17% presenta aumento della pressione intraoculare. Causa principale: neovascolarizzazione.
Altri : medulloepitelioma (tumore congenito del corpo ciliare, circa la metà dei casi con aumento della pressione intraoculare), melanocitoma dell’iride, mieloma multiplo, xantogranuloma giovanile.
Nel glaucoma secondario a tumore intraoculare, l’eliminazione delle cellule tumorali vitali è la priorità assoluta e la gestione della pressione intraoculare è il secondo obiettivo1)4).
Il trattamento curativo del tumore contribuisce anche al miglioramento della pressione intraoculare.
Radioterapia : brachiterapia con placca, radioterapia a fasci esterni
Resezione chirurgica del tumore : resezione in blocco (en-bloc resection) dei tumori dell’iride e del corpo ciliare
Chemioterapia : chemioterapia sistemica (specialmente in caso di metastasi intraoculari multiple)
Enucleazione : indicata per melanomi uveali di grandi dimensioni, retinoblastoma e «occhio cieco e dolorante».
In base alla malignità e alla funzione visiva residua, si sceglie tra laserterapia, farmaci antitumorali o radioterapia. È importante la collaborazione con uno specialista in tumori oculari e altri reparti.
La terapia farmacologica è considerata la prima scelta fino al trattamento definitivo (trattamento del tumore)1). Negli occhi con prognosi visiva sfavorevole e pressione intraoculare elevata, il trattamento del glaucoma viene effettuato solo in presenza di dolore.
Ciclodistruzione : ciclofotocoagulazione transclerale o criocoagulazione del corpo ciliare. Metodo mini-invasivo di controllo della pressione intraoculare1)4)
Chirurgia del glaucoma incisionale: la chirurgia filtrante e gli shunt tubulari sono indicati solo dopo il controllo del tumore1)4). Esiste il rischio di favorire l’estensione extraoculare del tumore.
Resezione in blocco: resezione di tumori dell’iride e del corpo ciliare con innesto corneosclerale. Rischio di ipotonia per resezioni superiori a 5 ore.
Nel xantogranuloma giovanile, anche il trattamento steroideo è un’opzione.
QI farmaci correlati alle prostaglandine possono essere utilizzati?
A
In senso stretto non sono controindicati, ma esiste una preoccupazione teorica che possano favorire le metastasi tumorali aumentando la via uveosclerale. Pertanto il loro uso nei pazienti con tumori oculari è controverso. Si raccomanda di privilegiare gli inibitori della produzione di umore acqueo (beta-bloccanti, alfa-agonisti, inibitori dell’anidrasi carbonica).
Il meccanismo più comune nei tumori del segmento anteriore è l’infiltrazione diretta dell’angolo della camera anteriore e del trabecolato da parte delle cellule tumorali. L’osservazione di campioni patologici conferma l’infiltrazione di cellule di melanoma maligno o melanocitoma nel trabecolato. Nel melanoma anulare, il deflusso dell’umore acqueo è ostruito in modo circonferenziale.
È stata riportata anche l’infiltrazione trabecolare da parte di cellule tumorali fluttuanti nell’umore acqueo1). L’ostruzione trabecolare dovuta a infiammazione correlata al tumore, detriti, emorragie e dispersione di pigmento è anch’essa una via importante1).
Il pigmento rilasciato dalle cellule tumorali viene fagocitato dai macrofagi, e i macrofagi ricchi di pigmento ostruiscono il trabecolato. Questo meccanismo è stato dimostrato mediante immunoistochimica e microscopia elettronica.
Il deflusso dell’umore acqueo dipende dal gradiente pressorio tra la pressione intraoculare e la pressione venosa episclerale. I tumori orbitari o l’estensione extraoculare dei tumori intraoculari aumentano la pressione venosa episclerale mediante compressione diretta, riducendo il gradiente pressorio.
L’incidenza di NVG come manifestazione primaria del melanoma uveale tende a diminuire grazie alla diagnosi precoce dei tumori. Negli ultimi anni, il NVG è più comunemente osservato come effetto secondario della radioterapia 2).
I meccanismi di aumento della pressione intraoculare correlati al melanoma includono infiltrazione diretta, infiltrazione/disseminazione nelle vie di deflusso dell’umore acqueo, chiusura dell’angolo per compressione e neovascolarizzazione del segmento anteriore 2). In base alla fisiopatologia, alla gravità e ai fattori del paziente, si selezionano terapia farmacologica, iridotomia periferica laser, trabeculoplastica laser, terapia anti-VEGF e ciclodistruzione2).
L’ifema e il sangue residuo a lungo termine nel vitreo possono anch’essi causare un aumento della pressione intraoculare1). I globuli rossi normali (ifema), i macrofagi contenenti emoglobina e i detriti eritrocitari (glaucoma emolitico), e i globuli rossi degenerati (glaucoma a cellule fantasma) compromettono la funzione trabecolare 1). Le cellule fantasma sono globuli rossi degenerati, sferici e di colore cachi, che compaiono 1-4 settimane dopo un’emorragia vitreale1).
Tomkins-Netzer et al. (2024) hanno rivisto in modo completo i meccanismi di rottura della barriera emato-retinica nei tumori intraoculari. Hanno riportato che la crescita tumorale, la produzione di citochine e le condizioni ipossiche interrompono l’omeostasi della barriera, e che il danno alla BRB può verificarsi anche in siti distanti dal tumore primario 3).
Due vie principali sono coinvolte nella rottura della BRB 3).
Iperespressione di VEGF : La domanda di angiogenesi con la progressione tumorale aumenta la produzione di VEGF, aumentando la permeabilità vascolare. È un fattore principale di perdita vascolare nei tumori intraoculari.
Infiltrazione di cellule infiammatorie : L’infiltrazione leucocitaria è una caratteristica dei tumori maligni intraoculari e compromette l’integrità della BRB. Nell’occhio tumorale, l’infiammazione intraoculare è aumentata rispetto all’occhio controlaterale, e i valori di flare sono elevati anche al basale prima del trattamento.
Le conseguenze cliniche della rottura della BRB includono flare acqueo, liquido sottoretinico clinicamente significativo e distacco di retina essudativo 3). Questo processo è complesso e multifattoriale, e sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire gli esatti meccanismi fisiopatologici 3).
L’interazione tra citochine, cellule infiammatorie e fattori strutturali porta alla rottura dell’omeostasi della BBR, ma sono necessarie ulteriori ricerche per chiarire l’esatto meccanismo fisiopatologico 3). Il danno alla BBR consente alle cellule infiammatorie di infiltrarsi nell’occhio attraverso le pareti vascolari con permeabilità aumentata, e possono distruggere i tessuti oculari normali rilasciando mediatori citotossici, proteasi e specie reattive dell’ossigeno.
Si spera che la chiarificazione del meccanismo di rottura della BBR porti allo sviluppo di futuri approcci terapeutici 3).
L’efficacia della terapia anti-VEGF nella gestione del NVG dopo radioterapia è stata riportata 2). È in considerazione una gestione combinata con la ciclodistruzione.
Potenziale della chirurgia mini-invasiva del glaucoma
La chirurgia mini-invasiva del glaucoma (MIGS) potrebbe avere un ruolo nella gestione della pressione intraoculare nei pazienti con tumori intraoculari. Tuttavia, il rischio di disseminazione tumorale persiste e sono necessari la validazione della sicurezza e dell’efficacia.
Effetto dei farmaci chemioterapici sulla pressione intraoculare
È stato riportato che farmaci chemioterapici sistemici come docetaxel, paclitaxel e imatinib, e la somministrazione intravitreale di rituximab/metotrexato causano un aumento della pressione intraoculare. È richiesta attenzione sia per il trattamento del tumore che per la gestione della pressione intraoculare.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Kugler Publications. 2020.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
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