Il melanoma maligno del corpo ciliare è un tumore maligno che origina dai melanociti del corpo ciliare. Tra i melanomi uveali derivanti dai melanociti dell’uvea (iride, corpo ciliare, coroide), quelli originati dal corpo ciliare rappresentano circa il 7% 2).
Quando si scopre un tumore del corpo ciliare, è necessario prima considerare la possibilità di un melanoma maligno. Il melanoma maligno del corpo ciliare si osserva come una sporgenza nerastra del corpo ciliare attraverso la pupilla, ma poiché il tumore origina dallo stroma ciliare, il colore osservato direttamente è quello dell’epitelio pigmentato. Pertanto, se il tumore è pigmentato o meno viene determinato mediante esame di transilluminazione.
L’incidenza complessiva del melanoma uveale è circa 1/20 di quella dei paesi occidentali, e in Giappone è stimata in 0,025 per 100.000 abitanti. La maggior parte origina dalla coroide, mentre il corpo ciliare è meno frequente. Si verifica in età media e avanzata, con una leggera predominanza maschile.
La modalità di metastasi è esclusivamente ematogena (poiché non ci sono vasi linfatici nell’uvea) e mostra un forte tropismo per il fegato. La sopravvivenza globale mediana dopo metastasi era precedentemente inferiore a 6 mesi, ma sta migliorando con l’avvento del tebentafusp.
QCome viene scoperto il melanoma del corpo ciliare?
A
Il corpo ciliare è un’area difficile da vedere all’esame del fondo oculare, e viene spesso scoperto in occasione di un esame del segmento anteriore dopo dilatazione pupillare (gonioscopia, lampada a fessura) o di sintomi come diminuzione dell’acuità visiva, vasi sentinella o glaucoma secondario. Poiché è difficile da rilevare negli esami di routine, è importante una tempestiva visita oculistica alla comparsa dei sintomi.
I sintomi soggettivi del melanoma del corpo ciliare, a causa della particolarità della sua posizione anatomica, presentano le seguenti caratteristiche 3).
Riduzione indolore dell’acuità visiva (offuscamento) : il disturbo più comune.
Astigmatismo da lussazione del cristallino : causato dallo spostamento anteriore del diaframma cristallino-ideo da parte del tumore.
Difetto del campo visivo indolore in caso di invasione dell’asse visivo : si verifica quando il tumore si estende nella cavità vitreale.
Riduzione dolorosa dell’acuità visiva per improvviso aumento della pressione intraoculare : causata da glaucoma secondario ad angolo chiuso. Un aumento secondario della pressione intraoculare si osserva fino al 17% dei pazienti al momento della diagnosi 3).
L’esame del segmento anteriore dopo dilatazione pupillare rivela una lesione rilevata di colore bruno-nerastro a livello del corpo ciliare. I seguenti reperti sono indizi diagnostici.
Melanoma del corpo ciliare
Dimensioni al momento della scoperta : a causa della posizione anatomicamente nascosta, il tumore è spesso relativamente grande al momento della scoperta.
Vaso sentinella : vasi episclerali dilatati e tortuosi direttamente sopra il tumore sono frequentemente associati. Questo è un importante indizio diagnostico.
Modifiche del segmento anteriore : spostamento anteriore del diaframma cristallino-ideo, tendenza a sviluppare glaucoma secondario ad angolo chiuso.
Estensione extraoculare : rischio di estensione extraoculare attraverso i canali emissari.
Confronto con il melanoma coroidale
Posizione : il corpo ciliare è anteriore, quindi difficile da osservare con l’esame del fondo oculare. La coroide è visibile dal fondo.
Caratteristiche dei sintomi : nel melanoma del corpo ciliare, la lussazione del cristallino, l’astigmatismo e il glaucoma secondario sono più evidenti. Nel melanoma coroidale, sono più frequenti fotopsie, miodesopsie e difetti del campo visivo.
Difficoltà diagnostica : Per il corpo ciliare sono essenziali l’osservazione del segmento anteriore, l’UBM e il test di transilluminazione. La coroide viene valutata mediante fotografia del fondo e ultrasuoni.
Altri importanti reperti clinici includono anomalie della radice dell’iride (compressione/deformazione da parte del tumore), deformazione del cristallino per compressione (morfologia anomala del segmento anteriore). Quando il tumore diventa grande, può complicarsi con emorragia vitreale o cataratta.
Il melanoma maligno del corpo ciliare deriva dalla proliferazione tumorale dei melanociti del corpo ciliare. Può verificarsi anche la trasformazione maligna di un nevo uveale.
I principali fattori di rischio sono elencati di seguito.
Colore dell’iride chiaro, pelle chiara, tendenza a scottarsi : comune nelle popolazioni bianche/nordeuropee.
Melanocitosi oculare congenita/melanocitoma : fattori di rischio rari.
Anamnesi familiare di melanoma uveale : rara ma segnalata.
La corrispondenza tra mutazioni genetiche e rischio metastatico è mostrata di seguito1).
Gene mutato
Frequenza di mutazione
Rischio metastatico/caratteristiche
GNAQ/GNA11
83–89%
Mutazioni iniziatrici mutuamente esclusive. Nessuna associazione diretta con il rischio metastatico.
BAP1
45%
Rischio metastatico più elevato (picco principale a 3,5 anni), classe 2
SF3B1
23%
Rischio moderato. Caratterizzato da metastasi tardive (picco principale a 7 anni)
EIF1AX
17%
Rischio metastatico più basso
Le mutazioni GNAQ/GNA11 sono considerate eventi precoci della tumorigenesi e le mutazioni da sole non sono significativamente associate alla dimensione del tumore o al rischio metastatico. Le mutazioni driver secondarie di BAP1, SF3B1 ed EIF1AX si verificano in modo quasi completamente mutuamente esclusivo e hanno importanti implicazioni per la stratificazione del rischio metastatico7).
Immagine UBM di melanoma del corpo ciliare, ecografia A-mode, ecografia B-mode, fotografia del fundus (4 pannelli)
Urbańska K, Majewski S. A Review of Current Evidence on Three Key Questions in Uveal Melanoma: What Is the Influence of Heterogeneity, Genetic Testing, and Ocular Oncologists on Patient Survival? Cancers (Basel). 2022;14(13):3147. Figure 3. PMCID: PMC9265106. License: CC BY.
(A) Fotografia del fundus che mostra un melanoma coroidale a forma di fungo, (B) Immagine ecografica B-mode con cavità acustica, (C) Tracciato ecografico A-mode che mostra bassa riflettività tumorale (freccia rossa: superficie retinica, freccia gialla: superficie sclerale, linea blu: area intratumorale a bassa riflettività), (D) Immagine di melanoma del corpo ciliare visualizzata mediante microscopia ultrasonica (UBM). Corrisponde all’immagine UBM del melanoma del corpo ciliare trattata nella sezione «4. Diagnosi e metodi di esame».
Esame di transilluminazione (importante per la diagnosi differenziale)
In una stanza buia, una sorgente luminosa endoscopica viene applicata sulla sclera esterna e si osserva per via transpupillare se la luce viene trasmessa o meno. Questo esame di transilluminazione è l’esame di base più importante per determinare la natura di un tumore del corpo ciliare.
Melanoma maligno (pigmentato) : Non traslucido (la luce non passa).
Leiomioma (non pigmentato) : Traslucido (la luce passa).
È l’esame di imaging più importante per valutare dimensioni, forma ed ecogenicità interna dei tumori del corpo ciliare. Utilizza ultrasuoni ad alta frequenza per visualizzare in dettaglio la morfologia del corpo ciliare. È eccellente per valutare i margini del tumore, la riflessione interna e l’infiltrazione delle strutture adiacenti (iride, angolo iridocorneale, cristallino).
Mostra iperintensità in T1 e ipointensità in T2, ma anche altri tumori del corpo ciliare possono presentare gli stessi reperti, e il potenziamento con mezzo di contrasto è spesso debole. La diagnosi definitiva con la sola RM è difficile e deve essere combinata con altri reperti.
I tumori del corpo ciliare comprendono diverse patologie, da benigne a maligne, e una diagnosi differenziale accurata determina la strategia terapeutica.
Leiomioma del corpo ciliare
Trasparenza : presente (non pigmentata). L’esame di trasparenza è il principale indizio per la diagnosi differenziale.
Forma : emisferica regolare, bordi netti.
Età di insorgenza : giovane-adulta media. Si verifica in entrambi i sessi.
Trattamento : per lesioni piccole, asportazione transclerale totale possibile. Per lesioni grandi o complicanze gravi, enucleazione.
Melanocitoma ciliare
Trasparenza : assente (pigmentata). Difficile da distinguere dal melanoma maligno.
Gestione : monitoraggio regolare con UBM; in caso di tendenza all’accrescimento, considerare asportazione ed esame istopatologico.
Cisti epiteliale ciliare
Trasparenza : presente (dovuta al liquido cistico).
Caratteristiche : può essere libera nel vitreo.
Differenziazione : l’UBM consente di esaminare la parete della cisti e la natura del contenuto.
Adenoma/adenocarcinoma ciliare
Origine : deriva dall’epitelio ciliare (epitelio non pigmentato o pigmentato).
Frequenza : tumore raro; è necessario l’esame istopatologico per la diagnosi differenziale rispetto ad altri tumori ciliari.
QMi è stato detto che ho un nodulo nel corpo ciliare. È necessariamente un cancro?
A
I tumori del corpo ciliare possono essere anche benigni. Possono verificarsi anche tumori benigni come leiomioma, melanocitoma e cisti epiteliale, quindi non si tratta necessariamente di un melanoma maligno. Viene effettuata una valutazione dettagliata mediante transilluminazione, UBM, RMN, ecc., e in base alla tendenza alla crescita e ai sintomi si sceglie tra osservazione, chirurgia o radioterapia.
Il trattamento viene scelto in base a una valutazione complessiva delle dimensioni del tumore, della posizione, dei sintomi e della possibilità di preservare l’occhio.
Strategia di base in base alle dimensioni del tumore
Quando il tumore è relativamente piccolo e localizzato anteriormente, si può scegliere una resezione locale (resezione tumorale transclerale) che rimuove solo una parte della sclera e il tumore. Ciò può fornire sia la diagnosi definitiva che il trattamento.
Tumori di medie dimensioni (inclusi i casi sospetti): Radioterapia
La radioterapia è l’opzione principale per preservare l’occhio.
Terapia con ioni pesanti (HIMAC, ecc.) : Terapia con particelle che concentra la dose sul tumore grazie all’effetto del picco di Bragg. Le indicazioni si sono recentemente ampliate.
CyberKnife : Un’opzione di radioterapia stereotassica.
Brachiterapia (Ru-106) : Sutura di una placca di rutenio-106 sulla sclera.
Terapia protonica : Terapia di conservazione dell’occhio con bassa dose ai tessuti normali circostanti.
Anche nei casi sospetti si può prendere in considerazione la radioterapia come la terapia con ioni pesanti.
Tumori grandi: Enucleazione
Per i tumori di grandi dimensioni in cui la conservazione del bulbo oculare è difficile, si sceglie l’enucleazione. La diagnosi definitiva viene posta mediante l’esame del campione enucleato.
Biopsia in base alla situazione
Si può prendere in considerazione anche una biopsia transclerale, transcorneale o transpupillare. Considerata l’eterogeneità tumorale, si raccomanda il campionamento da aree morfologicamente diverse7).
Il tebentafusp (tebentafusp) per il melanoma uveale metastatico è indicato nei pazienti HLA-A*02:01 positivi5). È il primo farmaco che ha migliorato significativamente la sopravvivenza globale nel melanoma uveale metastatico in uno studio di fase III.
Secondo l’aggiornamento 2023 delle linee guida britanniche sul melanoma uveale, si raccomanda la seguente sorveglianza1).
Programma di base: ogni 6 mesi per 5 anni, poi una volta all’anno per 10 anni.
Portatori di mutazione SF3B1: considerare una sorveglianza prolungata fino a 15 anni.
Anche dopo enucleazione: continuare la sorveglianza delle metastasi anche dopo il termine del trattamento locale.
La prognosi tende ad essere simile a quella del melanoma coroidale, cioè sfavorevole. Le metastasi epatiche determinano la prognosi e le metastasi possono diventare evidenti da alcuni anni a più di 10 anni dopo l’enucleazione.
QEsiste un trattamento che permetta di preservare l'occhio?
A
Per i tumori di piccole e medie dimensioni, si possono scegliere trattamenti di conservazione dell’occhio come la resezione transclerale totale, la terapia con ioni pesanti, la brachiterapia (Ru-106) e la protonterapia. Per i tumori di grandi dimensioni può essere necessaria l’enucleazione, ma è stato dimostrato che la scelta del trattamento locale non influisce sul tasso di metastasi né sulla sopravvivenza globale. La prognosi vitale è prioritaria e la possibilità di conservazione viene discussa in un centro specializzato.
Il meccanismo di sviluppo del melanoma uveale è diverso da quello del melanoma cutaneo e segue vie molecolari uniche.
La mutazione più frequentemente rilevata è la Q209 di GNAQ/GNA11. Queste mutazioni compromettono l’attività GTPasica, portando a uno stato di attivazione costitutiva legata al GTP. Le mutazioni GNAQ/GNA11 attivano persistentemente molteplici vie di segnalazione, inclusa la via MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK)6).
Le mutazioni driver secondarie (BAP1, SF3B1, EIF1AX) sono quasi completamente mutuamente esclusive e hanno un’importanza significativa per la stratificazione del rischio metastatico7).
Il corpo ciliare si trova anteriormente alla coroide, quindi è più soggetto a infiltrazione dell’iride e dell’angolo, contribuendo al glaucoma secondario ad angolo chiuso. Inoltre, l’estensione tumorale anteriore può causare spostamento del cristallino e cataratta.
L’estensione extraoculare avviene attraverso i canali emissari, portando alla diffusione orbitaria e sistemica.
Poiché nell’uvea non sono presenti vasi linfatici, tutte le metastasi sono ematogene2). La forte affinità per il fegato è spiegata dalla teoria del « seed and soil ». Nelle metastasi, GNAQ (57%) e GNA11 (36%) vengono rilevati in modo mutuamente esclusivo.
La concentrazione intratumorale di VEGF è significativamente più alta rispetto agli occhi sani. È stato riportato un caso di rapida crescita di un melanoma del corpo ciliare dopo iniezione intravitreale di bevacizumab (diametro basale da 2,51 a 18,0 mm, altezza da 6,23 a 11,0 mm in 7 settimane)4), suggerendo che la somministrazione intravitreale di farmaci anti-VEGF può essere controindicata.
L’eterogeneità intratumorale esiste sia morfologicamente che geneticamente, influenzando l’accuratezza prognostica delle biopsie 7). La monosomia 3 è comune tra i siti, mentre la delezione 6q può essere limitata ai siti pigmentati.
7. Ricerche recenti e prospettive future (rapporti in fase di ricerca)
Tebentafusp è una proteina di fusione bispecifica del recettore delle cellule T progettata per pazienti HLA-A02:01 positivi 5). Riconosce l’antigene tumorale gp100 sul complesso HLA-A02:01 e attiva le cellule T per esercitare un effetto antitumorale. È il primo farmaco a migliorare significativamente la sopravvivenza globale nel melanoma uveale metastatico in uno studio di fase III, e i dati di sopravvivenza a 3 anni sono in fase di raccolta 11).
Nel rapporto di caso di Krohn et al. (2025), è stato registrato un decorso favorevole dopo 26 mesi di trattamento con tebentafusp (IV settimanale: escalation da 20 a 30 a 68 mg) con metastasi epatiche stabili e nessuna nuova lesione 8). Lo spessore coroidale centrale dell’occhio destro è diminuito da 241 μm a 123 μm (assottigliamento del 49%), e sono stati osservati depigmentazione del fondo, poliose delle sopracciglia e delle ciglia e macchie di depigmentazione cutanea.
gp100 è espresso anche sui melanociti coroidali normali, il che potrebbe essere correlato al meccanismo di assottigliamento coroidale 8). Durante il trattamento è necessario un monitoraggio oftalmologico regolare.
La combinazione di un inibitore di Gαq (YM-254890) e un inibitore di MEK (trametinib/binimetinib) mostra un effetto antitumorale sinergico in vitro e in vivo 6). L’inibizione del solo Gαq porta al recupero della segnalazione MAPK entro 24 ore, ma la combinazione con un inibitore di MEK sopprime il recupero della segnalazione MAPK 6).
Uno studio di fase II con selumetinib ha mostrato un miglioramento della PFS, ma lo studio di fase III con selumetinib più dacarbazina (studio SUMIT) non ha mostrato un miglioramento della PFS 6).
Nel melanoma uveale, l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari è limitata rispetto al melanoma cutaneo. Si ritiene che ciò sia correlato al fatto che l’occhio è un organo immunoprivilegiato e al microambiente immunosoppressivo.
Gli approcci locali per le lesioni metastatiche includono la resezione epatica, l’ablazione a radiofrequenza, l’embolizzazione dell’arteria epatica, la perfusione epatica percutanea (PHP) con melphalan e la brachiterapia con microsfere di ittrio-90 (SIRT), che sono in fase di ricerca.
È stato dimostrato che una firma di 9 geni correlati all’autofagia (9-ARG) è utile per la previsione prognostica del melanoma uveale (validata su 80 casi TCGA + 150 casi GEO)9). Nel gruppo ad alto rischio, le vie IL6-JAK-STAT3, l’angiogenesi e le vie delle specie reattive dell’ossigeno sono arricchite, associate a un fenotipo immunosoppressivo e a una prognosi sfavorevole9).
Kujala et al. (2013) hanno riportato una stadiazione basata sull’estensione anatomica del melanoma ciliare e coroidale utilizzando la classificazione T CIOM, fornendo una base per stratificare la relazione tra localizzazione del tumore e prognosi10).
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