Il melanoma maligno dell’iride è un tumore maligno che origina dai melanociti del tessuto uveale (iride, corpo ciliare, coroide), con sede primaria nell’iride. Costituisce solo circa il 2% di tutti i melanomi uveali, rendendolo la sede più rara rispetto al melanoma coroidale (oltre il 90%) e al melanoma del corpo ciliare (circa il 7%).
L’incidenza è di 0,025 per 100.000 abitanti (circa 1/20 di quella dei paesi occidentali), e i casi all’iride ne sono solo una parte. È più comune nelle persone con pelle chiara e iride chiara, e raro negli asiatici. Rispetto ai melanomi coroidali e del corpo ciliare, tende ad essere meno maligno e a progredire più lentamente.
Il melanoma maligno dell’iride può anche derivare dall’infiltrazione dal corpo ciliare. Le dimensioni grandi, la tendenza alla crescita, l’irregolarità e la presenza di infiltrazione dell’angolo sono indicatori di malignità. Per i piccoli tumori, può essere presa in considerazione la resezione locale (iridectomia).
Le metastasi sono esclusivamente ematogene (poiché non ci sono vasi linfatici nell’uvea), e in caso di metastasi, il fegato è la sede più comune 2). Mentre il tasso di mortalità a 12 anni del melanoma coroidale è di circa il 40%, il melanoma dell’iride ha un tasso di metastasi molto più basso e una prognosi migliore.
Il melanoma maligno dell’iride tende a insorgere in età più giovane e viene scoperto in una fascia d’età più precoce rispetto al picco di incidenza del melanoma coroidale (circa 60 anni) 1).
Anche tra i melanomi uveali, l’incidenza nei bianchi è di 2-8 per 1 milione di abitanti, rendendolo un cancro raro, e i casi all’iride ne costituiscono solo circa il 2%. Nei giapponesi, l’incidenza di tutti i melanomi uveali è di 0,025 per 100.000 abitanti (circa 1/20 di quella dei paesi occidentali), e i casi all’iride sono ancora più rari. Se si riscontra una lesione pigmentata dell’iride, è importante un esame in un centro specializzato.
Le piccole lesioni precoci sono spesso asintomatiche e possono essere scoperte incidentalmente durante controlli sanitari o esami per altre malattie. Con l’aumento della lesione compaiono i seguenti sintomi.
La lesione si presenta come una massa solida pigmentata o non pigmentata sulla superficie dell’iride. Gli indicatori clinici che suggeriscono malignità sono i seguenti:
Nodulare
Forma : tumore ben delimitato, a forma di cupola rilevata
Rischio metastatico : le metastasi sono rare. È il sottotipo con la prognosi più favorevole1)
Caratteristiche : il tumore è confinato allo stroma dell’iride, con scarsa infiltrazione dell’iride circostante
Indicazioni terapeutiche : per i piccoli tumori è possibile l’iridectomia
Diffuso
Forma : lesione infiltrante piatta che si estende su tutto l’iride. Confini sfumati
Rischio metastatico : più incline a metastatizzare rispetto al tipo nodulare1)
Caratteristiche : tendenza all’aumento della pressione intraoculare e all’infiltrazione dell’angolo. Può essere scoperta come eterocromia dell’iride (differenza di colore dell’iride tra i due occhi)
Indicazioni terapeutiche : la resezione locale è difficile, spesso sono necessari radioterapia o enucleazione
L’insorgenza è principalmente sporadica, senza una causa chiara. I principali fattori di rischio sono elencati di seguito.
Il profilo delle mutazioni genetiche del melanoma uveale (incluso quello dell’iride) è il seguente:
| Gene mutato | Frequenza di mutazione | Rischio metastatico / Caratteristiche |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | Mutazioni iniziatrici mutuamente esclusive. Nessuna associazione diretta con il rischio metastatico |
| BAP1 | Circa il 45% | Rischio metastatico più elevato (picco a 3,5 anni), tumore di classe 2 |
| SF3B1 | Circa il 23% | Rischio intermedio. Metastasi tardive (picco a 7 anni) caratteristiche |
| EIF1AX | circa il 17% | rischio metastatico più basso |
Le mutazioni GNAQ/GNA11 sono mutazioni iniziatrici che compromettono l’attività GTPasica e portano a un’attivazione costitutiva, ma non sono direttamente correlate alla dimensione del tumore o al rischio metastatico. Le mutazioni driver secondarie (BAP1, SF3B1, EIF1AX) si verificano in modo quasi completamente mutuamente esclusivo e vengono utilizzate per la stratificazione del rischio metastatico.
Le mutazioni BAP1 sono associate al rischio metastatico più elevato, mentre le mutazioni EIF1AX indicano il rischio più basso. Queste informazioni sulle mutazioni possono essere ottenute tramite agoaspirato e vengono utilizzate per personalizzare i piani di sorveglianza delle metastasi 1).
Le mutazioni GNAQ/GNA11 sono presenti in circa l’85% dei casi, ma non sono direttamente correlate al rischio metastatico. Il rischio metastatico è determinato dalle mutazioni secondarie: BAP1 (rischio più elevato, picco metastatico a 3,5 anni), SF3B1 (rischio moderato, picco metastatico tardivo a 7 anni) e EIF1AX (rischio più basso). L’ottenimento di questi profili genetici tramite biopsia consente di personalizzare la frequenza della sorveglianza.
La diagnosi si basa principalmente sull’imaging e sulla valutazione complessiva dei reperti clinici. Nel melanoma dell’iride, gli esami del segmento anteriore sono fondamentali.
Dopo la conferma del tumore primario, viene eseguito il seguente screening delle metastasi.
A seconda della situazione, viene eseguita una biopsia aspirativa con ago sottile. L’obiettivo è sempre più spesso l’ottenimento del profilo genetico (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). Considerando il rischio di disseminazione tumorale, l’indicazione viene valutata con cautela.
Innanzitutto, si osserva dettagliatamente il segmento anteriore con la lampada a fessura per valutare la natura, l’estensione e l’infiltrazione dell’angolo del tumore. Successivamente, si verifica l’infiltrazione del corpo ciliare con UBM e si registra la morfologia superficiale del tumore con OCT del segmento anteriore. In caso di sospetto di malignità, si valuta l’estensione extraoculare con RM e si esegue un’ecografia epatica e una TC total body per la ricerca di metastasi. È consigliabile il rinvio a un centro specializzato (specialista in tumori oculari).
La strategia terapeutica è determinata in base alle dimensioni del tumore, alla morfologia, alla presenza di infiltrazione del corpo ciliare e alle condizioni generali del paziente.
Per lesioni piccole difficili da distinguere da un nevo dell’iride, si monitora regolarmente la dimensione del tumore con UBM o OCT del segmento anteriore. Il trattamento viene iniziato quando compaiono segni di crescita o malignità (aumento di dimensioni, forma irregolare, infiltrazione dell’angolo, aumento della pressione intraoculare).
Prima scelta per piccoli melanomi dell’iride. Viene asportata l’iride contenente il tumore (iridectomia). In caso di infiltrazione del corpo ciliare, si esegue un’iridociclectomia. Il vantaggio è la conservazione del bulbo oculare e la possibilità di diagnosi patologica e profilo genetico dal campione resecato.
Indicata per tumori di medie dimensioni (quando la resezione locale è difficile).
Indicata per tumori grandi o quando la conservazione del bulbo oculare è difficile (ad esempio, forma diffusa, infiltrazione estesa del corpo ciliare). Rimane un’opzione importante ancora oggi.
Per il melanoma uveale metastatico, tebentafusp (tebentafusp) è raccomandato nei pazienti HLA-A*02:01 positivi1,5).
Nello studio randomizzato di fase III di Nathan et al. (2021), tebentafusp ha mostrato un miglioramento significativo della sopravvivenza globale rispetto al trattamento scelto dal medico (principalmente pembrolizumab) in pazienti con melanoma uveale metastatico non trattato (HLA-A*02:01 positivo) (mOS: 21,7 mesi vs 16,0 mesi) 4).
Tebentafusp è una proteina di fusione bispecifica del recettore delle cellule T (ImmTAC) che riconosce l’antigene tumorale gp100 sul complesso HLA-A02:01 e attiva le cellule T. La somministrazione viene effettuata tramite infusione endovenosa settimanale dopo conferma della positività HLA-A02:01 (aumento graduale da 20 mg a 30 mg a 68 mg).
Durante la somministrazione sono stati riportati effetti collaterali oculari come assottigliamento coroidale, depigmentazione del fondo e macchie di depigmentazione cutanea, che richiedono un monitoraggio oftalmologico regolare 7). Poiché gp100 è espresso anche sui melanociti coroidali normali, questi effetti collaterali sono spiegati dal meccanismo 7).
Il monitoraggio dell’occhio trattato viene effettuato regolarmente con lampada a fessura, UBM e OCT del segmento anteriore. La verifica della recidiva locale e la sorveglianza delle metastasi vengono condotte in parallelo. Si raccomanda una sorveglianza delle metastasi epatiche ogni 6 mesi per 5 anni, poi una volta all’anno per 10 anni dopo il trattamento 1).
La malattia si sviluppa a causa della proliferazione tumorale dei melanociti dell’iride. Il meccanismo di sviluppo del melanoma uveale è diverso da quello del melanoma cutaneo e avviene attraverso vie molecolari uniche.
La mutazione Q209 di GNAQ/GNA11 è la mutazione iniziale più frequente, che compromette l’attività GTPasica portando a uno stato di attivazione costitutiva legata al GTP. Ciò provoca l’attivazione persistente di molteplici vie di segnalazione, inclusa la via MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Le mutazioni driver secondarie (BAP1, SF3B1, EIF1AX) si verificano in modo quasi completamente mutuamente esclusivo. Le mutazioni BAP1 sono classificate nella classe 2 (alto rischio metastatico) e sono fortemente associate alla monosomia 3. I portatori di mutazioni SF3B1 hanno una sopravvivenza globale mediana dopo metastasi relativamente buona e sono caratterizzati da metastasi tardive.
Il melanoma dell’iride tende a metastatizzare meno rispetto al melanoma coroidale o del corpo ciliare. I fattori associati a questa caratteristica includono:
Poiché nell’uvea non sono presenti vasi linfatici, tutte le metastasi sono ematogene 2). Le cellule tumorali circolanti entrano nel flusso sanguigno e, a causa di una forte affinità per il fegato (teoria del seme e del suolo), causano metastasi epatiche. Le metastasi possono comparire più di 25 anni dopo il trattamento del tumore primario 2), il che spiega la necessità di una sorveglianza a lungo termine.
Esiste eterogeneità intratumorale e i profili genetici possono differire tra siti morfologicamente distinti 6), il che può influenzare l’accuratezza prognostica in base al sito di biopsia.
Tebentafusp è il primo farmaco a mostrare un miglioramento significativo della sopravvivenza globale nel melanoma uveale metastatico in uno studio di fase III 4). I dati di follow-up a 3 anni riportati nel 2023 (Hassel et al.) confermano un miglioramento duraturo della sopravvivenza, con un tasso di sopravvivenza globale a 3 anni del 27% (contro il 9% nel gruppo di controllo) 9).
Poiché gp100 è espresso anche nel melanoma dell’iride, il farmaco può essere considerato anche per i casi metastatici derivanti da melanoma dell’iride 1). Gli effetti collaterali oculari durante il trattamento (assottigliamento coroidale, depigmentazione del fondo) possono essere irreversibili, richiedendo la collaborazione con un oftalmologo 7).
La combinazione di un inibitore di Gαq (YM-254890) e un inibitore di MEK (trametinib/binimetinib) ha mostrato un effetto antitumorale sinergico in vitro e in vivo 5). L’inibizione del solo Gαq porta al recupero del segnale MAPK entro 24 ore, ma la combinazione con un inibitore di MEK sopprime il recupero del segnale MAPK 5). La valutazione in studi clinici è in corso.
Nel melanoma uveale, l’efficacia degli inibitori dei checkpoint immunitari è notevolmente limitata rispetto al melanoma cutaneo 7); il tasso di risposta in monoterapia è di circa il 5% e anche in terapia combinata è del 12-18% circa 1). Ciò sarebbe dovuto al basso carico mutazionale tumorale (TMB) del melanoma uveale e alle caratteristiche del microambiente immunitario 2).
Tuttavia, è stato riportato che i casi con mutazioni germinali o somatiche di perdita di funzione del gene MBD4 (dominio di legame metil-CpG 4) potrebbero avere una maggiore sensibilità agli inibitori dei checkpoint 2).
Johansson et al. (2020) hanno identificato una firma di mutazioni indotte da UVR nei tumori dell’iride mediante analisi dell’intero genoma 3). Questo è il primo rapporto che mostra che il melanoma dell’iride, tra i melanomi uveali, presenta alterazioni genetiche correlate ai raggi ultravioletti, un’importante scoperta che sottolinea la differenza nel meccanismo di sviluppo rispetto al melanoma coroidale. Questa scoperta potrebbe avere implicazioni per il ruolo della protezione UV e per le future strategie di prevenzione e trattamento.
È stato dimostrato che una firma di 9 geni correlati all’autofagia (9-ARG) è utile per prevedere la prognosi del melanoma uveale 8). Nel gruppo ad alto rischio, le vie IL6-JAK-STAT3 e le vie correlate all’angiogenesi sono arricchite, e l’infiltrazione di cellule immunitarie (cellule T CD8+, cellule T CD4+ di memoria attivate) è aumentata, ma presentano un fenotipo immunosoppressivo, paradossalmente associato a una prognosi sfavorevole 8). Ciò sarebbe correlato al fatto che l’occhio è un organo immunologicamente privilegiato.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
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Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
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