Das maligne Melanom der Iris ist ein bösartiger Tumor, der von Melanozyten des Uveagewebes (Iris, Ziliarkörper, Aderhaut) ausgeht, wobei die Iris der primäre Ursprungsort ist. Es macht nur etwa 2 % aller Uveamelanome aus und ist damit die seltenste Lokalisation im Vergleich zum Aderhautmelanom (über 90 %) und zum Ziliarkörpermelanom (etwa 7 %).
Die Inzidenz beträgt 0,025 pro 100.000 Einwohner (etwa 1/20 der westlichen Länder), und Irisfälle machen nur einen Teil davon aus. Es tritt häufiger bei Menschen mit heller Haut und heller Iris auf und ist bei Asiaten selten. Im Vergleich zu Aderhaut- und Ziliarkörpermelanomen ist es tendenziell weniger bösartig und schreitet langsamer fort.
Das maligne Melanom der Iris kann auch durch Infiltration vom Ziliarkörper entstehen. Große Größe, Wachstumstendenz, Unregelmäßigkeit und Vorhandensein einer Kammerwinkelinfiltration sind Indikatoren für Bösartigkeit. Bei kleinen Tumoren kann eine lokale Resektion (Iridektomie) in Betracht gezogen werden.
Metastasen erfolgen ausschließlich hämatogen (da es in der Uvea keine Lymphgefäße gibt), und bei Metastasierung ist die Leber der häufigste Ort 2). Während die 12-Jahres-Sterblichkeit des Aderhautmelanoms etwa 40 % beträgt, ist die Metastasierungsrate des Irismelanoms viel niedriger und die Prognose günstiger.
Das maligne Melanom der Iris tritt tendenziell in jüngerem Alter auf und wird in einer früheren Altersgruppe entdeckt als der Inzidenzgipfel des Aderhautmelanoms (etwa 60 Jahre) 1).
Selbst unter den Uveamelanomen beträgt die Inzidenz bei Weißen 2 bis 8 pro 1 Million Einwohner, was es zu einem seltenen Krebs macht, und Irisfälle machen nur etwa 2 % davon aus. Bei Japanern beträgt die Inzidenz aller Uveamelanome 0,025 pro 100.000 Einwohner (etwa 1/20 der westlichen Länder), und Irisfälle sind noch seltener. Wenn eine pigmentierte Läsion der Iris festgestellt wird, ist eine Untersuchung in einer spezialisierten Einrichtung wichtig.
Frühe kleine Läsionen sind oft asymptomatisch und können zufällig bei Vorsorgeuntersuchungen oder Untersuchungen anderer Erkrankungen entdeckt werden. Mit zunehmender Größe der Läsion treten folgende Symptome auf.
Die Läsion zeigt sich als solide pigmentierte bis nicht pigmentierte Raumforderung auf der Irisoberfläche. Klinische Indikatoren, die auf Malignität hindeuten, sind:
Knotig (nodulär)
Form : gut abgegrenzter, halbkugelig erhabener Tumor
Metastasierungsrisiko : Metastasen sind selten. Dies ist der prognostisch günstigste Subtyp1)
Merkmale : Der Tumor ist auf das Irisstroma beschränkt, mit geringer Infiltration der umgebenden Iris
Therapieindikation : Bei kleinen Tumoren ist eine Iridektomie möglich
Diffus
Form : flächig ausgedehnte, infiltrative Läsion der gesamten Iris. Unscharfe Begrenzung
Metastasierungsrisiko : Höheres Metastasierungsrisiko als beim nodulären Typ1)
Merkmale : Neigung zu Augeninnendruckerhöhung und Kammerwinkelinfiltration. Kann als Iris-Heterochromie (Farbunterschied der Iris beider Augen) entdeckt werden
Therapieindikation : Lokale Resektion ist schwierig, häufig sind Strahlentherapie oder Enukleation erforderlich
Das Auftreten ist meist sporadisch, ohne eindeutige Ursache. Die wichtigsten Risikofaktoren sind unten aufgeführt.
Das Genmutationsprofil des uvealen Melanoms (einschließlich der Iris) ist wie folgt:
| Mutiertes Gen | Mutationshäufigkeit | Metastasierungsrisiko / Merkmale |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89 % | Sich gegenseitig ausschließende Initiationsmutationen. Kein direkter Zusammenhang mit dem Metastasierungsrisiko |
| BAP1 | Etwa 45 % | Höchstes Metastasierungsrisiko (Spitze bei 3,5 Jahren), Klasse-2-Tumor |
| SF3B1 | Etwa 23 % | Mittleres Risiko. Späte Metastasierung (Spitze bei 7 Jahren) charakteristisch |
| EIF1AX | etwa 17 % | niedrigstes Metastasierungsrisiko |
GNAQ/GNA11-Mutationen sind Initiationsmutationen, die die GTPase-Aktivität beeinträchtigen und zu einer konstitutiven Aktivierung führen, aber sie stehen nicht in direktem Zusammenhang mit der Tumorgröße oder dem Metastasierungsrisiko. Sekundäre Treibermutationen (BAP1, SF3B1, EIF1AX) treten nahezu vollständig gegenseitig exklusiv auf und werden zur Stratifizierung des Metastasierungsrisikos verwendet.
BAP1-Mutationen sind mit dem höchsten Metastasierungsrisiko verbunden, während EIF1AX-Mutationen das niedrigste Risiko anzeigen. Diese Mutationsinformationen können durch Feinnadelaspirationsbiopsie gewonnen werden und werden zur Individualisierung von Metastasenüberwachungsplänen genutzt 1).
GNAQ/GNA11-Mutationen sind in etwa 85 % der Fälle vorhanden, haben aber keinen direkten Zusammenhang mit dem Metastasierungsrisiko. Das Metastasierungsrisiko wird durch sekundäre Mutationen bestimmt: BAP1 (höchstes Risiko, Metastasierungsgipfel nach 3,5 Jahren), SF3B1 (mittleres Risiko, später Metastasierungsgipfel nach 7 Jahren) und EIF1AX (niedrigstes Risiko). Die Gewinnung dieser genetischen Profile durch Biopsie ermöglicht eine Individualisierung der Überwachungshäufigkeit.
Die Diagnose basiert hauptsächlich auf bildgebenden Verfahren und der Gesamtbewertung klinischer Befunde. Beim Iris-Melanom sind Untersuchungen des vorderen Augenabschnitts von zentraler Bedeutung.
Nach Bestätigung des Primärtumors wird folgendes Metastasen-Screening durchgeführt.
Je nach Situation wird eine Feinnadelaspirationsbiopsie durchgeführt. Ziel ist zunehmend die Gewinnung des genetischen Profils (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). Aufgrund des Risikos einer Tumoraussaat wird die Indikation sorgfältig gestellt.
Zunächst wird der vordere Augenabschnitt detailliert mit der Spaltlampe untersucht, um die Beschaffenheit, Ausdehnung und Kammerwinkelinfiltration des Tumors zu beurteilen. Dann wird mittels UBM eine Infiltration des Ziliarkörpers überprüft und mittels Vorderabschnitts-OCT die Oberflächenmorphologie des Tumors dokumentiert. Bei Malignitätsverdacht wird ein MRT zur Beurteilung der extraokulären Ausbreitung sowie eine Leber-Sonographie und ein Ganzkörper-CT zur Metastasensuche durchgeführt. Eine Überweisung an ein spezialisiertes Zentrum (Augentumor-Spezialist) ist empfehlenswert.
Die Behandlungsstrategie wird basierend auf Tumorgröße, Morphologie, Vorhandensein einer Ziliarkörperinfiltration und dem Allgemeinzustand des Patienten festgelegt.
Bei kleinen Läsionen, die schwer von einem Irisnävus zu unterscheiden sind, wird zunächst die Tumorgröße regelmäßig mittels UBM oder Vorderabschnitts-OCT überwacht. Sobald Anzeichen von Wachstum oder Malignität (Größenzunahme, Unregelmäßigkeit, Kammerwinkelinfiltration, Augeninnendruckerhöhung) auftreten, wird mit der Behandlung begonnen.
Erste Wahl bei kleinen Iris melanomen. Die Iris einschließlich des Tumors wird reseziert (Iridektomie). Bei Infiltration des Ziliarkörpers wird eine Iridozyklektomie durchgeführt. Vorteil ist der Erhalt des Augapfels und die Möglichkeit der pathologischen Diagnose und genetischen Profilerstellung aus dem Resektat.
Indiziert bei mittelgroßen Tumoren (wenn eine lokale Exzision schwierig ist).
Indiziert bei großen Tumoren oder wenn ein Augapfelerhalt schwierig ist (z. B. diffuse Form, ausgedehnte Ziliarkörperinfiltration). Auch heute noch eine wichtige Option.
Bei metastasiertem Uveamelanom wird Tebentafusp (tebentafusp) für HLA-A*02:01-positive Patienten empfohlen1,5).
In der randomisierten Phase-III-Studie von Nathan et al. (2021) zeigte Tebentafusp bei unbehandelten Patienten mit metastasiertem Aderhautmelanom (HLA-A*02:01-positiv) eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur vom Arzt gewählten Behandlung (hauptsächlich Pembrolizumab) (mOS: 21,7 Monate vs. 16,0 Monate) 4).
Tebentafusp ist ein bispezifisches T-Zell-Rezeptor-Fusionsprotein (ImmTAC), das das tumorassoziierte Antigen gp100 auf dem HLA-A02:01-Komplex erkennt und T-Zellen aktiviert. Die Verabreichung erfolgt nach Bestätigung der HLA-A02:01-Positivität als wöchentliche intravenöse Infusion (Dosissteigerung von 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Während der Verabreichung wurden Augen-Nebenwirkungen wie Aderhautverdünnung, Fundusdepigmentierung und Hautdepigmentierungsflecken berichtet, die eine regelmäßige augenärztliche Überwachung erfordern 7). Da gp100 auch auf normalen Aderhautmelanozyten exprimiert wird, werden diese Nebenwirkungen durch den Mechanismus erklärt 7).
Die Überwachung des behandelten Auges erfolgt regelmäßig mittels Spaltlampenmikroskopie, UBM und Vorderabschnitts-OCT. Die Überprüfung auf lokales Rezidiv und die Metastasenüberwachung werden parallel durchgeführt. Eine Lebermetastasenüberwachung wird alle 6 Monate für 5 Jahre, danach einmal jährlich für 10 Jahre nach der Behandlung empfohlen 1).
Die Erkrankung entsteht durch tumoröse Proliferation der Irismelanozyten. Der Pathogenesemechanismus des Aderhautmelanoms unterscheidet sich von dem des Hautmelanoms und erfolgt über eigene molekulare Wege.
Die Q209-Mutation von GNAQ/GNA11 ist die häufigste Initiationsmutation, die die GTPase-Aktivität beeinträchtigt und zu einem konstitutiven GTP-gebundenen Aktivierungszustand führt. Dies führt zu einer anhaltenden Aktivierung mehrerer Signalwege, einschließlich des MAPK-Signalwegs (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Sekundäre Treibermutationen (BAP1, SF3B1, EIF1AX) treten nahezu vollständig gegenseitig exklusiv auf. BAP1-Mutationen werden der Klasse 2 (hohes Metastasierungsrisiko) zugeordnet und sind stark mit Monosomie 3 assoziiert. Träger von SF3B1-Mutationen haben eine relativ gute mediane Gesamtüberlebenszeit nach Metastasierung, die durch späte Metastasen gekennzeichnet ist.
Das Irismelanom neigt im Vergleich zum Aderhaut- oder Ziliarkörpermelanom weniger zur Metastasierung. Zu den Faktoren, die mit dieser Eigenschaft verbunden sind, gehören:
Da es in der Uvea keine Lymphgefäße gibt, erfolgen alle Metastasen hämatogen 2). Zirkulierende Tumorzellen gelangen in den Blutkreislauf und verursachen aufgrund einer starken Affinität zur Leber (Seed-and-Soil-Theorie) Lebermetastasen. Metastasen können mehr als 25 Jahre nach der Behandlung des Primärtumors auftreten 2), was die Notwendigkeit einer langfristigen Überwachung erklärt.
Es besteht eine intratumorale Heterogenität, und die Genprofile können an morphologisch unterschiedlichen Stellen variieren 6), was die Genauigkeit der Prognose je nach Biopsiestelle beeinflussen kann.
Tebentafusp ist das erste Medikament, das in einer Phase-III-Studie eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei metastasiertem Uveamelanom gezeigt hat 4). Die 2023 berichteten 3-Jahres-Follow-up-Daten (Hassel et al.) bestätigen eine anhaltende Überlebensverbesserung mit einer 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 27 % (gegenüber 9 % in der Kontrollgruppe) 9).
Da gp100 auch im Irismelanom exprimiert wird, kann das Medikament auch bei Metastasen eines Irismelanoms in Betracht gezogen werden 1). Augenbezogene Nebenwirkungen während der Behandlung (Aderhautverdünnung, Fundusdepigmentierung) können irreversibel sein, sodass eine Zusammenarbeit mit einem Augenarzt erforderlich ist 7).
Die Kombination eines Gαq-Inhibitors (YM-254890) mit einem MEK-Inhibitor (Trametinib/Binimetinib) hat in vitro und in vivo eine synergistische antitumorale Wirkung gezeigt 5). Bei alleiniger Gαq-Hemmung erholt sich der MAPK-Signalweg innerhalb von 24 Stunden, aber die Kombination mit einem MEK-Inhibitor unterdrückt die Erholung des MAPK-Signalwegs 5). Die Bewertung in klinischen Studien wird fortgesetzt.
Beim uvealen Melanom ist die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zum kutanen Melanom deutlich eingeschränkt 7); die Ansprechrate bei Monotherapie beträgt etwa 5 %, und selbst bei Kombinationstherapie liegt sie bei etwa 12–18 % 1). Dies wird auf die niedrige Tumormutationslast (TMB) des uvealen Melanoms und die Eigenschaften des Immunmikromilieus zurückgeführt 2).
Allerdings wurde berichtet, dass Fälle mit Keimbahn- oder somatischen Funktionsverlustmutationen im MBD4-Gen (methyl-CpG-bindende Domäne 4) möglicherweise eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber Checkpoint-Inhibitoren aufweisen 2).
Johansson et al. (2020) identifizierten mittels Ganzgenomanalyse eine UVR-induzierte Mutationssignatur in Iris-Tumoren 3). Dies ist der erste Bericht, der zeigt, dass das Iris-Melanom innerhalb der uvealen Melanome UV-bedingte genetische Veränderungen aufweist, eine wichtige Erkenntnis, die den Unterschied im Entstehungsmechanismus zum Aderhautmelanom unterstreicht. Diese Entdeckung könnte Auswirkungen auf die Rolle des UV-Schutzes und zukünftige Präventions- und Behandlungsstrategien haben.
Es wurde gezeigt, dass eine Autophagie-bezogene 9-Gen-Signatur (9-ARG) für die Prognosevorhersage des uvealen Melanoms nützlich ist 8). In der Hochrisikogruppe sind der IL6-JAK-STAT3-Signalweg und angiogenese-bezogene Signalwege angereichert, und die Infiltration von Immunzellen (CD8-T-Zellen, aktivierte Gedächtnis-CD4-T-Zellen) ist erhöht, aber sie zeigen einen immunsuppressiven Phänotyp, der paradoxerweise mit einer schlechten Prognose verbunden ist 8). Dies wird mit der Tatsache in Verbindung gebracht, dass das Auge ein immunprivilegiertes Organ ist.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
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