U hắc tố ác tính mống mắt là khối u ác tính xuất phát từ tế bào hắc tố ở mống mắt, một phần của màng bồ đào (mống mắt, thể mi, hắc mạc). Nó chỉ chiếm khoảng 2% tổng số u hắc tố màng bồ đào, là vị trí hiếm gặp nhất so với hắc mạc (>90%) và thể mi (khoảng 7%).
Tần suất mắc là 0,025 trên 100.000 người (khoảng 1/20 so với phương Tây), và các trường hợp mống mắt chỉ là một phần nhỏ. Xảy ra thường xuyên hơn ở người da trắng có mống mắt sáng màu, hiếm gặp ở người châu Á. Có xu hướng ít ác tính hơn và tiến triển chậm hơn so với u hắc tố hắc mạc và thể mi.
U hắc tố ác tính mống mắt cũng có thể do xâm lấn từ thể mi. Kích thước lớn, xu hướng phát triển, hình dạng bất thường và sự hiện diện của xâm lấn góc là các chỉ số ác tính. Ở trường hợp nhỏ, cắt bỏ tại chỗ (cắt mống mắt) có thể là lựa chọn.
Di căn chỉ qua đường máu (do không có mạch bạch huyết ở màng bồ đào), và khi di căn, gan là vị trí thường gặp nhất 2). Trong khi tỷ lệ tử vong 12 năm của u hắc tố hắc mạc khoảng 40%, u hắc tố mống mắt có tần suất di căn thấp hơn nhiều và tiên lượng tốt hơn.
U hắc tố ác tính mống mắt có xu hướng xảy ra ở tuổi trẻ hơn, được phát hiện ở nhóm tuổi sớm hơn so với đỉnh mắc u hắc tố hắc mạc (khoảng 60 tuổi) 1).
Ngay cả u hắc tố màng bồ đào nói chung là ung thư hiếm gặp với tỷ lệ 2-8 trên một triệu người da trắng, và các trường hợp mống mắt chỉ chiếm khoảng 2%. Ở người Nhật, tỷ lệ u hắc tố màng bồ đào là 0,025 trên 100.000 người (khoảng 1/20 so với phương Tây), và các trường hợp mống mắt còn hiếm hơn. Nếu phát hiện tổn thương sắc tố ở mống mắt, việc khám tại cơ sở chuyên khoa là rất quan trọng.
Ở giai đoạn sớm, các tổn thương nhỏ thường không có triệu chứng và được phát hiện tình cờ khi khám sức khỏe hoặc xét nghiệm bệnh khác. Khi tổn thương phát triển, các triệu chứng sau xuất hiện.
Xuất hiện dưới dạng khối u đặc có sắc tố đến không sắc tố trên bề mặt mống mắt. Các chỉ số lâm sàng gợi ý ác tính như sau:
Thể khu trú (dạng nốt)
Hình thái: Khối u giới hạn rõ, nhô cao hình bán cầu
Nguy cơ di căn: Di căn hiếm gặp. Đây là thể có tiên lượng tốt nhất1)
Đặc điểm: Khối u khu trú trong nhu mô mống mắt, ít xâm lấn mống mắt xung quanh
Chỉ định điều trị: Với khối nhỏ, có thể cắt bỏ mống mắt (iridectomy)
Thể lan tỏa (diffuse)
Hình thái: Tổn thương thâm nhiễm phẳng lan rộng toàn bộ mống mắt. Ranh giới không rõ
Nguy cơ di căn: Dễ di căn hơn so với thể khu trú1)
Đặc điểm: Thường gây tăng nhãn áp và thâm nhiễm góc tiền phòng. Có thể được phát hiện dưới dạng dị sắc mống mắt (khác màu mống mắt giữa hai mắt)
Chỉ định điều trị: Khó cắt bỏ tại chỗ, thường cần xạ trị hoặc cắt bỏ nhãn cầu
Bệnh chủ yếu xảy ra lẻ tẻ (sporadic), nguyên nhân chính xác chưa rõ. Các yếu tố nguy cơ chính được nêu dưới đây.
Hồ sơ đột biến gen của u hắc tố màng bồ đào (bao gồm mống mắt) như sau:
| Gen đột biến | Tần suất đột biến | Nguy cơ di căn / Đặc điểm |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83-89% | Đột biến khởi đầu loại trừ lẫn nhau. Không liên quan trực tiếp đến nguy cơ di căn |
| BAP1 | Khoảng 45% | Nguy cơ di căn cao nhất (đỉnh lớn ở 3,5 năm), khối u lớp 2 |
| SF3B1 | Khoảng 23% | Nguy cơ trung bình. Đặc trưng bởi di căn muộn (đỉnh lớn ở 7 năm) |
| EIF1AX | Khoảng 17% | Nguy cơ di căn thấp nhất |
Đột biến GNAQ/GNA11 làm suy giảm hoạt tính GTPase và gây ra sự hoạt hóa liên tục, nhưng không liên quan trực tiếp đến kích thước khối u hay nguy cơ di căn. Các đột biến driver thứ cấp (BAP1, SF3B1, EIF1AX) hầu như xảy ra loại trừ lẫn nhau và được sử dụng để phân tầng nguy cơ di căn.
Đột biến BAP1 liên quan đến nguy cơ di căn cao nhất, trong khi đột biến EIF1AX cho thấy nguy cơ di căn thấp nhất. Thông tin về các đột biến này có thể thu được qua sinh thiết hút kim nhỏ và được sử dụng để cá nhân hóa kế hoạch theo dõi di căn 1).
Đột biến GNAQ/GNA11 có ở khoảng 85% trường hợp, nhưng không liên quan trực tiếp đến nguy cơ di căn. Nguy cơ di căn được xác định bởi các đột biến thứ cấp: đột biến BAP1 (nguy cơ cao nhất, đỉnh di căn 3,5 năm), đột biến SF3B1 (nguy cơ trung bình, đỉnh di căn muộn 7 năm) và đột biến EIF1AX (nguy cơ thấp nhất). Việc thu thập các hồ sơ gen này qua sinh thiết cho phép cá nhân hóa tần suất theo dõi.
Chẩn đoán chủ yếu dựa trên đánh giá toàn diện các xét nghiệm hình ảnh và dấu hiệu lâm sàng. Trong u hắc tố mống mắt, các xét nghiệm tập trung vào đoạn trước của mắt rất quan trọng.
Sau khi xác định khối u nguyên phát, thực hiện tầm soát di căn sau:
Sinh thiết hút kim nhỏ được thực hiện tùy theo tình huống. Ngày càng thường nhằm mục đích thu thập hồ sơ gen (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). Chỉ định được cân nhắc cẩn thận, xem xét nguy cơ gieo rắc khối u.
Đầu tiên, khám đoạn trước chi tiết bằng đèn khe để đánh giá bản chất khối, mức độ lan rộng và sự xâm lấn góc. Sau đó, sử dụng UBM để xác nhận xâm lấn thể mi, và OCT đoạn trước để ghi lại hình thái bề mặt khối. Nếu nghi ngờ ác tính, thực hiện MRI để đánh giá xâm lấn ngoài nhãn cầu, siêu âm gan và CT toàn thân để tìm di căn. Nên chuyển đến trung tâm chuyên khoa (bác sĩ chuyên khoa ung thư mắt).
Kế hoạch điều trị được xác định dựa trên kích thước khối u, hình thái, sự xâm lấn thể mi và tình trạng toàn thân của bệnh nhân.
Đối với các tổn thương nhỏ khó phân biệt với u mống mắt, trước tiên kích thước khối u được theo dõi định kỳ bằng UBM hoặc OCT đoạn trước. Khi xuất hiện các dấu hiệu tăng trưởng hoặc ác tính (to ra, hình dạng bất thường, xâm lấn góc, tăng nhãn áp), sẽ chuyển sang điều trị.
Lựa chọn đầu tiên cho u hắc tố mống mắt nhỏ. Mống mắt chứa khối u được cắt bỏ (iridectomy). Nếu có xâm lấn thể mi, thực hiện cắt mống mắt-thể mi (iridocyclectomy). Có thể bảo tồn mắt, và lợi thế là có thể thu được chẩn đoán bệnh lý và hồ sơ di truyền từ mẫu cắt bỏ.
Chỉ định cho khối u kích thước trung bình (khi cắt bỏ tại chỗ khó khăn).
Chỉ định cho khối u lớn hoặc khi khó bảo tồn mắt (ví dụ: loại lan tỏa hoặc xâm lấn thể mi rộng). Vẫn là một lựa chọn quan trọng cho đến ngày nay.
Đối với u hắc tố màng bồ đào di căn, tebentafusp được khuyến cáo cho bệnh nhân dương tính với HLA-A*02:01 1,5).
Trong thử nghiệm ngẫu nhiên pha III của Nathan và cộng sự (2021), tebentafusp cho thấy cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ ở bệnh nhân ung thư hắc tố màng bồ đào di căn chưa được điều trị (dương tính với HLA-A*02:01) so với lựa chọn của bác sĩ điều trị (chủ yếu là pembrolizumab) (mOS: 21,7 tháng so với 16,0 tháng) 4).
Tebentafusp là một protein dung hợp đặc hiệu kép thụ thể tế bào T (ImmTAC), nhận diện kháng nguyên liên quan đến khối u gp100 trên phức hợp HLA-A02:01 và kích hoạt tế bào T. Thuốc được tiêm tĩnh mạch mỗi tuần một lần sau khi xác nhận dương tính HLA-A02:01 (tăng dần liều: 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Trong quá trình dùng thuốc, đã ghi nhận các tác dụng phụ ở mắt như mỏng hắc mạc, mất sắc tố đáy mắt và các mảng mất sắc tố da, do đó cần theo dõi nhãn khoa định kỳ 7). Vì gp100 cũng được biểu hiện trên các tế bào hắc tố hắc mạc bình thường, các tác dụng phụ này được giải thích về mặt cơ chế 7).
Việc theo dõi mắt bị ảnh hưởng sau điều trị được thực hiện thường xuyên bằng đèn khe, UBM và OCT đoạn trước. Giám sát tái phát tại chỗ và giám sát di căn được thực hiện song song. Giám sát di căn gan được khuyến cáo mỗi 6 tháng trong 5 năm sau điều trị, sau đó mỗi năm một lần trong 10 năm 1).
Bệnh xảy ra do sự tăng sinh tân sinh của các tế bào hắc tố mống mắt. Cơ chế của ung thư hắc tố màng bồ đào khác với ung thư hắc tố da, theo các con đường phân tử riêng.
Đột biến Q209 trên GNAQ/GNA11 là đột biến khởi đầu phổ biến nhất, làm suy yếu hoạt tính GTPase và dẫn đến trạng thái hoạt hóa GTP liên tục. Điều này dẫn đến sự hoạt hóa kéo dài của nhiều con đường tín hiệu bao gồm con đường MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Các đột biến driver thứ cấp (BAP1, SF3B1, EIF1AX) xảy ra gần như hoàn toàn loại trừ lẫn nhau. Đột biến BAP1 được phân loại là lớp 2 (nguy cơ di căn cao) và liên quan chặt chẽ với monosomy 3. Thời gian sống thêm toàn bộ trung bình sau di căn ở người mang đột biến SF3B1 tương đối tốt, với đặc điểm di căn muộn.
U hắc tố mống mắt có xu hướng di căn ít hơn so với u hắc tố hắc mạc và thể mi. Các yếu tố liên quan đến đặc tính này bao gồm:
Do không có mạch bạch huyết trong màng bồ đào, di căn xảy ra hoàn toàn qua đường máu2). Các tế bào khối u tuần hoàn di chuyển theo dòng máu và gây di căn gan do ái tính mạnh với gan (thuyết seed and soil). Di căn có thể xuất hiện hơn 25 năm sau khi điều trị khối u nguyên phát2), đó là lý do cần theo dõi lâu dài.
Có sự không đồng nhất trong khối u, nơi các hồ sơ di truyền có thể khác nhau giữa các vùng khác nhau về hình thái6), do đó vị trí lấy mẫu sinh thiết có thể ảnh hưởng đến độ chính xác của dự đoán tiên lượng.
Tebentafusp là thuốc đầu tiên điều trị u hắc tố màng bồ đào di căn cho thấy cải thiện đáng kể về thời gian sống thêm toàn bộ trong thử nghiệm giai đoạn III4). Trong dữ liệu theo dõi 3 năm được báo cáo vào năm 2023 (Hassel et al.), đã xác nhận cải thiện sống thêm bền vững, với tỷ lệ sống thêm 3 năm là 27% (so với 9% ở nhóm đối chứng)9).
Vì gp100 cũng được biểu hiện trong u hắc tố mống mắt, cùng loại thuốc được xem xét cho các trường hợp di căn từ u hắc tố mống mắt1). Các tác dụng phụ về mắt trong quá trình dùng thuốc (mỏng hắc mạc, mất sắc tố đáy mắt) có thể không hồi phục trong một số trường hợp, đòi hỏi sự phối hợp với chuyên gia nhãn khoa7).
Sự kết hợp của thuốc ức chế Gαq (YM-254890) và thuốc ức chế MEK (trametinib/binimetinib) cho thấy hiệu quả chống khối u hiệp đồng trong ống nghiệm và trong cơ thể sống 5). Ức chế Gαq đơn thuần dẫn đến phục hồi tín hiệu MAPK trong vòng 24 giờ, nhưng kết hợp với thuốc ức chế MEK sẽ ức chế sự phục hồi tín hiệu MAPK 5). Việc đánh giá trong các thử nghiệm lâm sàng vẫn đang được tiếp tục.
Trong u hắc tố màng bồ đào, hiệu quả của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch bị hạn chế đáng kể so với u hắc tố da 7), với tỷ lệ đáp ứng đơn trị liệu khoảng 5% và liệu pháp kết hợp khoảng 12-18% 1). Điều này được cho là do gánh nặng đột biến khối u (TMB) thấp và đặc điểm của vi môi trường miễn dịch của u hắc tố màng bồ đào 2).
Tuy nhiên, đã có báo cáo rằng các trường hợp có đột biến mất chức năng dòng mầm hoặc soma ở gen MBD4 (miền liên kết methyl-CpG-4) có thể tăng nhạy cảm với thuốc ức chế điểm kiểm soát 2).
Johansson và cộng sự (2020) đã xác định dấu hiệu đột biến do UVR gây ra trong các khối u mống mắt bằng cách sử dụng phân tích toàn bộ bộ gen 3). Đây là báo cáo đầu tiên cho thấy u hắc tố mống mắt, trong số các u hắc tố màng bồ đào, có các thay đổi di truyền liên quan đến UVR, một phát hiện quan trọng cho thấy sự khác biệt trong cơ chế phát triển so với u hắc tố hắc mạc. Phát hiện này có thể có ý nghĩa đối với vai trò của bảo vệ UVR và các chiến lược phòng ngừa và điều trị trong tương lai.
Dấu hiệu chín gen liên quan đến tự thực (9-ARG) đã được chứng minh là hữu ích trong việc dự đoán tiên lượng của u hắc tố màng bồ đào 8). Ở nhóm nguy cơ cao, con đường IL6-JAK-STAT3 và các con đường liên quan đến tạo mạch được làm giàu, và sự xâm nhập của tế bào miễn dịch (tế bào T CD8 và tế bào T CD4 nhớ hoạt hóa) tăng lên nhưng thể hiện kiểu hình ức chế miễn dịch, và một phát hiện nghịch lý liên quan đến tiên lượng xấu đã được báo cáo 8). Điều này được cho là có liên quan đến thực tế rằng mắt là một cơ quan có đặc quyền miễn dịch.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
