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ルミック ルミック：眼科医による眼科辞典
腫瘍・病理

虹彩悪性黒色腫

1. 虹彩悪性黒色腫とは

Section titled “1. 虹彩悪性黒色腫とは”

ブドウ膜組織（虹彩・毛様体・脈絡膜）のメラノサイトに由来する悪性腫瘍のうち、虹彩を原発とするものが虹彩悪性黒色腫である。ぶどう膜メラノーマ全体の約2%を占めるに過ぎず、脈絡膜発生（90%超）・毛様体発生（約7%）と比較して最もまれな発生部位となる。

発生頻度は人口10万人あたり0.025人（欧米の約1/20）であり、さらに虹彩発生例はその一部に過ぎない。白人・淡色虹彩の人種に多く、東洋人での発生はまれである。脈絡膜や毛様体のメラノーマに比べ比較的悪性度が低く、進行が遅い傾向がある。

虹彩悪性黒色腫には毛様体からの浸潤によるものもある。大型・増大傾向・不整形・隅角浸潤の有無が悪性の判断指標となる。小型では局所切除（虹彩切除術）が選択可能な場合がある。

転移の様式はすべて血行性であり（ぶどう膜にリンパ管が存在しないため）、転移する場合は肝臓への向性が最も強い2)。脈絡膜メラノーマの12年死亡率が約40%であるのに対し、虹彩メラノーマでは転移頻度がはるかに低く予後は良好とされる。

虹彩悪性黒色腫は若年発症傾向があり、脈絡膜メラノーマの発症ピーク（約60歳）よりも早い年齢層でも発見される1)。

Q 虹彩メラノーマはどの程度まれな腫瘍か？
A

ぶどう膜メラノーマ全体でも白人で100万人あたり2〜8人と希少がんであり、さらに虹彩発生はその約2%を占めるに過ぎない。日本人での全ぶどう膜メラノーマ発生は人口10万人あたり0.025人（欧米の約1/20）であり、虹彩発生例はさらにまれである。虹彩に色素性病変を認めた場合は専門施設での精査が重要となる。

2. 主な症状と臨床所見

Section titled “2. 主な症状と臨床所見”
虹彩悪性黒色腫の臨床写真：有色素性充実性腫瘤と瞳孔変形
Trobe JD. The Eyes Have It. Kellogg Eye Center, University of Michigan. 2011. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Iris_melanoma.jpg. License: CC BY 3.0.
虹彩悪性黒色腫の臨床写真；有色素性の充実性腫瘤が虹彩面に隆起し、瞳孔の変形を伴う。本文「2. 主な症状と臨床所見」の項で扱う充実性有色素性虹彩腫瘤と瞳孔変形に対応する。

自覚症状

Section titled “自覚症状”

早期の小型病変では無症状のことが多く、健診や他疾患の検査中に偶然発見されることがある。病変の増大に伴い以下の症状が出現する。

  • 視力低下・ぼやけ：大型化や合併症による。
  • 羞明・眼痛：隅角浸潤・眼圧上昇に伴う続発緑内障が原因となる場合がある。
  • 虹彩の色調変化：片眼性の虹彩色素斑の拡大・色調変化として気づかれることがある。
  • 水晶体偏位：毛様体浸潤型では水晶体・虹彩隔壁の変位をきたすことがある。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

虹彩面に充実性の有色素性〜無色素性腫瘤として認められる。悪性を示唆する臨床的指標は以下のとおりである。

  • 大型（直径が大きい）
  • 増大傾向（経過観察上の拡大）
  • 不整形
  • 隅角浸潤・眼圧上昇
  • 虹彩ルベオシス（毛様体浸潤型）
  • 水晶体偏位（毛様体浸潤型）

限局型（nodular）

形態：境界明瞭、半球状に隆起した腫瘤

転移リスク：転移はまれ。最も予後良好な病型である1)

特徴：腫瘤が虹彩実質内に限局し、周辺虹彩への浸潤が少ない

治療適応：小型では虹彩切除術（iridectomy）が可能

びまん型（diffuse）

形態：虹彩全体に平坦に広がる浸潤性病変。境界不明瞭

転移リスク：限局型に比べ転移しやすい1)

特徴：眼圧上昇・隅角浸潤をきたしやすい。虹彩異色症（両眼の虹彩色の違い）として発見されることがある

治療適応：局所切除が困難で、放射線治療や眼球摘出術が必要となる場合が多い

3. 原因とリスク要因

Section titled “3. 原因とリスク要因”

発症は主に孤発性（sporadic）であり、明確な原因は不明である。主なリスク因子を以下に示す。

  • ぶどう膜母斑：最も一般的なリスク因子。約10%が既知の母斑から発生する1)。
  • 淡色虹彩・白い肌・日焼けしやすい体質：白人・北欧系に多い。
  • 先天性眼メラノサイトーシス：まれなリスク因子。
  • 紫外線（UVR）：虹彩メラノーマの一部にUVR誘発シグネチャーが報告されている3)。皮膚メラノーマとの類似点が示唆され、紫外線の役割が注目されている。脈絡膜メラノーマとは異なる発生機序の可能性がある。
  • 家族歴：BAP1遺伝子の生殖細胞系列変異（BAP1素因症候群）ではぶどう膜メラノーマリスクが上昇する1)。

遺伝子変異と転移リスク

Section titled “遺伝子変異と転移リスク”

ぶどう膜メラノーマ（虹彩を含む）の遺伝子変異プロファイルは以下のとおりである。

変異遺伝子変異頻度転移リスク・特徴
GNAQ/GNA1183〜89%相互排他的な開始変異。転移リスクとの直接関連なし
BAP1約45%最高転移リスク（大ピーク3.5年）、クラス2腫瘍
SF3B1約23%中程度リスク。遅発転移（大ピーク7年）が特徴
EIF1AX約17%最低転移リスク

GNAQ/GNA11変異はGTPase活性を障害し恒常的な活性化状態をもたらす開始変異であるが、腫瘍の大きさや転移リスクとの直接関連はない。二次ドライバー変異（BAP1・SF3B1・EIF1AX）は互いにほぼ完全に排他的に生じ、転移リスクの層別化に利用される。

BAP1変異は最高の転移リスクに関連し、EIF1AX変異は最低の転移リスクを示す。これらの変異情報は細針吸引生検で取得可能であり、転移サーベイランス計画の個別化に活用される1)。

Q 虹彩メラノーマの遺伝子変異は予後にどう関わるか？
A

GNAQ/GNA11変異が約85%に存在するが、転移リスクとの直接関連はない。転移リスクを規定するのは二次変異であり、BAP1変異（最高リスク、転移ピーク3.5年）、SF3B1変異（中等度リスク、遅発転移ピーク7年）、EIF1AX変異（最低リスク）の順に転移リスクが異なる。生検によりこれらの遺伝子プロファイルを取得することで、サーベイランス頻度の個別化が可能となる。

4. 診断と検査方法

Section titled “4. 診断と検査方法”

主要検査

Section titled “主要検査”

診断は主として画像検査と臨床所見の総合評価に基づく。虹彩メラノーマでは前眼部を中心とした検査が重要である。

  • 細隙灯顕微鏡：前眼部詳細観察の基本。腫瘤の形態・血管新生・隅角浸潤を評価する。隅角鏡検査で隅角の腫瘍浸潤を確認する。
  • UBM（超音波生体顕微鏡）：毛様体への浸潤評価に不可欠。腫瘍の大きさをモニタリングし、小型例での経過観察に用いる。毛様体浸潤の有無が治療方針に直結する。
  • 前眼部OCT：虹彩腫瘤の表面形態評価。腫瘤内部の構造把握に補助的に使用する。
  • MRI：メラニンの常磁性によりT1強調画像で高信号、T2強調画像で低信号を示す。眼外浸潤や毛様体への進展評価に有用。ただしこの所見は非特異的である。
  • FDG-PET/CT：転移検索に使用。感度・特異度ともにCTより優れるとの報告がある2)。

転移検索

Section titled “転移検索”

原発腫瘍確定後、以下の転移スクリーニングを行う。

  • 腹部超音波/肝MRI：肝転移の評価。肝臓への転移頻度が最も高い2)。
  • 胸腹部CT：肺・その他臓器の評価。
  • 頭頸部MRI：眼外浸潤・リンパ節評価。

生検

Section titled “生検”

状況に応じて細針吸引生検を施行する。遺伝子プロファイル（GNAQ/GNA11・BAP1・SF3B1・EIF1AX）の取得が目的となる場合が増えている。腫瘍播種リスクを考慮し、適応は慎重に判断する。

鑑別診断

Section titled “鑑別診断”
  • 虹彩母斑（iris nevus）：静止性・小型・良性。UBMや前眼部OCTで定期的にサイズをモニタリングし、増大傾向がないことを確認する。
  • 転移性虹彩腫瘍：乳がんや肺がんからの転移。白色〜乳白色、多発性であることが多い。全身悪性腫瘍の既往・両眼性病変が鑑別の手がかりとなる。
  • 若年性黄色肉芽腫症（JXG）：乳幼児に多い。虹彩の黄色腫瘤で自然退縮することもある。
  • Cogan-Reese症候群（虹彩母斑症候群）：虹彩内皮症候群の一型。虹彩結節・角膜内皮異常・眼圧上昇を呈する。
  • 虹彩メラノサイトーマ：良性の黒色腫瘤。組織学的に良性であるが、悪性化報告もある。
Q 虹彩の色が変わった場合、どんな検査を受けるべきか？
A

まず細隙灯顕微鏡で前眼部を詳細に観察し、腫瘤の性状・範囲・隅角浸潤の有無を評価する。次にUBMで毛様体への浸潤を確認し、前眼部OCTで腫瘤の表面形態を記録する。悪性が疑われる場合はMRIで眼外浸潤を評価し、肝超音波・全身CTで転移検索を行う。専門施設（眼腫瘍専門医）への紹介が望ましい。

5. 標準的な治療法

Section titled “5. 標準的な治療法”

治療方針は腫瘍のサイズ・形態・毛様体浸潤の有無・患者の全身状態を総合して決定する。

経過観察

Section titled “経過観察”

小型で虹彩母斑との鑑別が困難な病変では、まずUBMや前眼部OCTで腫瘍サイズを定期的にモニタリングする。増大・悪性化を示す指標（大型化・不整形・隅角浸潤・眼圧上昇）が出現した時点で治療に移行する。

局所切除（虹彩切除術）

Section titled “局所切除（虹彩切除術）”

小型虹彩メラノーマの第一選択。腫瘍を含む虹彩を切除する（iridectomy）。毛様体にも浸潤している場合は虹彩毛様体切除術（iridocyclectomy）を行う。眼球温存が可能で、切除検体から病理診断・遺伝子プロファイルの取得が行える利点がある。

放射線治療

Section titled “放射線治療”

中型（局所切除が困難な場合）に適応となる。

  • 小線源療法：I-125（ヨウ素125）またはRu-106（ルテニウム106）プラークを腫瘍部位の強膜上に縫合。腫瘍頂点に90 Gy前後の処方線量を照射する。
  • 重粒子線（陽子線・炭素線）：ブラッグピーク効果で腫瘍に線量を集中させる。周囲正常組織への線量を最小化できる。
  • サイバーナイフ（定位放射線治療）：非侵襲的な選択肢。

眼球摘出術

Section titled “眼球摘出術”

大型・眼球温存が困難な場合（びまん型・毛様体大規模浸潤例など）に適応となる。今日でも重要な選択肢の一つである。

転移後の全身治療

Section titled “転移後の全身治療”

転移性ぶどう膜メラノーマに対して、テベンタフスプ（tebentafusp）がHLA-A*02:01陽性患者に推奨される1,5)。

Nathan ら（2021）の第III相無作為化比較試験において、テベンタフスプは未治療の転移性ぶどう膜メラノーマ患者（HLA-A*02:01陽性）において、担当医選択（主にpembrolizumab）と比較して全生存期間の有意な改善を示した（mOS: 21.7ヶ月 vs 16.0ヶ月）4)。

テベンタフスプはT細胞受容体二重特異性融合蛋白（ImmTAC）であり、腫瘍関連抗原gp100をHLA-A*02:01複合体上で認識してT細胞を活性化する。投与はHLA-A*02:01陽性確認後に週1回静注で行う（20 mg→30 mg→68 mgの漸増）。

投与中は脈絡膜菲薄化・眼底脱色素・皮膚脱色素斑などの眼副作用が報告されており、定期的な眼科的モニタリングが必要である7)。gp100は正常脈絡膜メラノサイトにも発現しているため、これらの副作用は機序として説明される7)。

経過観察プログラム

Section titled “経過観察プログラム”

治療後の患眼監視は定期的な細隙灯顕微鏡・UBM・前眼部OCTで行う。局所再発の確認と転移サーベイランスを並行して実施する。治療後6ヶ月ごと5年間、以後は年1回10年間の肝臓転移サーベイランスが推奨される1)。

6. 病態生理学・詳細な発症機序

Section titled “6. 病態生理学・詳細な発症機序”

腫瘍形成の分子経路

Section titled “腫瘍形成の分子経路”

虹彩メラノサイトに腫瘍性増殖が生じることで発症する。ぶどう膜メラノーマの発症機序は皮膚メラノーマとは異なり、独自の分子経路による。

GNAQ/GNA11のQ209位変異が開始変異として最も多く、GTPase活性を障害することで恒常的なGTP結合活性化状態をもたらす。これによりMAPK経路（Ras/RAF/MEK/ERK）を含む複数のシグナル経路が持続的に活性化される5)。

二次ドライバー変異（BAP1・SF3B1・EIF1AX）は互いにほぼ完全に排他的に生じる。BAP1変異はクラス2（高転移リスク）に分類され、モノソミー3との関連が強い。SF3B1変異保持者の転移後全生存期間中央値は比較的良好で遅発転移が特徴である。

虹彩メラノーマの特殊な側面

Section titled “虹彩メラノーマの特殊な側面”

虹彩メラノーマは脈絡膜・毛様体メラノーマと比べ転移しにくい傾向がある。この特性に関連する要因として以下が挙げられる。

  • 虹彩は血流量が豊富だが、腫瘍の進展には時間がかかる。
  • 限局型（nodular）は転移がまれであり、びまん型（diffuse）はより転移しやすい1)。
  • 虹彩メラノーマでは一部にUVR誘発突然変異シグネチャーが確認されている（Johansson et al. 2020）3)。これは虹彩が前眼部に位置し紫外線への暴露が脈絡膜より大きい解剖学的特性と関連すると考えられる。この発見は虹彩メラノーマが皮膚メラノーマと類似した発生機序を持つ可能性を示唆する3)。

転移の機序

Section titled “転移の機序”

ぶどう膜にリンパ管が存在しないため、転移はすべて血行性に生じる2)。循環腫瘍細胞が血流に乗り、肝臓への強い向性（seed and soil理論）で肝転移をきたす。転移は原発腫瘍治療後25年以上後に出現することもあり2)、長期サーベイランスが必要な理由となっている。

腫瘍内不均一性が存在し、形態学的に異なる部位で遺伝子プロファイルが異なりうるため6)、生検サンプリングの場所が予後予測精度に影響する可能性がある。

7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）

Section titled “7. 最新の研究と今後の展望（研究段階の報告）”

テベンタフスプの長期成績

Section titled “テベンタフスプの長期成績”

テベンタフスプは第III相試験で全生存期間の有意な改善を示した初の転移性ぶどう膜メラノーマ治療薬である4)。2023年に報告された3年間追跡データ（Hassel et al.）では、3年全生存率が27%（対照群9%）と持続的な生存改善が確認されている9)。

gp100は虹彩メラノーマにも発現するため、虹彩メラノーマからの転移例においても同薬の適応が考慮される1)。投与中の眼副作用（脈絡膜菲薄化・眼底脱色素）は不可逆的な場合もあり、眼科専門家との連携が必要である7)。

Gαq-MEK阻害薬併用療法

Section titled “Gαq-MEK阻害薬併用療法”

Gαq阻害薬（YM-254890）とMEK阻害薬（trametinib/binimetinib）の併用が、in vitro・in vivoで相乗的抗腫瘍効果を示している5)。Gαq単独阻害ではMAPKシグナルが24時間で回復するが、MEK阻害薬との併用によりMAPKシグナルの回復が抑制される5)。臨床試験での評価が続けられている。

免疫チェックポイント阻害薬の限界

Section titled “免疫チェックポイント阻害薬の限界”

ぶどう膜メラノーマでは皮膚メラノーマに比べ免疫チェックポイント阻害薬の効果は著しく限定的であり7)、単剤での奏効率は約5%、併用療法でも12〜18%程度とされる1)。これはぶどう膜メラノーマの低い腫瘍変異量（TMB）や免疫微小環境の特性によると考えられる2)。

ただし、MBD4（methyl-CpG binding domain-4）遺伝子の生殖細胞系列または体細胞の機能喪失変異を持つ症例では、チェックポイント阻害薬への感受性が高まる可能性が報告されている2)。

虹彩メラノーマ固有のUVRシグネチャー研究

Section titled “虹彩メラノーマ固有のUVRシグネチャー研究”

Johansson ら（2020）は全ゲノム解析にて虹彩腫瘍にUVR誘発突然変異シグネチャーを同定した3)。これはぶどう膜メラノーマの中でも虹彩メラノーマが紫外線関連の遺伝子変化を有することを示す初の報告であり、発生機序の面で脈絡膜メラノーマとの差異を示す重要な知見である。この発見は紫外線防護の役割や、将来の予防・治療戦略に示唆を与えうる。

9-ARG予後シグネチャーと免疫微小環境

Section titled “9-ARG予後シグネチャーと免疫微小環境”

オートファジー関連9遺伝子シグネチャー（9-ARG）がぶどう膜メラノーマの予後予測に有用であることが示されている8)。高リスク群ではIL6-JAK-STAT3経路・血管新生関連経路が濃縮し、免疫細胞浸潤（CD8 T細胞・活性化記憶CD4 T細胞）が増加するものの免疫抑制的表現型を呈し、予後不良に関連するという逆説的知見が報告されている8)。これは眼が免疫特権臓器であることと関連すると考えられる。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.

  2. Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, Grossniklaus HE, Kivelä TT.. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041. doi:10.1016/j.preteyeres.2022.101041. PMID:34999237.

  3. Johansson PA, Brooks K, Newell F, Palmer JM, Wilmott JS, Pritchard AL, Broit N, Wood S, Carlino MS, Leonard C, Koufariotis LT, Nathan V, Beasley AB, Howlie M, Dawson R, Rizos H, Schmidt CW, Long GV, Hamilton H, Kiilgaard JF, Isaacs T, Gray ES, Rolfe OJ, Park JJ, Stark A, Mann GJ, Scolyer RA, Pearson JV, van Baren N, Waddell N, Wadt KW, McGrath LA, Warrier SK, Glasson W, Hayward NK.. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11(1):2408. doi:10.1038/s41467-020-16276-8. PMID:32415113; PMCID:PMC7229209.

  4. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206. doi:10.1056/nejmoa2103485.

  5. Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219. doi:10.1158/1078-0432.CCR-20-4530. PMID:33355300; PMCID:PMC7925419.

  6. Cristina Fonseca, Rita Pinto-Proença, Sabrina Bergeron, Luís Miguel Pires, Júlia Fernandes, Isabel Marques Carreira, et al. Intratumoral Heterogeneity in Uveal Melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2020;7(1):17-25. doi:10.1159/000508517.

  7. Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, Straume O. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC ophthalmology. 2025;25(1):464. doi:10.1186/s12886-025-04274-7. PMID:40817046; PMCID:PMC12357441.

  8. Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Bioscience reports. 2021;41(8). doi:10.1042/BSR20211098. PMID:34374416; PMCID:PMC8380919.

  9. Jessica C. Hassel, Sophie Piperno-Neumann, Piotr Rutkowski, Jean-Francois Baurain, Max Schlaak, Marcus O. Butler, Ryan J. Sullivan, Reinhard Dummer, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2023;389(24):2256-2266. doi:10.1056/nejmoa2304753.

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