Le mélanome malin de l’iris est une tumeur maligne provenant des mélanocytes du tissu uvéal (iris, corps ciliaire, choroïde) dont le site primaire est l’iris. Il ne représente qu’environ 2 % de tous les mélanomes uvéaux, ce qui en fait la localisation la plus rare par rapport au mélanome choroïdien (plus de 90 %) et au mélanome du corps ciliaire (environ 7 %).
L’incidence est de 0,025 pour 100 000 habitants (environ 1/20 de celle des pays occidentaux), et les cas d’iris n’en sont qu’une partie. Il est plus fréquent chez les personnes à peau blanche et à iris clair, et rare chez les Asiatiques. Comparé aux mélanomes de la choroïde et du corps ciliaire, il a tendance à être moins malin et à progresser plus lentement.
Le mélanome malin de l’iris peut également résulter d’une invasion du corps ciliaire. La taille importante, la tendance à la croissance, l’irrégularité et l’envahissement de l’angle sont des indicateurs de malignité. Pour les petites tumeurs, une résection locale (iridectomie) peut être envisagée.
Les métastases sont exclusivement hématogènes (car il n’y a pas de vaisseaux lymphatiques dans l’uvée), et en cas de métastase, le foie est le site le plus fréquent 2). Alors que le taux de mortalité à 12 ans du mélanome choroïdien est d’environ 40 %, le mélanome de l’iris a un taux de métastases beaucoup plus faible et un meilleur pronostic.
Le mélanome malin de l’iris a tendance à survenir chez les patients plus jeunes, et il est détecté à un âge plus précoce que le pic d’incidence du mélanome choroïdien (environ 60 ans) 1).
Même parmi les mélanomes uvéaux, l’incidence chez les Blancs est de 2 à 8 pour 1 million d’habitants, ce qui en fait un cancer rare, et les cas d’iris ne représentent qu’environ 2 % de ce total. Au Japon, l’incidence de tous les mélanomes uvéaux est de 0,025 pour 100 000 habitants (environ 1/20 de celle des pays occidentaux), et les cas d’iris sont encore plus rares. En cas de lésion pigmentée de l’iris, un examen dans un établissement spécialisé est important.
Les petites lésions précoces sont souvent asymptomatiques et peuvent être découvertes fortuitement lors d’examens de santé ou d’examens pour d’autres maladies. Avec la croissance de la lésion, les symptômes suivants apparaissent.
La lésion se présente comme une masse solide pigmentée à non pigmentée sur la surface de l’iris. Les indicateurs cliniques suggérant une malignité sont les suivants :
Nodulaire
Forme : tumeur bien délimitée, surélevée en forme de dôme
Risque métastatique : les métastases sont rares. C’est le type le plus favorable sur le plan pronostique1)
Caractéristiques : la tumeur est confinée au stroma irien, avec peu d’infiltration de l’iris environnant
Indications thérapeutiques : pour les petites tumeurs, une iridectomie est possible
Diffus
Forme : lésion infiltrante plate s’étendant sur tout l’iris. Limites floues
Risque métastatique : plus susceptible de métastaser que le type nodulaire1)
Caractéristiques : tendance à l’augmentation de la pression intraoculaire et à l’infiltration de l’angle. Peut être découverte comme une hétérochromie irienne (différence de couleur d’iris entre les deux yeux)
Indications thérapeutiques : la résection locale est difficile, et une radiothérapie ou une énucléation sont souvent nécessaires
La survenue est principalement sporadique, sans cause clairement identifiée. Les principaux facteurs de risque sont énumérés ci-dessous.
Le profil des mutations génétiques du mélanome uvéal (y compris de l’iris) est le suivant :
| Gène muté | Fréquence de mutation | Risque métastatique / Caractéristiques |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89 % | Mutations initiatrices mutuellement exclusives. Aucune association directe avec le risque métastatique |
| BAP1 | Environ 45 % | Risque métastatique le plus élevé (pic à 3,5 ans), tumeur de classe 2 |
| SF3B1 | Environ 23 % | Risque intermédiaire. Métastases tardives (pic à 7 ans) caractéristiques |
| EIF1AX | Environ 17 % | Risque métastatique le plus faible |
Les mutations GNAQ/GNA11 sont des mutations initiatrices qui altèrent l’activité GTPase et conduisent à une activation constitutive, mais elles ne sont pas directement associées à la taille de la tumeur ou au risque métastatique. Les mutations secondaires (BAP1, SF3B1, EIF1AX) surviennent de manière presque complètement mutuellement exclusive et sont utilisées pour stratifier le risque métastatique.
Les mutations BAP1 sont associées au risque métastatique le plus élevé, tandis que les mutations EIF1AX indiquent le risque le plus faible. Ces informations mutationnelles peuvent être obtenues par aspiration à l’aiguille fine et sont utilisées pour personnaliser les plans de surveillance métastatique 1).
Les mutations GNAQ/GNA11 sont présentes dans environ 85 % des cas, mais ne sont pas directement liées au risque métastatique. Le risque métastatique est déterminé par les mutations secondaires : BAP1 (risque le plus élevé, pic métastatique à 3,5 ans), SF3B1 (risque modéré, pic métastatique tardif à 7 ans) et EIF1AX (risque le plus faible). L’obtention de ces profils génétiques par biopsie permet de personnaliser la fréquence de surveillance.
Le diagnostic repose principalement sur l’imagerie et l’évaluation clinique globale. Pour le mélanome de l’iris, les examens du segment antérieur sont essentiels.
Après confirmation de la tumeur primitive, un bilan de métastases est réalisé comme suit :
Une biopsie par aspiration à l’aiguille fine est réalisée selon les indications. L’objectif est de plus en plus souvent d’obtenir le profil génétique (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). L’indication est évaluée avec prudence en raison du risque de dissémination tumorale.
D’abord, un examen détaillé du segment antérieur à la lampe à fente pour évaluer la nature, l’étendue et l’infiltration de l’angle de la tumeur. Ensuite, une UBM pour vérifier l’infiltration du corps ciliaire, et une OCT du segment antérieur pour enregistrer la morphologie de surface. En cas de suspicion de malignité, une IRM pour évaluer l’extension extraoculaire, et une échographie hépatique ainsi qu’un scanner corporel total pour rechercher des métastases. Une orientation vers un centre spécialisé (spécialiste des tumeurs oculaires) est recommandée.
La stratégie thérapeutique est déterminée en fonction de la taille, de la morphologie de la tumeur, de la présence ou non d’une invasion du corps ciliaire et de l’état général du patient.
Pour les petites lésions difficiles à distinguer d’un naevus irien, la taille de la tumeur est d’abord surveillée régulièrement par UBM ou OCT du segment antérieur. Le traitement est instauré lorsque des signes de croissance ou de malignité (augmentation de taille, irrégularité, invasion de l’angle, augmentation de la pression intraoculaire) apparaissent.
Traitement de première intention pour les petits mélanomes de l’iris. L’iris contenant la tumeur est réséqué (iridectomie). En cas d’invasion du corps ciliaire, une iridocyclectomie est réalisée. L’avantage est de préserver le globe oculaire et de permettre un diagnostic pathologique et un profil génétique à partir de l’échantillon réséqué.
Indiquée pour les tumeurs de taille moyenne (lorsque la résection locale est difficile).
Indiquée pour les tumeurs volumineuses ou lorsque la préservation du globe est difficile (par exemple, forme diffuse, invasion étendue du corps ciliaire). Reste une option importante aujourd’hui.
Pour le mélanome uvéal métastatique, le tébentafusp (tebentafusp) est recommandé chez les patients HLA-A*02:01 positifs1,5).
Dans l’essai randomisé de phase III de Nathan et al. (2021), le tebentafusp a montré une amélioration significative de la survie globale par rapport au traitement choisi par le médecin (principalement pembrolizumab) chez les patients atteints de mélanome uvéal métastatique non traité (HLA-A*02:01 positif) (mOS : 21,7 mois vs 16,0 mois) 4).
Le tebentafusp est une protéine de fusion bispécifique du récepteur des cellules T (ImmTAC) qui reconnaît l’antigène tumoral gp100 sur le complexe HLA-A02:01 et active les cellules T. L’administration se fait par perfusion intraveineuse hebdomadaire après confirmation de la positivité HLA-A02:01 (augmentation progressive de 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Pendant l’administration, des effets secondaires oculaires tels qu’un amincissement de la choroïde, une dépigmentation du fond d’œil et des taches de dépigmentation cutanée ont été rapportés, nécessitant une surveillance ophtalmologique régulière 7). Comme gp100 est également exprimé sur les mélanocytes choroïdiens normaux, ces effets secondaires s’expliquent par ce mécanisme 7).
La surveillance de l’œil traité est effectuée régulièrement par lampe à fente, UBM et OCT du segment antérieur. La vérification de la récidive locale et la surveillance des métastases sont menées en parallèle. Une surveillance des métastases hépatiques est recommandée tous les 6 mois pendant 5 ans, puis une fois par an pendant 10 ans après le traitement 1).
La maladie se développe par une prolifération tumorale des mélanocytes de l’iris. Le mécanisme de développement du mélanome uvéal diffère de celui du mélanome cutané et implique des voies moléculaires distinctes.
La mutation Q209 de GNAQ/GNA11 est la mutation initiatrice la plus fréquente, altérant l’activité GTPase et conduisant à un état d’activation constitutive liée au GTP. Cela entraîne une activation persistante de multiples voies de signalisation, dont la voie MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Les mutations secondaires motrices (BAP1, SF3B1, EIF1AX) sont presque totalement mutuellement exclusives. Les mutations BAP1 sont classées dans la classe 2 (risque métastatique élevé) et sont fortement associées à la monosomie 3. Les porteurs de mutations SF3B1 ont une survie globale médiane après métastase relativement bonne et se caractérisent par des métastases tardives.
Le mélanome de l’iris a tendance à moins métastaser que le mélanome choroïdien ou ciliaire. Les facteurs associés à cette caractéristique comprennent :
Comme il n’y a pas de vaisseaux lymphatiques dans l’uvée, toutes les métastases sont hématogènes 2). Les cellules tumorales circulantes empruntent la circulation sanguine et, en raison d’une forte affinité pour le foie (théorie de la graine et du sol), provoquent des métastases hépatiques. Les métastases peuvent apparaître plus de 25 ans après le traitement de la tumeur primitive 2), ce qui justifie une surveillance à long terme.
L’hétérogénéité intratumorale existe, et les profils génétiques peuvent différer entre les sites morphologiquement distincts 6), ce qui peut affecter la précision du pronostic en fonction du site de biopsie.
Le tébentafusp est le premier traitement du mélanome uvéal métastatique à avoir montré une amélioration significative de la survie globale dans un essai de phase III 4). Les données de suivi à 3 ans rapportées en 2023 (Hassel et al.) confirment une amélioration durable de la survie, avec un taux de survie globale à 3 ans de 27 % (contre 9 % dans le groupe témoin) 9).
Étant donné que gp100 est également exprimé dans le mélanome de l’iris, ce médicament peut être envisagé pour les cas métastatiques provenant d’un mélanome de l’iris 1). Les effets secondaires oculaires pendant le traitement (amincissement choroïdien, dépigmentation du fond d’œil) peuvent être irréversibles, nécessitant une collaboration avec un ophtalmologiste 7).
La combinaison d’un inhibiteur de Gαq (YM-254890) et d’un inhibiteur de MEK (trametinib/binimetinib) a montré un effet antitumoral synergique in vitro et in vivo 5). L’inhibition seule de Gαq entraîne une récupération du signal MAPK en 24 heures, mais la combinaison avec un inhibiteur de MEK supprime cette récupération 5). L’évaluation dans le cadre d’essais cliniques se poursuit.
Dans le mélanome uvéal, l’efficacité des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires est nettement plus limitée que dans le mélanome cutané 7) ; le taux de réponse en monothérapie est d’environ 5 %, et même en thérapie combinée, il est de 12 à 18 % 1). Cela serait dû à la faible charge mutationnelle tumorale (TMB) du mélanome uvéal et aux caractéristiques du microenvironnement immunitaire 2).
Cependant, il a été rapporté que les cas présentant des mutations germinales ou somatiques entraînant une perte de fonction du gène MBD4 (methyl-CpG binding domain-4) pourraient avoir une sensibilité accrue aux inhibiteurs de points de contrôle 2).
Johansson et al. (2020) ont identifié une signature de mutations induites par les UVR dans les tumeurs de l’iris par analyse du génome entier 3). Il s’agit du premier rapport montrant que le mélanome de liris, parmi les mélanomes uvéaux, présente des altérations génétiques liées aux ultraviolets, une découverte importante qui souligne la différence de mécanisme de développement avec le mélanome choroïdien. Cette découverte pourrait avoir des implications pour le rôle de la protection UV et les futures stratégies de prévention et de traitement.
Il a été démontré qu’une signature de 9 gènes liés à l’autophagie (9-ARG) est utile pour prédire le pronostic du mélanome uvéal 8). Dans le groupe à haut risque, les voies IL6-JAK-STAT3 et les voies liées à l’angiogenèse sont enrichies, et l’infiltration de cellules immunitaires (cellules T CD8+, cellules T CD4+ mémoire activées) est augmentée, mais elles présentent un phénotype immunosuppresseur, paradoxalement associé à un mauvais pronostic 8). Cela serait lié au fait que l’œil est un organe privilégié sur le plan immunitaire.
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