الورم الميلانيني الخبيث في القزحية هو ورم خبيث ينشأ من الخلايا الميلانينية في القزحية، وهو جزء من أورام العنبية (القزحية والجسم الهدبي والمشيمية). يشكل حوالي 2% فقط من أورام العنبية الميلانينية، مما يجعله أندر موقع مقارنة بالمشيمية (أكثر من 90%) والجسم الهدبي (حوالي 7%).
معدل الإصابة هو 0.025 لكل 100,000 شخص (حوالي 1/20 من المعدل في الغرب)، وحالات القزحية تمثل جزءًا صغيرًا فقط. يحدث بشكل أكثر شيوعًا في ذوي البشرة البيضاء والقزحية الفاتحة، ونادر في الآسيويين. يميل إلى أن يكون أقل خباثة وأبطأ في التقدم مقارنة بأورام المشيمية والجسم الهدبي الميلانينية.
قد يحدث الورم الميلانيني الخبيث في القزحية أيضًا نتيجة لانتشار من الجسم الهدبي. يعتبر الحجم الكبير، النمو، الشكل غير المنتظم، ووجود غزو الزاوية مؤشرات على الخباثة. في الحالات الصغيرة، قد يكون الاستئصال الموضعي (استئصال القزحية) خيارًا ممكنًا.
طريقة الانتشار هي دموية فقط (لعدم وجود أوعية لمفاوية في العنبية)، وعند الانتشار، يكون الكبد هو الموقع الأكثر شيوعًا 2). بينما يبلغ معدل الوفيات لمدة 12 عامًا للورم الميلانيني المشيمي حوالي 40%، فإن الورم الميلانيني في القزحية لديه معدل انتشار أقل بكثير ويكون التشخيص أفضل.
يميل الورم الميلانيني الخبيث في القزحية إلى الحدوث في سن مبكرة، ويتم اكتشافه في فئات عمرية أصغر من ذروة حدوث الورم الميلانيني المشيمي (حوالي 60 عامًا) 1).
حتى الورم الميلانيني العنبي بأكمله هو سرطان نادر بمعدل 2-8 لكل مليون شخص في البيض، وحالات القزحية تمثل حوالي 2% فقط. في اليابانيين، يبلغ معدل الورم الميلانيني العنبي 0.025 لكل 100,000 شخص (حوالي 1/20 من الغرب)، وحالات القزحية أكثر ندرة. إذا تم العثور على آفة مصبوغة في القزحية، فإن الفحص في مركز متخصص مهم.
في المراحل المبكرة، غالبًا ما تكون الآفات الصغيرة بدون أعراض، وقد تُكتشف بالصدفة أثناء الفحص الطبي أو فحوصات الأمراض الأخرى. مع زيادة حجم الآفة، تظهر الأعراض التالية.
يظهر الورم ككتلة صلبة مصطبغة أو غير مصطبغة على سطح القزحية. المؤشرات السريرية التي توحي بالخباثة هي كما يلي:
النوع الموضعي (العقيدي)
الشكل: كتلة محددة الحواف، مرتفعة بشكل نصف كروي
خطر الانتشار: الانتشار نادر. وهو النوع الأكثر ملاءمة للإنذار1)
الخصائص: الكتلة محدودة داخل سدى القزحية، مع قلة الارتشاح إلى القزحية المحيطة
مؤشرات العلاج: في الحالات الصغيرة، يمكن إجراء استئصال القزحية (iridectomy)
النوع المنتشر (المنتشر)
الشكل: آفة ارتشاحية مسطحة منتشرة على كامل القزحية. حواف غير واضحة
خطر الانتشار: أكثر عرضة للانتشار مقارنة بالنوع الموضعي1)
الخصائص: يميل إلى التسبب في ارتفاع ضغط العين وارتشاح الزاوية. قد يُكتشف على أنه تغاير لون القزحية (اختلاف لون القزحية بين العينين)
مؤشرات العلاج: يصعب الاستئصال الموضعي، وغالبًا ما يتطلب العلاج الإشعاعي أو استئصال العين
يحدث المرض بشكل رئيسي بشكل متقطع (sporadic)، والسبب الدقيق غير معروف. فيما يلي عوامل الخطر الرئيسية.
ملف الطفرات الجينية لسرطان العنبية الميلانيني (بما في ذلك القزحية) هو كما يلي:
| الجين المتحور | تكرار الطفرة | خطر الانتشار / الخصائص |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83-89% | طفرات بدء حصرية متبادلة. لا علاقة مباشرة بخطر الانتشار |
| BAP1 | حوالي 45% | أعلى خطر انتشار (ذروة كبيرة عند 3.5 سنة)، ورم من الفئة 2 |
| SF3B1 | حوالي 23% | خطر متوسط. يتميز بالانتشار المتأخر (ذروة كبيرة عند 7 سنوات) |
| EIF1AX | حوالي 17% | أدنى خطر للانتشار |
تؤدي طفرات GNAQ/GNA11 إلى إعاقة نشاط GTPase مما يسبب تنشيطًا دائمًا، لكنها لا ترتبط مباشرة بحجم الورم أو خطر الانتشار. تحدث الطفرات الثانوية (BAP1 وSF3B1 وEIF1AX) بشكل حصري تقريبًا فيما بينها، وتستخدم لتصنيف خطر الانتشار.
ترتبط طفرة BAP1 بأعلى خطر للانتشار، بينما تشير طفرة EIF1AX إلى أدنى خطر. يمكن الحصول على معلومات هذه الطفرات عبر خزعة الإبرة الدقيقة، وتستخدم لتخصيص خطة مراقبة الانتشار 1).
توجد طفرات GNAQ/GNA11 في حوالي 85% من الحالات، لكنها لا ترتبط مباشرة بخطر الانتشار. تحدد الطفرات الثانوية خطر الانتشار: طفرة BAP1 (أعلى خطر، ذروة الانتشار 3.5 سنوات)، طفرة SF3B1 (خطر متوسط، ذروة الانتشار المتأخر 7 سنوات)، وطفرة EIF1AX (أدنى خطر). يمكن تخصيص تواتر المراقبة من خلال الحصول على هذه الملامح الجينية عبر الخزعة.
يعتمد التشخيص بشكل أساسي على التقييم الشامل للفحوصات التصويرية والعلامات السريرية. في ورم الميلانوما القزحي، تكون الفحوصات التي تركز على الجزء الأمامي من العين مهمة.
بعد تأكيد الورم الأولي، يتم إجراء فحص النقائل التالي:
يتم إجراء خزعة بالإبرة الدقيقة حسب الحالة. في كثير من الأحيان، يكون الهدف هو الحصول على الملف الجيني (GNAQ/GNA11، BAP1، SF3B1، EIF1AX). يتم تقييم المؤشرات بعناية مع مراعاة خطر انتشار الورم.
أولاً، يتم فحص الجزء الأمامي بالتفصيل باستخدام المصباح الشقي لتقييم طبيعة الكتلة ومداها ووجود ارتشاح في الزاوية. ثم يتم استخدام الموجات فوق الصوتية (UBM) لتأكيد ارتشاح الجسم الهدبي، ويستخدم التصوير المقطعي للقطعة الأمامية (OCT) لتسجيل شكل سطح الكتلة. في حالة الاشتباه في الورم الخبيث، يتم إجراء التصوير بالرنين المغناطيسي لتقييم الامتداد خارج العين، والموجات فوق الصوتية للكبد والتصوير المقطعي المحوسب للجسم بالكامل للبحث عن النقائل. يُوصى بالتحويل إلى مركز متخصص (طبيب أورام العيون).
يتم تحديد خطة العلاج بناءً على حجم الورم وشكله ووجود غزو للجسم الهدبي والحالة العامة للمريض.
في الآفات الصغيرة التي يصعب تمييزها عن وحمة القزحية، يتم أولاً مراقبة حجم الورم بانتظام باستخدام الموجات فوق الصوتية (UBM) أو التصوير المقطعي للقطعة الأمامية (OCT). عند ظهور مؤشرات على النمو أو التحول الخبيث (زيادة الحجم، عدم الانتظام، غزو الزاوية، ارتفاع ضغط العين)، يتم الانتقال إلى العلاج.
الخيار الأول للورم الميلانيني القزحي الصغير. يتم استئصال القزحية بما في ذلك الورم (استئصال القزحية). إذا كان هناك غزو للجسم الهدبي، يتم إجراء استئصال القزحية والجسم الهدبي (iridocyclectomy). يمكن الحفاظ على العين، وتتمثل الميزة في إمكانية الحصول على التشخيص المرضي والملف الجيني من العينة المستأصلة.
يُستخدم للأورام متوسطة الحجم (عندما يكون الاستئصال الموضعي صعبًا).
يُستخدم للأورام الكبيرة أو عندما يكون الحفاظ على العين صعبًا (مثل النوع المنتشر أو الغزو الواسع للجسم الهدبي). لا يزال خيارًا مهمًا حتى اليوم.
بالنسبة للورم الميلانيني العنبي النقيلي، يُوصى باستخدام تيبنتافوسب (tebentafusp) للمرضى الإيجابيين لـ HLA-A*02:01 1,5).
في تجربة عشوائية من المرحلة الثالثة أجراها ناثان وآخرون (2021)، أظهر عقار تيبينتافوسب تحسنًا ملحوظًا في البقاء الكلي لدى مرضى الورم الميلانيني العنبي النقيلي غير المعالجين (إيجابيي HLA-A*02:01) مقارنة باختيار الطبيب المعالج (بشكل رئيسي بيمبروليزوماب) (متوسط البقاء الكلي: 21.7 شهرًا مقابل 16.0 شهرًا) 4).
تيبينتافوسب هو بروتين اندماجي ثنائي الخصوصية لمستقبل الخلايا التائية (ImmTAC)، يتعرف على المستضد المرتبط بالورم gp100 في معقد HLA-A02:01 وينشط الخلايا التائية. يُعطى عن طريق الوريد مرة أسبوعيًا بعد تأكيد إيجابية HLA-A02:01 (جرعات متصاعدة: 20 ملغ → 30 ملغ → 68 ملغ).
أثناء العلاج، تم الإبلاغ عن آثار جانبية عينية مثل ترقق المشيمية، وإزالة التصبغ في قاع العين، وبقع إزالة التصبغ الجلدية، مما يستلزم مراقبة دورية من قبل طبيب العيون 7). نظرًا لأن gp100 يُعبر عنه أيضًا في الخلايا الصباغية المشيمية الطبيعية، فإن هذه الآثار الجانبية تُفسر من خلال الآلية 7).
تتم مراقبة العين المصابة بعد العلاج بانتظام باستخدام المصباح الشقي، والتصوير بالموجات فوق الصوتية (UBM)، والتصوير المقطعي للقطعة الأمامية (OCT). يتم إجراء مراقبة التكرار الموضعي ومراقبة النقائل بالتوازي. يُوصى بمراقبة النقائل الكبدية كل 6 أشهر لمدة 5 سنوات بعد العلاج، ثم سنويًا لمدة 10 سنوات 1).
يحدث سرطان القزحية نتيجة تكاثر ورمي في الخلايا الصباغية للقزحية. تختلف آلية حدوث الورم الميلانيني العنبي عن الورم الميلانيني الجلدي، حيث تتبع مسارات جزيئية فريدة.
طفرة Q209 في GNAQ/GNA11 هي الأكثر شيوعًا كطفرة بدء، حيث تعطل نشاط GTPase وتؤدي إلى حالة تنشيط دائمة لـ GTP. يؤدي ذلك إلى تنشيط مستمر لعدة مسارات إشارات بما في ذلك مسار MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
تحدث الطفرات الثانوية (BAP1 وSF3B1 وEIF1AX) بشكل حصري تقريبًا فيما بينها. تُصنف طفرات BAP1 ضمن الفئة 2 (عالية خطر الانتشار) وترتبط بشدة بفقدان الصبغي 3. متوسط البقاء على قيد الحياة الكلي بعد الانتشار لدى حاملي طفرات SF3B1 جيد نسبيًا، ويتميز الانتشار بالتأخر.
يميل ورم الميلانوما القزحي إلى الانتشار بشكل أقل مقارنة بأورام الميلانوما المشيمية والجسم الهدبي. تشمل العوامل المرتبطة بهذه الخاصية ما يلي:
نظرًا لعدم وجود أوعية لمفاوية في العنبية، يحدث الانتشار دمويًا بالكامل2). تنتقل الخلايا السرطانية المنتشرة عبر مجرى الدم، وتحدث النقائل الكبدية بسبب الانجذاب القوي للكبد (نظرية البذرة والتربة). قد يظهر الانتشار بعد أكثر من 25 عامًا من علاج الورم الأولي2)، مما يستدعي المراقبة طويلة المدى.
يوجد عدم تجانس داخل الورم، حيث قد تختلف الملامح الجينية بين المناطق المختلفة شكليًا6)، مما قد يؤثر على دقة التنبؤ بالتشخيص بناءً على موقع أخذ العينة.
التيفينتافوسب هو أول دواء لعلاج ورم الميلانوما العنبي النقيلي يُظهر تحسنًا كبيرًا في البقاء على قيد الحياة الكلي في تجربة المرحلة الثالثة4). في بيانات المتابعة لمدة 3 سنوات التي تم الإبلاغ عنها في عام 2023 (Hassel et al.)، تم تأكيد تحسن مستمر في البقاء على قيد الحياة، حيث بلغ معدل البقاء على قيد الحياة لمدة 3 سنوات 27% (مقابل 9% في المجموعة الضابطة)9).
نظرًا لأن gp100 يُعبر عنه أيضًا في ورم الميلانوما القزحي، يُنظر في استخدام نفس الدواء في حالات الانتشار من ورم الميلانوما القزحي1). قد تكون الآثار الجانبية العينية أثناء العلاج (ترقق المشيمية، إزالة التصبغ في قاع العين) غير قابلة للعكس في بعض الحالات، مما يتطلب التعاون مع أخصائي العيون7).
يُظهر الاستخدام المشترك لمثبط Gαq (YM-254890) ومثبط MEK (trametinib/binimetinib) تأثيرًا مضادًا للأورام تآزريًا في المختبر وفي الجسم الحي 5). بينما يتعافى إشارات MAPK خلال 24 ساعة عند تثبيط Gαq وحده، فإن الاستخدام المشترك مع مثبط MEK يثبط تعافي إشارات MAPK 5). لا يزال التقييم في التجارب السريرية مستمرًا.
في الورم الميلانيني العنبي، يكون تأثير مثبطات نقاط التفتيش المناعية محدودًا بشكل ملحوظ مقارنة بالورم الميلانيني الجلدي 7)، حيث تبلغ نسبة الاستجابة للعلاج الأحادي حوالي 5%، وللعلاج المركب حوالي 12-18% 1). يُعتقد أن ذلك يرجع إلى انخفاض عبء الطفرات الورمية (TMB) وخصائص البيئة الدقيقة المناعية للورم الميلانيني العنبي 2).
ومع ذلك، فقد تم الإبلاغ عن أن المرضى الذين يعانون من طفرات فقدان الوظيفة الجرثومية أو الجسدية في جين MBD4 (methyl-CpG binding domain-4) قد يكون لديهم حساسية متزايدة لمثبطات نقاط التفتيش 2).
حدد Johansson وآخرون (2020) بصمة طفرات ناجمة عن الأشعة فوق البنفسجية في أورام القزحية باستخدام تحليل الجينوم الكامل 3). هذا هو أول تقرير يظهر أن الورم الميلانيني القزحي، ضمن الورم الميلانيني العنبي، يحمل تغييرات جينية مرتبطة بالأشعة فوق البنفسجية، وهو اكتشاف مهم يظهر اختلافًا في آلية التكون عن الورم الميلانيني المشيمي. قد يكون لهذا الاكتشاف آثار على دور الحماية من الأشعة فوق البنفسجية واستراتيجيات الوقاية والعلاج المستقبلية.
لقد ثبت أن بصمة الجينات التسعة المرتبطة بالالتهام الذاتي (9-ARG) مفيدة في التنبؤ بتشخيص الورم الميلانيني العنبي 8). في المجموعة عالية الخطورة، يتم تكثيف مسار IL6-JAK-STAT3 ومسارات تكوين الأوعية الدموية، ويزداد تسلل الخلايا المناعية (خلايا CD8 T والخلايا CD4 T الذاكرة المنشطة) ولكنها تظهر نمطًا ظاهريًا مثبطًا للمناعة، وقد تم الإبلاغ عن نتيجة متناقضة مرتبطة بسوء التشخيص 8). يُعتقد أن هذا مرتبط بحقيقة أن العين عضو ذو امتياز مناعي.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
