आइरिस का घातक मेलेनोमा एक घातक ट्यूमर है जो यूवीयल ऊतक (आइरिस, सिलिअरी बॉडी, कोरॉइड) के मेलानोसाइट्स से उत्पन्न होता है, जिसका प्राथमिक स्थल आइरिस है। यह सभी यूवीयल मेलेनोमा का केवल लगभग 2% होता है, जो कोरॉइडल (90% से अधिक) और सिलिअरी बॉडी (लगभग 7%) मेलेनोमा की तुलना में सबसे दुर्लभ स्थल है।
घटना दर प्रति 100,000 जनसंख्या पर 0.025 व्यक्ति है (पश्चिमी देशों का लगभग 1/20), और आइरिस के मामले इसका केवल एक हिस्सा हैं। यह गोरी त्वचा और हल्के रंग की आइरिस वाले लोगों में अधिक आम है, और एशियाई लोगों में दुर्लभ है। कोरॉइडल और सिलिअरी बॉडी मेलेनोमा की तुलना में, यह अपेक्षाकृत कम घातक होता है और धीरे-धीरे बढ़ता है।
आइरिस का घातक मेलेनोमा सिलिअरी बॉडी से आक्रमण के कारण भी हो सकता है। बड़ा आकार, बढ़ने की प्रवृत्ति, अनियमितता, और कोण आक्रमण की उपस्थिति घातकता के संकेतक हैं। छोटे ट्यूमर के लिए, स्थानीय उच्छेदन (आइरिस उच्छेदन) पर विचार किया जा सकता है।
मेटास्टेसिस पूरी तरह से रक्तजनित होता है (क्योंकि यूवीया में लसीका वाहिकाएं नहीं होती हैं), और मेटास्टेसिस होने पर यकृत सबसे आम स्थल है 2)। जबकि कोरॉइडल मेलेनोमा की 12-वर्षीय मृत्यु दर लगभग 40% है, आइरिस मेलेनोमा में मेटास्टेसिस की दर बहुत कम है और रोग का निदान बेहतर है।
आइरिस का घातक मेलेनोमा कम उम्र में होने की प्रवृत्ति रखता है, और कोरॉइडल मेलेनोमा के चरम (लगभग 60 वर्ष) से पहले की आयु में पाया जाता है 1)।
यहां तक कि यूवीयल मेलेनोमा में भी, गोरे लोगों में घटना दर प्रति 1 मिलियन जनसंख्या पर 2 से 8 है, जो इसे एक दुर्लभ कैंसर बनाता है, और आइरिस के मामले इसका केवल लगभग 2% होते हैं। जापानी लोगों में सभी यूवीयल मेलेनोमा की घटना प्रति 100,000 जनसंख्या पर 0.025 है (पश्चिमी देशों का लगभग 1/20), और आइरिस के मामले और भी दुर्लभ हैं। आइरिस पर रंजित घाव पाए जाने पर किसी विशेष केंद्र में जांच महत्वपूर्ण है।
प्रारंभिक छोटे घाव अक्सर लक्षणहीन होते हैं और स्वास्थ्य जांच या अन्य बीमारियों की जांच के दौरान संयोगवश पाए जा सकते हैं। घाव के बढ़ने पर निम्नलिखित लक्षण प्रकट होते हैं।
घाव आइरिस की सतह पर एक ठोस रंजित से अरंजित द्रव्यमान के रूप में दिखाई देता है। घातकता का संकेत देने वाले नैदानिक संकेतक इस प्रकार हैं:
गांठदार (नोड्यूलर)
आकार : स्पष्ट सीमाओं वाला, गुंबद के आकार का उभरा हुआ ट्यूमर
मेटास्टेसिस जोखिम : मेटास्टेसिस दुर्लभ है। यह सबसे अच्छा पूर्वानुमान वाला प्रकार है1)
विशेषताएं : ट्यूमर आइरिस स्ट्रोमा तक सीमित रहता है, आसपास के आइरिस में कम घुसपैठ
उपचार संकेत : छोटे ट्यूमर में आइरिडेक्टॉमी संभव है
फैला हुआ (डिफ्यूज़)
आकार : पूरे आइरिस में समतल रूप से फैली हुई घुसपैठ करने वाली घाव। सीमाएं अस्पष्ट
मेटास्टेसिस जोखिम : गांठदार प्रकार की तुलना में मेटास्टेसिस की अधिक संभावना1)
विशेषताएं : इंट्राओकुलर दबाव बढ़ने और कोण घुसपैठ की प्रवृत्ति। आइरिस हेटरोक्रोमिया (दोनों आंखों के आइरिस के रंग में अंतर) के रूप में पाया जा सकता है
उपचार संकेत : स्थानीय उच्छेदन कठिन है, अक्सर विकिरण चिकित्सा या नेत्रगोलक निष्कासन की आवश्यकता होती है
यह मुख्य रूप से छिटपुट रूप से होता है, जिसका कोई स्पष्ट कारण नहीं है। मुख्य जोखिम कारक नीचे दिए गए हैं।
यूवियल मेलानोमा (आइरिस सहित) का जीन उत्परिवर्तन प्रोफ़ाइल इस प्रकार है:
| उत्परिवर्तित जीन | उत्परिवर्तन आवृत्ति | मेटास्टेसिस जोखिम / विशेषताएँ |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | परस्पर अनन्य आरंभिक उत्परिवर्तन। मेटास्टेसिस जोखिम से सीधा संबंध नहीं |
| BAP1 | लगभग 45% | सबसे अधिक मेटास्टेसिस जोखिम (3.5 वर्ष पर शिखर), क्लास 2 ट्यूमर |
| SF3B1 | लगभग 23% | मध्यम जोखिम। विलंबित मेटास्टेसिस (7 वर्ष पर शिखर) विशेषता |
| EIF1AX | लगभग 17% | सबसे कम मेटास्टेसिस जोखिम |
GNAQ/GNA11 उत्परिवर्तन आरंभिक उत्परिवर्तन हैं जो GTPase गतिविधि को बाधित करते हैं और निरंतर सक्रियण की स्थिति पैदा करते हैं, लेकिन इनका ट्यूमर के आकार या मेटास्टेसिस जोखिम से सीधा संबंध नहीं है। द्वितीयक ड्राइवर उत्परिवर्तन (BAP1, SF3B1, EIF1AX) लगभग पूरी तरह से परस्पर अनन्य रूप से होते हैं और मेटास्टेसिस जोखिम के स्तरीकरण के लिए उपयोग किए जाते हैं।
BAP1 उत्परिवर्तन सबसे अधिक मेटास्टेसिस जोखिम से जुड़े होते हैं, जबकि EIF1AX उत्परिवर्तन सबसे कम जोखिम दर्शाते हैं। ये उत्परिवर्तन जानकारी बारीक सुई आकांक्षा बायोप्सी द्वारा प्राप्त की जा सकती है और मेटास्टेसिस निगरानी योजना के वैयक्तिकरण में उपयोग की जाती है 1)।
GNAQ/GNA11 उत्परिवर्तन लगभग 85% मामलों में मौजूद होते हैं, लेकिन मेटास्टेसिस जोखिम से सीधा संबंध नहीं रखते। मेटास्टेसिस जोखिम द्वितीयक उत्परिवर्तनों द्वारा निर्धारित होता है: BAP1 (सबसे अधिक जोखिम, मेटास्टेसिस का शिखर 3.5 वर्ष), SF3B1 (मध्यम जोखिम, देर से मेटास्टेसिस का शिखर 7 वर्ष), और EIF1AX (सबसे कम जोखिम)। बायोप्सी द्वारा इन आनुवंशिक प्रोफाइलों को प्राप्त करने से निगरानी आवृत्ति का वैयक्तिकरण संभव होता है।
निदान मुख्य रूप से इमेजिंग और नैदानिक निष्कर्षों के समग्र मूल्यांकन पर आधारित है। आइरिस मेलेनोमा में, पूर्वकाल खंड पर केंद्रित जाँचें महत्वपूर्ण हैं।
प्राथमिक ट्यूमर की पुष्टि के बाद, निम्नलिखित मेटास्टेसिस स्क्रीनिंग की जाती है।
स्थिति के अनुसार फाइन नीडल एस्पिरेशन बायोप्सी की जाती है। आनुवंशिक प्रोफाइल (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX) प्राप्त करना उद्देश्य बढ़ रहा है। ट्यूमर फैलने के जोखिम को ध्यान में रखते हुए, संकेत सावधानी से तय किए जाते हैं।
पहले स्लिट लैंप माइक्रोस्कोप से पूर्वकाल खंड का विस्तृत अवलोकन करें, ट्यूमर की प्रकृति, सीमा और कोण में घुसपैठ का मूल्यांकन करें। फिर UBM से सिलिअरी बॉडी में घुसपैठ की जाँच करें, और पूर्वकाल खंड OCT से ट्यूमर की सतही आकृति रिकॉर्ड करें। यदि घातकता का संदेह हो, तो MRI से आंख के बाहर फैलाव का मूल्यांकन करें, और लीवर अल्ट्रासाउंड और पूरे शरीर के CT से मेटास्टेसिस की खोज करें। विशेषज्ञ केंद्र (नेत्र ट्यूमर विशेषज्ञ) में रेफरल वांछनीय है।
उपचार की रणनीति ट्यूमर के आकार, आकृति, सिलिअरी बॉडी में घुसपैठ की उपस्थिति और रोगी की सामान्य स्थिति के आधार पर तय की जाती है।
छोटे घावों में जो आइरिस नेवस से अलग करना मुश्किल हो, पहले UBM या पूर्वकाल खंड OCT द्वारा ट्यूमर के आकार की नियमित निगरानी की जाती है। जब वृद्धि या घातकता के संकेत (बड़ा होना, अनियमित आकार, कोण में घुसपैठ, इंट्राओकुलर दबाव बढ़ना) दिखाई दें, तब उपचार शुरू किया जाता है।
छोटे आइरिस मेलेनोमा के लिए पहली पसंद। ट्यूमर सहित आइरिस को काटा जाता है (आइरिडेक्टॉमी)। यदि सिलिअरी बॉडी में भी घुसपैठ हो, तो आइरिडोसाइक्लेक्टॉमी की जाती है। इसका लाभ यह है कि नेत्रगोलक को संरक्षित किया जा सकता है और उच्छेदित नमूने से पैथोलॉजिकल निदान और आनुवंशिक प्रोफ़ाइल प्राप्त की जा सकती है।
मध्यम आकार के ट्यूमर (जब स्थानीय उच्छेदन मुश्किल हो) के लिए संकेतित।
बड़े ट्यूमर या जब नेत्रगोलक संरक्षण मुश्किल हो (जैसे डिफ्यूज़ प्रकार, सिलिअरी बॉडी में बड़े पैमाने पर घुसपैठ) के लिए संकेतित। आज भी यह एक महत्वपूर्ण विकल्प है।
मेटास्टैटिक यूवियल मेलेनोमा के लिए, टेबेंटाफस्प (tebentafusp) HLA-A*02:01 पॉजिटिव रोगियों में अनुशंसित है1,5)।
Nathan एट अल. (2021) के चरण III यादृच्छिक नियंत्रित परीक्षण में, टेबेंटाफस्प ने अनुपचारित मेटास्टैटिक यूवियल मेलेनोमा रोगियों (HLA-A*02:01 पॉजिटिव) में चिकित्सक-चयनित उपचार (मुख्य रूप से पेम्ब्रोलिज़ुमैब) की तुलना में समग्र उत्तरजीविता में महत्वपूर्ण सुधार दिखाया (mOS: 21.7 महीने बनाम 16.0 महीने) 4)।
टेबेंटाफस्प एक टी-सेल रिसेप्टर द्विविशिष्ट संलयन प्रोटीन (ImmTAC) है जो HLA-A02:01 कॉम्प्लेक्स पर ट्यूमर-संबंधी एंटीजन gp100 को पहचानता है और टी-कोशिकाओं को सक्रिय करता है। प्रशासन HLA-A02:01 पॉजिटिविटी की पुष्टि के बाद साप्ताहिक अंतःशिरा जलसेक द्वारा किया जाता है (20 mg → 30 mg → 68 mg की क्रमिक वृद्धि)।
प्रशासन के दौरान कोरॉइडल पतलापन, फंडस अपचयन और त्वचीय अपचयन धब्बे जैसे नेत्र संबंधी दुष्प्रभाव रिपोर्ट किए गए हैं, जिसके लिए नियमित नेत्र संबंधी निगरानी आवश्यक है 7)। चूंकि gp100 सामान्य कोरॉइडल मेलानोसाइट्स पर भी व्यक्त होता है, इन दुष्प्रभावों को तंत्र द्वारा समझाया गया है 7)।
उपचारित आंख की निगरानी नियमित रूप से स्लिट लैंप माइक्रोस्कोपी, यूबीएम और पूर्वकाल खंड ओसीटी द्वारा की जाती है। स्थानीय पुनरावृत्ति की जांच और मेटास्टेसिस निगरानी समानांतर रूप से की जाती है। उपचार के बाद 5 साल तक हर 6 महीने में, फिर 10 साल तक साल में एक बार लीवर मेटास्टेसिस निगरानी की सिफारिश की जाती है 1)।
यह रोग आइरिस मेलानोसाइट्स के ट्यूमरजन्य प्रसार से उत्पन्न होता है। यूवियल मेलेनोमा का रोगजनन तंत्र त्वचीय मेलेनोमा से भिन्न होता है और अद्वितीय आणविक मार्गों द्वारा होता है।
GNAQ/GNA11 का Q209 उत्परिवर्तन सबसे आम आरंभिक उत्परिवर्तन है, जो GTPase गतिविधि को बाधित करके स्थायी GTP-बद्ध सक्रियण अवस्था उत्पन्न करता है। इससे MAPK मार्ग (Ras/RAF/MEK/ERK) सहित कई सिग्नलिंग मार्ग स्थायी रूप से सक्रिय हो जाते हैं 5)।
द्वितीयक ड्राइवर उत्परिवर्तन (BAP1, SF3B1, EIF1AX) लगभग पूरी तरह से परस्पर अनन्य रूप से होते हैं। BAP1 उत्परिवर्तन को वर्ग 2 (उच्च मेटास्टेसिस जोखिम) में वर्गीकृत किया जाता है और यह मोनोसॉमी 3 से दृढ़ता से जुड़ा होता है। SF3B1 उत्परिवर्तन वाहकों की मेटास्टेसिस के बाद औसत कुल उत्तरजीविता अपेक्षाकृत अच्छी होती है और देर से मेटास्टेसिस इसकी विशेषता है।
आइरिस मेलेनोमा में कोरॉइडल या सिलिअरी बॉडी मेलेनोमा की तुलना में मेटास्टेसिस होने की संभावना कम होती है। इस विशेषता से जुड़े कारकों में निम्नलिखित शामिल हैं:
यूविया में लसीका वाहिकाओं की अनुपस्थिति के कारण, सभी मेटास्टेसिस रक्तजनित रूप से होते हैं 2)। परिसंचारी ट्यूमर कोशिकाएं रक्त प्रवाह में आ जाती हैं और यकृत के प्रति मजबूत आकर्षण (सीड एंड सॉइल सिद्धांत) के कारण यकृत मेटास्टेसिस का कारण बनती हैं। मेटास्टेसिस प्राथमिक ट्यूमर के उपचार के 25 वर्षों से अधिक समय बाद भी प्रकट हो सकता है 2), जो दीर्घकालिक निगरानी की आवश्यकता को स्पष्ट करता है।
अंतर्ट्यूमर विषमता मौजूद है, और रूपात्मक रूप से भिन्न स्थलों पर जीन प्रोफाइल भिन्न हो सकते हैं 6), जिससे बायोप्सी स्थल पूर्वानुमान सटीकता को प्रभावित कर सकता है।
टेबेंटाफस्प पहली दवा है जिसने चरण III परीक्षण में मेटास्टैटिक यूवियल मेलेनोमा के लिए कुल उत्तरजीविता में महत्वपूर्ण सुधार दिखाया है 4)। 2023 में रिपोर्ट किए गए 3-वर्षीय अनुवर्ती डेटा (Hassel et al.) में, 3-वर्षीय कुल उत्तरजीविता दर 27% (नियंत्रण समूह में 9%) पाई गई, जो निरंतर उत्तरजीविता सुधार की पुष्टि करती है 9)।
चूंकि gp100 आइरिस मेलेनोमा में भी व्यक्त होता है, इसलिए आइरिस मेलेनोमा से मेटास्टेसिस के मामलों में भी इस दवा पर विचार किया जा सकता है 1)। उपचार के दौरान नेत्र संबंधी दुष्प्रभाव (कोरॉइडल पतलापन, फंडस डिपिग्मेंटेशन) अपरिवर्तनीय हो सकते हैं, जिसके लिए नेत्र विशेषज्ञ के साथ सहयोग आवश्यक है 7)।
Gαq अवरोधक (YM-254890) और MEK अवरोधक (trametinib/binimetinib) के संयोजन ने इन विट्रो और इन विवो में सहक्रियात्मक एंटीट्यूमर प्रभाव दिखाया है 5)। केवल Gαq अवरोध से MAPK सिग्नल 24 घंटों में ठीक हो जाता है, लेकिन MEK अवरोधक के साथ संयोजन MAPK सिग्नल की रिकवरी को दबा देता है 5)। नैदानिक परीक्षणों में मूल्यांकन जारी है।
यूवियल मेलेनोमा में, त्वचीय मेलेनोमा की तुलना में प्रतिरक्षा जांच बिंदु अवरोधकों की प्रभावशीलता काफी सीमित है 7); एकल एजेंट के साथ प्रतिक्रिया दर लगभग 5% है, और संयोजन चिकित्सा के साथ भी यह 12-18% के आसपास है 1)। ऐसा यूवियल मेलेनोमा के कम ट्यूमर उत्परिवर्तन भार (TMB) और प्रतिरक्षा सूक्ष्म वातावरण की विशेषताओं के कारण माना जाता है 2)।
हालांकि, MBD4 (methyl-CpG binding domain-4) जीन में जर्मलाइन या दैहिक कार्य-हानि उत्परिवर्तन वाले मामलों में, चेकपॉइंट अवरोधकों के प्रति संवेदनशीलता बढ़ने की संभावना बताई गई है 2)।
Johansson एट अल. (2020) ने पूरे जीनोम विश्लेषण द्वारा आइरिस ट्यूमर में UVR-प्रेरित उत्परिवर्तन हस्ताक्षर की पहचान की 3)। यह पहली रिपोर्ट है जो दर्शाती है कि यूवियल मेलेनोमा के भीतर आइरिस मेलेनोमा में पराबैंगनी-संबंधित आनुवंशिक परिवर्तन होते हैं, जो कोरॉइडल मेलेनोमा से विकास तंत्र में अंतर को उजागर करने वाली एक महत्वपूर्ण खोज है। यह खोज पराबैंगनी सुरक्षा की भूमिका और भविष्य की रोकथाम एवं उपचार रणनीतियों के लिए निहितार्थ हो सकती है।
ऑटोफैजी-संबंधित 9-जीन हस्ताक्षर (9-ARG) यूवियल मेलेनोमा के पूर्वानुमान की भविष्यवाणी में उपयोगी साबित हुआ है 8)। उच्च जोखिम वाले समूह में, IL6-JAK-STAT3 मार्ग और एंजियोजेनेसिस-संबंधित मार्ग समृद्ध होते हैं, और प्रतिरक्षा कोशिका घुसपैठ (CD8 T कोशिकाएँ, सक्रिय मेमोरी CD4 T कोशिकाएँ) बढ़ जाती है, लेकिन वे एक प्रतिरक्षादमनकारी फेनोटाइप प्रस्तुत करते हैं, जो विरोधाभासी रूप से खराब पूर्वानुमान से जुड़ा है 8)। ऐसा माना जाता है कि यह आँख के प्रतिरक्षा-विशेषाधिकार प्राप्त अंग होने से संबंधित है।
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