Злокачественная меланома радужки — это злокачественная опухоль, происходящая из меланоцитов увеальной ткани (радужка, цилиарное тело, хориоидея), с первичной локализацией в радужке. Она составляет лишь около 2% всех увеальных меланом, что делает ее самой редкой локализацией по сравнению с меланомой хориоидеи (более 90%) и меланомой цилиарного тела (около 7%).
Заболеваемость составляет 0,025 на 100 000 населения (примерно 1/20 от западных стран), и случаи радужки составляют лишь часть этого. Чаще встречается у людей с белой кожей и светлой радужкой, редко у азиатов. По сравнению с меланомами хориоидеи и цилиарного тела, она имеет тенденцию быть менее злокачественной и медленнее прогрессировать.
Злокачественная меланома радужки также может возникать вследствие инфильтрации из цилиарного тела. Большой размер, тенденция к росту, неправильная форма и наличие инфильтрации угла являются показателями злокачественности. При небольших опухолях может рассматриваться локальное иссечение (иридэктомия).
Метастазирование происходит исключительно гематогенным путем (так как в увее нет лимфатических сосудов), и при метастазировании печень является наиболее частым местом 2). В то время как 12-летняя смертность от меланомы хориоидеи составляет около 40%, меланома радужки имеет гораздо более низкую частоту метастазирования и лучший прогноз.
Злокачественная меланома радужки имеет тенденцию возникать в более молодом возрасте и обнаруживается в более ранней возрастной группе, чем пик заболеваемости меланомой хориоидеи (около 60 лет) 1).
Даже среди увеальных меланом заболеваемость у белых составляет от 2 до 8 на 1 миллион населения, что делает ее редким раком, и случаи радужки составляют лишь около 2% от этого. У японцев заболеваемость всеми увеальными меланомами составляет 0,025 на 100 000 населения (примерно 1/20 от западных стран), а случаи радужки еще более редки. При обнаружении пигментированного поражения радужки важно обследование в специализированном учреждении.
Ранние небольшие поражения часто протекают бессимптомно и могут быть случайно обнаружены при медицинских осмотрах или обследованиях по поводу других заболеваний. По мере увеличения поражения появляются следующие симптомы.
Поражение проявляется как солидное пигментированное или беспигментное образование на поверхности радужки. Клинические показатели, указывающие на злокачественность, следующие:
Узловая (нодулярная)
Форма : четко очерченная, куполообразная приподнятая опухоль
Риск метастазирования : метастазы редки. Это наиболее благоприятный в прогностическом отношении подтип1)
Особенности : опухоль ограничена стромой радужки, с минимальной инфильтрацией окружающей радужки
Показания к лечению : при небольших размерах возможна иридэктомия
Диффузная
Форма : плоское инфильтративное поражение, распространяющееся на всю радужку. Границы нечеткие
Риск метастазирования : более склонна к метастазированию, чем узловая форма1)
Особенности : склонность к повышению внутриглазного давления и инфильтрации угла. Может быть обнаружена как гетерохромия радужки (разница в цвете радужек обоих глаз)
Показания к лечению : локальное иссечение затруднено, часто требуется лучевая терапия или энуклеация
Возникновение в основном спорадическое, без четкой причины. Основные факторы риска перечислены ниже.
Профиль генетических мутаций увеальной меланомы (включая радужку) следующий:
| Мутировавший ген | Частота мутации | Риск метастазирования / Характеристики |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89 % | Взаимоисключающие инициирующие мутации. Прямой связи с риском метастазирования нет |
| BAP1 | Около 45 % | Самый высокий риск метастазирования (пик 3,5 года), опухоль класса 2 |
| SF3B1 | Около 23 % | Умеренный риск. Характерно позднее метастазирование (пик 7 лет) |
| EIF1AX | около 17% | самый низкий риск метастазирования |
Мутации GNAQ/GNA11 являются инициирующими мутациями, которые нарушают GTPазную активность и приводят к конститутивной активации, но они не связаны напрямую с размером опухоли или риском метастазирования. Вторичные драйверные мутации (BAP1, SF3B1, EIF1AX) возникают почти полностью взаимоисключающим образом и используются для стратификации риска метастазирования.
Мутации BAP1 связаны с самым высоким риском метастазирования, тогда как мутации EIF1AX указывают на самый низкий риск. Эта информация о мутациях может быть получена с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии и используется для индивидуализации планов наблюдения за метастазами 1).
Мутации GNAQ/GNA11 присутствуют примерно в 85% случаев, но не имеют прямой связи с риском метастазирования. Риск метастазирования определяется вторичными мутациями: BAP1 (самый высокий риск, пик метастазирования через 3,5 года), SF3B1 (умеренный риск, поздний пик метастазирования через 7 лет) и EIF1AX (самый низкий риск). Получение этих генетических профилей с помощью биопсии позволяет индивидуализировать частоту наблюдения.
Диагноз основывается главным образом на визуализации и комплексной оценке клинических данных. При меланоме радужки важны обследования переднего сегмента.
После подтверждения первичной опухоли проводится следующий скрининг на метастазы.
В зависимости от ситуации проводится тонкоигольная аспирационная биопсия. Все чаще целью является получение генетического профиля (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). С учетом риска диссеминации опухоли показания определяются осторожно.
Сначала проводится детальное исследование переднего сегмента с помощью щелевой лампы для оценки характера, протяженности и инфильтрации угла опухоли. Затем с помощью УБМ проверяется инфильтрация цилиарного тела, а с помощью ОКТ переднего сегмента регистрируется поверхностная морфология опухоли. При подозрении на злокачественность проводится МРТ для оценки экстраокулярного распространения, а также УЗИ печени и КТ всего тела для поиска метастазов. Рекомендуется направление в специализированное учреждение (специалист по опухолям глаза).
Стратегия лечения определяется на основе размера опухоли, морфологии, наличия инфильтрации цилиарного тела и общего состояния пациента.
При небольших поражениях, которые трудно отличить от невуса радужки, сначала регулярно контролируют размер опухоли с помощью УБМ или ОКТ переднего сегмента. Лечение начинают при появлении признаков роста или злокачественности (увеличение размера, неправильная форма, инфильтрация угла, повышение внутриглазного давления).
Первый выбор при небольших меланомах радужки. Иссекается радужка, содержащая опухоль (иридэктомия). При инфильтрации цилиарного тела выполняется иридоциклэктомия. Преимущество заключается в сохранении глазного яблока и возможности патологоанатомической диагностики и генетического профилирования из иссеченного образца.
Показана при опухолях среднего размера (когда локальное иссечение затруднено).
Показана при больших опухолях или когда сохранение глазного яблока затруднено (например, диффузный тип, обширная инфильтрация цилиарного тела). Остается важным вариантом и сегодня.
При метастатической увеальной меланоме тебентафусп (tebentafusp) рекомендуется у пациентов с HLA-A*02:01 положительным статусом1,5).
В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы Nathan и соавт. (2021) тебентафусп показал значительное улучшение общей выживаемости по сравнению с лечением по выбору врача (в основном пембролизумабом) у нелеченых пациентов с метастатической увеальной меланомой (HLA-A*02:01-положительных) (mOS: 21,7 месяца против 16,0 месяцев) 4).
Тебентафусп представляет собой биспецифический слитый белок T-клеточного рецептора (ImmTAC), который распознает опухолеассоциированный антиген gp100 в комплексе HLA-A02:01 и активирует T-клетки. Введение проводится еженедельно внутривенно после подтверждения HLA-A02:01-положительности (постепенное увеличение дозы: 20 мг → 30 мг → 68 мг).
Во время введения сообщалось о глазных побочных эффектах, таких как истончение хориоидеи, депигментация глазного дна и пятна депигментации кожи, что требует регулярного офтальмологического наблюдения 7). Поскольку gp100 также экспрессируется на нормальных меланоцитах хориоидеи, эти побочные эффекты объясняются механизмом 7).
Наблюдение за пролеченным глазом проводится регулярно с помощью щелевой лампы, УБМ и ОКТ переднего сегмента. Проверка на местный рецидив и наблюдение за метастазами проводятся параллельно. Рекомендуется наблюдение за метастазами в печени каждые 6 месяцев в течение 5 лет, затем 1 раз в год в течение 10 лет после лечения 1).
Заболевание возникает в результате опухолевой пролиферации меланоцитов радужки. Механизм развития увеальной меланомы отличается от меланомы кожи и осуществляется по уникальным молекулярным путям.
Мутация Q209 в GNAQ/GNA11 является наиболее частой инициирующей мутацией, нарушающей GTPазную активность и приводящей к конститутивному GTP-связанному активированному состоянию. Это вызывает устойчивую активацию множества сигнальных путей, включая путь MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Вторичные драйверные мутации (BAP1, SF3B1, EIF1AX) возникают почти полностью взаимоисключающим образом. Мутации BAP1 относятся к классу 2 (высокий риск метастазирования) и тесно связаны с моносомией 3. Носители мутаций SF3B1 имеют относительно хорошую медиану общей выживаемости после метастазирования, для них характерны поздние метастазы.
Меланома радужки имеет меньшую склонность к метастазированию по сравнению с меланомой хориоидеи или цилиарного тела. Факторы, связанные с этой особенностью, включают:
Из-за отсутствия лимфатических сосудов в увеальном тракте все метастазы возникают гематогенным путем 2). Циркулирующие опухолевые клетки попадают в кровоток и, благодаря сильному сродству к печени (теория «семени и почвы»), вызывают метастазы в печени. Метастазы могут появиться более чем через 25 лет после лечения первичной опухоли 2), что объясняет необходимость длительного наблюдения.
Существует внутриопухолевая гетерогенность, и генетические профили могут различаться в морфологически разных участках 6), что может влиять на точность прогноза в зависимости от места биопсии.
Тебентафусп — первый препарат, показавший значительное улучшение общей выживаемости при метастатической увеальной меланоме в исследовании III фазы 4). Данные трехлетнего наблюдения, представленные в 2023 году (Hassel et al.), подтверждают устойчивое улучшение выживаемости: трехлетняя общая выживаемость составила 27% (по сравнению с 9% в контрольной группе) 9).
Поскольку gp100 также экспрессируется в меланоме радужки, этот препарат может рассматриваться для случаев метастазирования из меланомы радужки 1). Глазные побочные эффекты во время лечения (истончение хориоидеи, депигментация глазного дна) могут быть необратимыми, что требует сотрудничества с офтальмологом 7).
Комбинация ингибитора Gαq (YM-254890) и ингибитора MEK (траметиниб/биниметиниб) продемонстрировала синергический противоопухолевый эффект in vitro и in vivo 5). При ингибировании только Gαq сигнал MAPK восстанавливается в течение 24 часов, но комбинация с ингибитором MEK подавляет восстановление сигнала MAPK 5). Оценка в клинических испытаниях продолжается.
При увеальной меланоме эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек значительно ниже, чем при меланоме кожи 7); частота ответа при монотерапии составляет около 5%, а при комбинированной терапии — около 12–18% 1). Это объясняется низкой мутационной нагрузкой опухоли (TMB) увеальной меланомы и особенностями иммунного микроокружения 2).
Однако сообщается, что случаи с герминальными или соматическими мутациями потери функции гена MBD4 (метилен-связывающий домен 4) могут иметь повышенную чувствительность к ингибиторам контрольных точек 2).
Johansson и соавт. (2020) с помощью полногеномного анализа идентифицировали сигнатуру мутаций, индуцированных УФ-излучением, в опухолях радужки 3). Это первое сообщение, показывающее, что меланома радужки среди увеальных меланом имеет генетические изменения, связанные с ультрафиолетом, что является важным открытием, подчеркивающим различие в механизме развития с меланомой хориоидеи. Это открытие может иметь значение для роли защиты от УФ-излучения и будущих стратегий профилактики и лечения.
Было показано, что сигнатура из 9 генов, связанных с аутофагией (9-ARG), полезна для прогнозирования исхода увеальной меланомы 8). В группе высокого риска обогащены пути IL6-JAK-STAT3 и пути, связанные с ангиогенезом, а инфильтрация иммунных клеток (CD8+ T-клетки, активированные CD4+ T-клетки памяти) увеличена, но они демонстрируют иммуносупрессивный фенотип, что парадоксально связано с плохим прогнозом 8). Считается, что это связано с тем, что глаз является иммунопривилегированным органом.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
