홍채 악성 흑색종

홍채 악성 흑색종은 포도막 흑색종의 약 2%를 차지하는 드문 종양으로, 맥락막 및 섬모체에서 발생하는 경우에 비해 악성도가 낮은 경향이 있습니다.
고형성, 색소성 내지 무색소성 홍채 종양을 나타내며, 크기가 커지면 각침윤 및 안압 상승을 초래합니다.
약 85%에서 GNAQ/GNA11 돌연변이가 존재하며, BAP1, SF3B1, EIF1AX의 2차 돌연변이가 전이 위험 계층화에 중요합니다.
결절형은 전이가 드물고, 미만형은 더 전이되기 쉽습니다¹⁾.
소형에서는 홍채 절제술(국소 절제)이 가능하며, 중형 이상에서는 방사선 치료, 대형에서는 안구 적출술을 고려합니다.
전이 후에는 테벤타푸스프(HLA-A*02:01 양성 예)가 권장됩니다¹⁾.
일부 홍채 흑색종에서 자외선 유발 시그니처가 보고되어 있으며, 이는 맥락막 흑색종과 다른 발생 기전을 시사합니다³⁾.

1. 홍채 악성 흑색종이란?

홍채 악성 흑색종은 포도막 조직(홍채, 섬모체, 맥락막)의 멜라닌 세포에서 유래한 악성 종양으로, 홍채를 원발 부위로 합니다. 전체 포도막 흑색종의 약 2%를 차지할 뿐이며, 맥락막 발생(90% 초과), 섬모체 발생(약 7%)과 비교하여 가장 드문 발생 부위입니다.

발생 빈도는 인구 10만 명당 0.025명(서양의 약 1/20)이며, 홍채 발생 예는 그 일부에 불과합니다. 백인, 밝은 색 홍채를 가진 인종에 많고, 동양인에서는 발생이 드뭅니다. 맥락막이나 섬모체 흑색종에 비해 비교적 악성도가 낮고 진행이 느린 경향이 있습니다.

홍채 악성 흑색종에는 섬모체로부터의 침윤에 의한 것도 있습니다. 대형, 증대 경향, 불규칙한 형태, 각침윤 유무가 악성 판단 지표가 됩니다. 소형에서는 국소 절제(홍채 절제술)가 선택 가능한 경우가 있습니다.

전이 방식은 모두 혈행성이며(포도막에 림프관이 없기 때문에), 전이 시 간으로의 친화성이 가장 강합니다²⁾. 맥락막 흑색종의 12년 사망률이 약 40%인 반면, 홍채 흑색종에서는 전이 빈도가 훨씬 낮고 예후가 양호한 것으로 알려져 있습니다.

홍채 악성 흑색종은 젊은 연령에서 발병하는 경향이 있으며, 맥락막 흑색종의 발병 피크(약 60세)보다 이른 연령층에서도 발견됩니다¹⁾.

Q 홍채 흑색종은 얼마나 드문 종양인가?

포도막 흑색종 전체에서도 백인에서 100만 명당 2~8명으로 희귀암이며, 홍채 발생은 그 약 2%를 차지할 뿐입니다. 일본인에서 전체 포도막 흑색종 발생은 인구 10만 명당 0.025명(서양의 약 1/20)이며, 홍채 발생 예는 더욱 드뭅니다. 홍채에 색소성 병변을 발견한 경우 전문 기관에서 정밀 검사가 중요합니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Trobe JD. The Eyes Have It. Kellogg Eye Center, University of Michigan. 2011. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Iris_melanoma.jpg. License: CC BY 3.0.

홍채 악성 흑색종 임상 사진; 색소성 고형 종양이 홍채 표면에 융기되어 있으며 동공 변형을 동반함. 본문 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 고형 색소성 홍채 종양과 동공 변형에 해당합니다.

자각 증상

초기 소형 병변은 무증상인 경우가 많으며, 건강 검진이나 다른 질환 검사 중 우연히 발견될 수 있습니다. 병변이 커짐에 따라 다음과 같은 증상이 나타납니다.

시력 저하/흐림: 종양의 크기 증가나 합병증으로 인해 발생합니다.
눈부심/안통: 각 침윤 또는 안압 상승에 따른 속발성 녹내장이 원인이 될 수 있습니다.
홍채 색조 변화: 단안성 홍채 색소반의 확대나 색조 변화로 인지될 수 있습니다.
수정체 편위: 섬모체 침윤형에서는 수정체-홍채 격막의 변위가 발생할 수 있습니다.

임상 소견

홍채 표면에 고형의 색소성~무색소성 종양으로 관찰됩니다. 악성을 시사하는 임상 지표는 다음과 같습니다.

대형 (직경이 큼)
증가 경향 (추적 관찰 중 확대)
불규칙한 형태
각 침윤/안압 상승
홍채 루베오시스 (섬모체 침윤형)
수정체 편위 (섬모체 침윤형)

결절형 (nodular)

형태: 경계가 명확하고 반구형으로 융기된 종괴

전이 위험: 전이는 드물다. 가장 예후가 좋은 병형이다¹⁾

특징: 종괴가 홍채 실질 내에 국한되고 주변 홍채로의 침윤이 적음

치료 적응증: 소형에서는 홍채 절제술(iridectomy)이 가능

미만형 (diffuse)

형태: 홍채 전체에 편평하게 퍼지는 침윤성 병변. 경계가 불명확

전이 위험: 결절형에 비해 전이가 잘 됨¹⁾

특징: 안압 상승 및 전방각 침윤을 일으키기 쉬움. 홍채 이색증(양안 홍채색의 차이)으로 발견되기도 함

치료 적응증: 국소 절제가 어렵고 방사선 치료나 안구 적출술이 필요한 경우가 많음

3. 원인 및 위험 요인

발병은 주로 산발성(sporadic)이며 명확한 원인은 알려져 있지 않습니다. 주요 위험 인자는 다음과 같습니다.

포도막 모반: 가장 흔한 위험 인자. 약 10%가 기존 모반에서 발생합니다¹⁾.
밝은 색 홍채, 흰 피부, 햇볕에 잘 타는 체질: 백인 및 북유럽인에 많습니다.
선천성 안구 흑색증: 드문 위험 인자입니다.
자외선(UVR): 일부 홍채 흑색종에서 UVR 유발 시그니처가 보고되었습니다³⁾. 피부 흑색종과의 유사성은 자외선의 역할을 시사합니다. 발생 기전이 맥락막 흑색종과 다를 수 있습니다.
가족력: BAP1 유전자의 생식세포 돌연변이(BAP1 소인 증후군)는 포도막 흑색종의 위험을 증가시킵니다¹⁾.

유전자 돌연변이와 전이 위험

포도막 흑색종(홍채 흑색종 포함)의 유전자 돌연변이 프로필은 다음과 같습니다.

돌연변이 유전자	돌연변이 빈도	전이 위험/특징
GNAQ/GNA11	83~89%	상호 배타적인 시작 돌연변이. 전이 위험과 직접적인 연관성 없음.
BAP1	약 45%	가장 높은 전이 위험(최고점 3.5년), 클래스 2 종양
SF3B1	약 23%	중간 위험. 늦은 전이(최고점 7년)가 특징입니다.
EIF1AX	약 17%	가장 낮은 전이 위험

GNAQ/GNA11 돌연변이는 GTPase 활성을 손상시켜 지속적인 활성화를 초래하는 시작 돌연변이이지만, 종양 크기나 전이 위험과 직접적인 관련은 없습니다. 2차 드라이버 돌연변이(BAP1, SF3B1, EIF1AX)는 거의 완전히 상호 배타적으로 발생하며 전이 위험 계층화에 사용됩니다.

BAP1 돌연변이는 가장 높은 전이 위험과 관련이 있고, EIF1AX 돌연변이는 가장 낮은 전이 위험을 나타냅니다. 이러한 돌연변이 정보는 세침 흡인 생검을 통해 얻을 수 있으며 전이 감시 계획의 개인화에 활용됩니다 ¹⁾.

Q 홍채 흑색종의 유전자 돌연변이는 예후에 어떻게 영향을 미칩니까?

약 85%에서 GNAQ/GNA11 돌연변이가 존재하지만 전이 위험과 직접적인 관련은 없습니다. 전이 위험을 결정하는 것은 2차 돌연변이로, BAP1 돌연변이(가장 높은 위험, 전이 정점 3.5년), SF3B1 돌연변이(중간 위험, 지연 전이 정점 7년), EIF1AX 돌연변이(가장 낮은 위험) 순으로 전이 위험이 다릅니다. 생검을 통해 이러한 유전자 프로파일을 얻으면 감시 빈도의 개인화가 가능합니다.

4. 진단 및 검사 방법

주요 검사

진단은 주로 영상 검사와 임상 소견의 종합 평가에 기반합니다. 홍채 흑색종에서는 전안부를 중심으로 한 검사가 중요합니다.

세극등 현미경: 전안부 세부 관찰의 기본. 종양의 형태, 신생혈관, 각도 침윤을 평가합니다. 각도경 검사로 각도의 종양 침윤을 확인합니다.
UBM(초음파 생체현미경): 섬모체 침윤 평가에 필수적. 종양 크기를 모니터링하고 소형 증례의 경과 관찰에 사용됩니다. 섬모체 침윤 유무는 치료 방침에 직접 영향을 미칩니다.
전안부 OCT: 홍채 종양의 표면 형태 평가. 종양 내부 구조 파악에 보조적으로 사용됩니다.
MRI: 멜라닌의 상자성으로 인해 T1 강조 영상에서 고신호, T2 강조 영상에서 저신호를 보입니다. 안외 침윤이나 섬모체 침범 평가에 유용합니다. 그러나 이 소견은 비특이적입니다.
FDG-PET/CT: 전이 검색에 사용됩니다. CT보다 민감도와 특이도가 우수하다는 보고가 있습니다 ²⁾.

전이 검사

원발 종양이 확정된 후, 다음과 같은 전이 선별검사를 시행합니다.

복부 초음파/간 MRI: 간 전이 평가. 간은 가장 흔한 전이 부위입니다 ²⁾.
흉부 및 복부 CT: 폐 및 기타 장기 평가.
두경부 MRI: 안외 침범 및 림프절 평가.

생검

상황에 따라 세침 흡인 생검을 시행합니다. 점차 유전자 프로파일(GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX)을 얻는 것이 목적인 경우가 늘고 있습니다. 종종 파종 위험을 고려하여 적응증을 신중히 판단합니다.

감별 진단

홍채 모반(iris nevus): 정지성, 소형, 양성. UBM 또는 전안부 OCT로 정기적으로 크기를 모니터링하여 증가 경향이 없는지 확인합니다.
전이성 홍채 종양: 유방암이나 폐암에서 전이. 흰색~유백색, 다발성인 경우가 많습니다. 전신 악성 종양 병력 및 양안 병변이 감별의 단서가 됩니다.
소아 황색 육아종(JXG): 영유아에 많음. 홍채의 황색 종괴로 자연 퇴축하기도 합니다.
Cogan-Reese 증후군(홍채 모반 증후군): 홍채각막내피 증후군의 한 유형. 홍채 결절, 각막 내피 이상, 안압 상승을 나타냅니다.
홍채 멜라닌세포종: 양성 흑색 종괴. 조직학적으로 양성이지만 악성화 보고도 있습니다.

Q 홍채 색깔이 변한 경우, 어떤 검사를 받아야 하나요?

먼저 세극등 현미경으로 전안부를 자세히 관찰하여 종괴의 성상, 범위, 각 침윤 여부를 평가합니다. 다음으로 UBM으로 섬모체 침윤을 확인하고, 전안부 OCT로 종괴의 표면 형태를 기록합니다. 악성이 의심되는 경우 MRI로 안외 침범을 평가하고, 간 초음파 및 전신 CT로 전이 검색을 시행합니다. 전문 기관(안종양 전문의)으로의 의뢰가 바람직합니다.

5. 표준 치료법

치료 방침은 종양의 크기, 형태, 모양체 침윤 유무, 환자의 전신 상태를 종합하여 결정합니다.

경과 관찰

작고 홍채 모반과의 감별이 어려운 병변에서는 먼저 UBM이나 전안부 OCT로 종양 크기를 정기적으로 모니터링합니다. 증가, 악성화를 나타내는 지표(대형화, 불규칙 모양, 전방각 침윤, 안압 상승)가 나타나면 치료로 전환합니다.

국소 절제(홍채 절제술)

소형 홍채 흑색종의 일차 선택입니다. 종양을 포함한 홍채를 절제합니다(iridectomy). 모양체에도 침윤된 경우 홍채모양체절제술(iridocyclectomy)을 시행합니다. 안구 보존이 가능하고, 절제 검체에서 병리 진단 및 유전자 프로파일을 얻을 수 있는 장점이 있습니다.

방사선 치료

중형(국소 절제가 어려운 경우)에 적응됩니다.

근접 방사선 치료: I-125(요오드-125) 또는 Ru-106(루테늄-106) 플라크를 종양 부위의 공막 위에 봉합합니다. 종양 정점에 약 90 Gy의 처방 선량을 조사합니다.
중입자선(양성자선, 탄소선): 브래그 피크 효과로 종양에 선량을 집중시킵니다. 주변 정상 조직에 대한 선량을 최소화할 수 있습니다.
사이버나이프(정위 방사선 치료): 비침습적 선택지입니다.

안구 적출술

대형이거나 안구 보존이 어려운 경우(미만형, 모양체 대규모 침윤 등)에 적응됩니다. 오늘날에도 중요한 선택지 중 하나입니다.

전이 후 전신 치료

전이성 포도막 흑색종에 대해 테벤타푸스프(tebentafusp)가 HLA-A*02:01 양성 환자에게 권장됩니다^1,5).

Nathan 등(2021)의 3상 무작위 대조 시험에서, tebentafusp은 치료받지 않은 전이성 포도막 흑색종 환자(HLA-A*02:01 양성)에서 담당의사 선택(주로 pembrolizumab)과 비교하여 전체 생존 기간의 유의한 개선을 보였습니다(mOS: 21.7개월 대 16.0개월) ⁴⁾.

Tebentafusp은 T세포 수용체 이중특이성 융합 단백질(ImmTAC)로, HLA-A02:01 복합체 상의 종양 관련 항원 gp100을 인식하여 T세포를 활성화합니다. 투여는 HLA-A02:01 양성 확인 후 주 1회 정맥 주사로 진행됩니다(20 mg→30 mg→68 mg 증량).

투여 중 맥락막 얇아짐, 안저 탈색소, 피부 탈색소 반점 등의 안구 부작용이 보고되었으며, 정기적인 안과적 모니터링이 필요합니다 ⁷⁾. gp100은 정상 맥락막 멜라닌 세포에도 발현되므로, 이러한 부작용은 기전으로 설명됩니다 ⁷⁾.

추적 관찰 프로그램

치료 후 환안 감시는 정기적인 세극등 현미경, UBM, 전안부 OCT로 시행합니다. 국소 재발 확인과 전이 감시를 병행하여 실시합니다. 치료 후 6개월마다 5년간, 이후 1년마다 10년간의 간 전이 감시가 권장됩니다 ¹⁾.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

종양 형성의 분자 경로

홍채 흑색종은 홍채 멜라닌 세포의 종양성 증식으로 인해 발생합니다. 포도막 흑색종의 발병 기전은 피부 흑색종과 다르며, 독자적인 분자 경로에 의합니다.

GNAQ/GNA11의 Q209 위치 돌연변이가 시작 돌연변이로 가장 흔하며, GTPase 활성을 손상시켜 지속적인 GTP 결합 활성화 상태를 초래합니다. 이로 인해 MAPK 경로(Ras/RAF/MEK/ERK)를 포함한 여러 신호 경로가 지속적으로 활성화됩니다 ⁵⁾.

2차 드라이버 돌연변이(BAP1, SF3B1, EIF1AX)는 서로 거의 완전히 배타적으로 발생합니다. BAP1 돌연변이는 클래스 2(고전이 위험)로 분류되며 3번 염색체 단일체와 강한 연관성이 있습니다. SF3B1 돌연변이 보유자의 전이 후 전체 생존기간 중앙값은 비교적 양호하며 지연성 전이가 특징입니다.

홍채 흑색종의 특수 측면

홍채 흑색종은 맥락막 및 섬모체 흑색종에 비해 전이 경향이 낮습니다. 이 특성과 관련된 요인은 다음과 같습니다.

홍채는 혈류량이 풍부하지만 종양 진행에는 시간이 걸립니다.
결절형은 전이가 드물며, 미만형은 더 전이되기 쉽습니다¹⁾.
홍채 흑색종에서는 일부에서 UVR 유발 돌연변이 시그니처가 확인되었습니다(Johansson et al. 2020)³⁾. 이는 홍채가 전안부에 위치하여 맥락막보다 자외선 노출이 더 큰 해부학적 특성과 관련이 있는 것으로 생각됩니다. 이 발견은 홍채 흑색종이 피부 흑색종과 유사한 발생 기전을 가질 가능성을 시사합니다³⁾.

전이 기전

포도막에는 림프관이 없기 때문에 모든 전이는 혈행성으로 발생합니다²⁾. 순환 종양 세포가 혈류를 타고 간으로 강한 친화성(씨앗과 토양 이론)을 보여 간 전이를 일으킵니다. 전이는 원발 종양 치료 후 25년 이상 지나서 나타날 수도 있어²⁾ 장기 감시가 필요한 이유입니다.

종양 내 이질성이 존재하며 형태학적으로 다른 부위에서 유전자 프로파일이 다를 수 있으므로⁶⁾ 생검 샘플링 위치가 예후 예측 정확도에 영향을 미칠 수 있습니다.

7. 최신 연구와 향후 전망(연구 단계 보고)

테벤타푸스프의 장기 성적

테벤타푸스프는 3상 시험에서 전체 생존기간의 유의한 개선을 보인 최초의 전이성 포도막 흑색종 치료제입니다⁴⁾. 2023년에 보고된 3년 추적 데이터(Hassel et al.)에서는 3년 전체 생존율이 27%(대조군 9%)로 지속적인 생존 개선이 확인되었습니다⁹⁾.

gp100은 홍채 흑색종에서도 발현되므로 홍채 흑색종에서 전이된 경우에도 이 약의 적응이 고려됩니다¹⁾. 투여 중 안구 부작용(맥락막 얇아짐, 안저 탈색소)은 비가역적일 수 있으므로 안과 전문의와의 협력이 필요합니다⁷⁾.

Gαq-MEK 억제제 병용 요법

Gαq 억제제(YM-254890)와 MEK 억제제(trametinib/binimetinib)의 병용은 시험관 내 및 생체 내에서 상승적 항종양 효과를 보여주었습니다⁵⁾. Gαq 단독 억제 시 MAPK 신호는 24시간 내에 회복되지만, MEK 억제제와의 병용은 MAPK 신호의 회복을 억제합니다⁵⁾. 임상 시험에서의 평가가 계속되고 있습니다.

면역관문억제제의 한계

포도막 흑색종에서는 피부 흑색종에 비해 면역관문억제제의 효과가 현저히 제한적이며⁷⁾, 단독 요법의 반응률은 약 5%, 병용 요법에서도 12~18% 정도로 알려져 있습니다¹⁾. 이는 포도막 흑색종의 낮은 종양 돌연변이 부담(TMB)과 면역 미세환경의 특성 때문인 것으로 생각됩니다²⁾.

그러나 MBD4(methyl-CpG binding domain-4) 유전자의 생식세포 또는 체세포 기능 상실 돌연변이를 가진 증례에서는 면역관문억제제에 대한 감수성이 높아질 가능성이 보고되었습니다²⁾.

홍채 흑색종 고유의 UVR 시그니처 연구

Johansson 등(2020)은 전장유전체 분석을 통해 홍채 종양에서 UVR 유발 돌연변이 시그니처를 확인했습니다³⁾. 이는 포도막 흑색종 중에서도 홍채 흑색종이 자외선 관련 유전자 변화를 가짐을 보여주는 첫 번째 보고이며, 발생 기전 측면에서 맥락막 흑색종과의 차이를 나타내는 중요한 발견입니다. 이 발견은 자외선 차단의 역할과 향후 예방 및 치료 전략에 시사점을 줄 수 있습니다.

9-ARG 예후 시그니처와 면역 미세환경

자가포식 관련 9개 유전자 시그니처(9-ARG)가 포도막 흑색종의 예후 예측에 유용한 것으로 나타났습니다⁸⁾. 고위험군에서는 IL6-JAK-STAT3 경로와 혈관신생 관련 경로가 농축되고, 면역세포 침윤(CD8 T세포, 활성화 기억 CD4 T세포)이 증가하지만 면역억제 표현형을 나타내어 예후 불량과 관련된다는 역설적 소견이 보고되었습니다⁸⁾. 이는 눈이 면역 특권 기관이라는 점과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

8. 참고문헌

Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.