맥락막 및 섬모체 흑색종

한눈에 보는 포인트

맥락막 및 섬모체 흑색종은 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 악성 종양으로, 포도막의 멜라닌 세포에서 발생합니다.
발생 빈도는 서양의 약 1/20이며, 인구 10만 명당 0.025명으로 알려져 있습니다.
약 30%는 초진 시 무증상이며, 건강검진이나 우연한 안저 검사에서 발견될 수 있습니다.
약 90%에서 GNAQ/GNA11 돌연변이가 존재하며, BAP1, SF3B1, EIF1AX의 이차 돌연변이가 전이 위험 계층화에 중요합니다.
혈행성으로 전이되며, 간으로의 친화성이 강합니다(간 전이 70~90%). 림프관이 존재하지 않으므로 림프성 전이는 발생하지 않습니다.
소~중등도 종양에는 소선원 치료나 양성자선 치료를 통한 안구 보존이 일차 선택입니다. 중입자선·사이버나이프의 적응도 확대되고 있습니다.
12년 사망률은 약 40%이며, 국소 치료 선택에 관계없이 거의 동일합니다.

1. 맥락막 및 섬모체 흑색종이란?

포도막 흑색종(uveal melanoma, UM)은 포도막(홍채, 섬모체, 맥락막)의 멜라닌 세포에서 발생하는 악성 종양입니다. 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 종양이며, 맥락막 기원이 90% 이상, 섬모체 기원이 약 7%, 홍채 기원이 2%를 차지합니다. 본 기사에서는 맥락막 및 섬모체 흑색종을 대상으로 합니다.

발생 빈도는 서양의 약 1/20이며, 인구 10만 명당 0.025명으로 알려져 있습니다. 백인에서는 100만 명당 2~8명의 발병률이며, 약간 남성 우세로 발병 피크는 약 60세입니다. 전체 포도막 흑색종의 1% 미만이 18세 미만에서 발생합니다. 세계적으로 연간 약 600만 명이 안 흑색종으로 진단됩니다⁶⁾.

전이 방식은 모두 혈행성이며(포도막에 림프관이 없기 때문에), 간으로의 강한 친화성을 보입니다. 간 전이는 70~90%에서 확인되며, 그 외에는 폐, 뼈, 피부로 전이됩니다⁶⁾. 전이의 62% 이상은 원발 종양 치료 후 5년 이내에 임상적으로 나타나지만, 나머지는 25년 이후에 발견되기도 합니다. 치료 후 수년에서 10년 이상 경과 후에 전이가 명확해지는 경우도 있으므로 장기적인 전이 모니터링이 필요합니다.

전이 후 전체 생존 기간(OS) 중앙값은 메타 분석(2494명 환자, 78편 논문)에서 10~~13개월이며, 5년 초과 생존은 약 2%, 13%가 3년 초과 생존으로 추정됩니다¹³⁾. 1년 생존율은 43~~52%로 보고됩니다. 12년 사망률은 약 40%이며, 국소 치료 선택에 관계없이 거의 동일합니다²⁾. 5년 생존율은 중형 종양에서 70~80%로(안구 보존 요법과 안구 적출 간 차이 없음), 치료법 차이에 따른 생명 예후에 큰 차이가 없음이 밝혀졌습니다.

중간~~고위험 환자의 경우 6~~12개월마다 간 영상 검사를 10년간 지속하는 것이 권장됩니다¹⁴⁾.

Q 맥락막 흑색종은 얼마나 드문 종양인가요?

서양에서는 백인에서 인구 100만 명당 2~8명의 발병률을 보이며, 성인에서 가장 흔한 원발성 안내 종양이지만 절대 수는 적습니다. 일본의 발생 빈도는 서양의 약 1/20이며, 인구 10만 명당 0.025명으로 추정됩니다. 백인에게 많고, 아시아인에서는 발생이 더 적습니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Fouad YA, et al. Bacillary layer detachment with malignant choroidal tumors: a case series. BMC Ophthalmol. 2023. Figure 1. PMCID: PMC10077734. License: CC BY.

패널 (A)는 왼쪽 눈의 무색소 융기 병변과 색소 침착을, (B)는 돔 모양이며 내부 반사가 낮거나 중간인 종양을, (C)는 망막하액, 낭포성 부종, 기저막 박리(BALAD)를 보여줍니다. 이는 “2. 주요 증상 및 임상 소견” 항목에서 다루는 맥락막 흑색종에 해당합니다.

자각 증상

초진 시 약 30%는 무증상이며, 건강검진이나 다른 질환 검사 중 우연히 발견됩니다. 증상이 나타난 경우의 구성은 시력 저하 38%, 광시증 9%, 비문증 7%, 주변 시야 결손 6%, 안통 2%입니다.

종양이 작고 안저 주변부에 있는 동안은 일반적으로 무증상입니다. 종양이 커짐에 따라 다음과 같은 증상이 나타납니다.

광시증 및 비문증: 비교적 초기부터 나타날 수 있습니다.
시야 결손: 종양이 확대됨에 따라 주변부에서 중심부로 퍼집니다.
변시증 및 시력 저하: 황반부에 영향을 미치면 현저해집니다. 종종 장액성 망막박리를 동반하여 시야 및 시력 장애가 명확해집니다.
유리체 출혈: 종양에서 출혈로 인한 갑작스러운 시력 저하가 발생할 수 있습니다.
안통: 맥락막 흑색종의 2% 미만으로 매우 드뭅니다. 주요 원인은 안압 상승에 따른 속발성 녹내장 또는 종양 괴사입니다⁴⁾.

섬모체 흑색종의 증상은 해부학적 위치의 특수성으로 인해 다음과 같은 특징을 보입니다⁵⁾.

무통성 시력 저하 (흐릿함) : 가장 흔한 호소.
수정체 편위로 인한 난시 : 종양에 의한 수정체-홍채 격막의 전방 이동.
시축 침범 시 무통성 시야 결손.
안압 급상승으로 인한 통증성 시력 저하 : 속발성 폐쇄각 녹내장에 의함.

속발성 안압 상승은 섬모체 흑색종 진단 시 최대 17%에서 관찰됩니다³⁾.

임상 소견

맥락막 흑색종

전형적 외관 : 경계가 불규칙하고 융기된 돔 모양의 회갈색 맥락막 종괴로 단안성으로 나타남.

색소 : 55%가 중색소성, 30% 혼합형, 15% 무색소성으로 색조가 다양함.

버섯 모양 : 약 20%가 브루크막을 돌파하여 버섯(칼라 버튼) 모양을 보임. 브루크막 천공 후 급속히 커짐.

망막하액 : 장액성 망막박리를 빈번히 동반함.

섬모체 흑색종

발견 시 크기 : 해부학적으로 숨겨진 위치 때문에 발견 시 비교적 큰 경우가 많음.

감시 혈관 (sentinel vessel) : 종양 바로 위에 확장되고 구불구불한 공막상 혈관을 빈번히 동반함.

전안부 변화 : 수정체-홍채 격막의 전방 이동, 속발성 폐쇄각 녹내장을 나타내기 쉬움.

안외 확장: 유두관(emissary canal)을 통한 안외 확장 위험이 있습니다.

고위험 모반 감별 기준 (TFSOM-UHHD)

맥락막 모반과 흑색종의 감별을 위해 다음 8가지 항목을 평가합니다.

Thickness(두께): 2mm 초과
Fluid(액체): 망막하액의 존재
Symptoms(증상): 광시증, 비문증
Orange pigment(주황색 색소): 리포푸신의 주황색 색소
Margin(가장자리): 시신경 유두로부터 3mm 이내
Ultrasound Hollow(초음파 내부 저에코): 초음파에서 내부 저에코
Halo absent(후광 부재): 후광의 부재
Drusen absent(드루젠 부재): 드루젠의 부재

위험 인자가 0개인 경우 5년 내 성장 확률은 3%에 불과하지만, 1개인 경우 38%, 2개 이상인 경우 50%를 초과합니다.

COMS 종양 크기 분류

COMS 프로토콜에 따른 크기 분류는 다음과 같습니다. 치료 방침 선택에 사용됩니다.

분류	정점 높이	최대 기저 직경
소	1.0~2.5 mm	5.0~16.0 mm
중	2.5~10 mm	<16 mm
대	>10 mm	>16 mm

3대 맥락막 종양의 감별

맥락막에 발생하는 주요 종양의 감별 포인트는 다음과 같습니다.

	악성 흑색종	혈관종	전이성 종양
색조	검정, 회색, 갈색	주황색-빨간색	노란색-흰색
모양	돔형	방추형	판상
망막박리	없음~중등도	없음~경도	현저함
성장	비교적 느림	없음	빠름

Q 맥락막의 '점'(모반)과 흑색종을 어떻게 구별하나요?

TFSOM-UHHD의 8가지 위험 인자로 평가합니다. 인자가 0개인 경우 5년 내 성장 확률은 3%에 불과하지만, 2개 이상인 경우 50% 이상으로 상승합니다. 정기적인 초음파 및 안저 사진을 통한 경과 관찰이 필요합니다.

3. 원인 및 위험 요인

발병은 주로 산발적(sporadic)입니다. 원인은 알려져 있지 않지만, 종양 억제 유전자와 종양 유전자의 이상, 그리고 햇빛 노출 등이 관여하는 것으로 추정됩니다. 주요 위험 인자는 다음과 같습니다.

홍채 색이 옅음, 하얀 피부, 쉽게 타는 체질: 백인 및 북유럽계 민족에 많습니다.
포도막 모반: 가장 흔한 위험 인자입니다. 약 10%가 기존 모반에서 발생합니다. 백인의 약 6%에서 맥락막 모반이 있으며, 악성화 빈도는 1/5000~1/8845로 알려져 있습니다.
선천성 안구 멜라닌세포증, 멜라닌세포종, 신경섬유종증: 드문 위험 인자입니다.
포도막 흑색종의 가족력: 드물지만 보고되었습니다.
자외선: 역할은 불확실한 것으로 간주됩니다.

유전자 돌연변이와 전이 위험의 대응 관계는 다음과 같습니다.

돌연변이 유전자	돌연변이 빈도	전이 위험/특징
GNAQ/GNA11	83~89%	상호 배타적인 시작 돌연변이. 전이 위험과 직접적인 관련 없음.
BAP1	45%	가장 높은 전이 위험(최대 3.5년), 클래스 2
SF3B1	23%	중간 위험. 늦은 전이(주요 피크 7년)가 특징입니다.
EIF1AX	17%	가장 낮은 전이 위험.

GNAQ/GNA11 돌연변이는 종양 형성 초기 사건으로 간주되며, 이러한 돌연변이 단독으로는 종양 크기나 전이 위험과 유의한 연관이 없습니다. 종양 내 이질성이 존재하며, 형태학적으로 다른 부위에서 유전자 프로파일이 다를 수 있습니다(예: 3번 염색체 단일염색체성은 부위에 걸쳐 공통적이나, 6q 결실은 색소 부위에만 국한되는 경우도 있음) ²⁾.

BAP1 돌연변이는 가장 높은 전이 위험과 관련되고¹⁾, EIF1AX 돌연변이는 가장 낮은 위험과 관련됩니다¹⁾.

조직학적으로 방추형 세포형과 상피양 세포형으로 분류됩니다. 상피양 세포의 비율이 높은 증례일수록 생존 예후가 나쁜 것으로 간주됩니다. 혼합형도 존재합니다.

Q 포도막 흑색종의 유전자 돌연변이는 예후에 어떻게 영향을 미칩니까?

BAP1 돌연변이는 전이 위험이 가장 높고(주요 피크 3.5년), SF3B1 돌연변이는 늦은 전이(주요 피크 7년)가 특징이며, EIF1AX 돌연변이는 가장 낮은 위험을 나타냅니다. 또한 3번 염색체 결실(3번 단일염색체성)이 검출된 경우 높은 비율로 전이를 일으키며 예후가 불량합니다. 이러한 돌연변이 정보는 세침 흡인 생검으로 얻어지며, 전이 감시 계획의 개별화에 사용됩니다.

4. 진단 및 검사 방법

안저 사진 및 안저 자가형광

연속적인 안저 사진은 종양 성장 기록에 매우 중요하며, 광각 안저 촬영(Optos 등)의 활용도 유용합니다. 안저 자가형광에서는 리포푸신의 자가형광 특성을 이용하여 드루젠보다 밝은 주황색 형광(오렌지 색소)을 확인합니다.

초음파 검사 (주요 진단 검사)

초음파 검사는 포도막 흑색종 진단의 중심을 이룹니다. 악성 흑색종은 특징적인 감쇠를 보입니다.

A-scan: 중등도~저내부 반사(88%), 감소 패턴(양성 카파각), 종양 내 혈류 확인.
B-scan: 돔형(가장 흔함) 또는 버섯형 융기성 종괴, 종양 내 음향 공동대, 맥락막 함몰, 망막하액.
섬모체 흑색종의 A-scan: 높은 스파이크와 저~중내부 반사가 특징적입니다⁵⁾.
초음파 생체현미경: 섬모체 흑색종의 더 상세한 묘사에 유용합니다.
컬러 도플러 초음파: 종양 기저부에 박동성 혈류를 확인합니다(맥락막 모반에는 없음).

형광 안저 조영술(FA) 및 ICGA

FA: 조영 초기~중기에 종양 내 혈관과 다발성 점상 및 반상 과형광을 보이며, 후기에 미만성 과형광과 색소 누출을 나타냅니다. 색소에 의한 차단 형광(저형광)과 RPE 수준의 리포푸신 침착에 의한 과형광이 혼재합니다.
ICGA: 종양 내 혈관이 더 선명하게 나타납니다(이중 순환 패턴). 종양 내 혈관 파악에 우수합니다.

OCT

SD-OCT는 신경감각 망막 및 RPE 변화를 시각화합니다. EDI-OCT의 특징적 소견(37안 연구 기준)은 다음과 같습니다.

광학적 맥락막 그림자 (100%)
맥락막 모세혈관판 압박 및 얇아짐 (100%)
망막하액 (92%)
망막하 리포푸신 침착 (95%)
거친 광수용체 (49%): 작은 흑색종과 모반의 감별에 유용
타원체대 소실, 망막하 고반사 물질(SRHM), 간상원뿔층 박리(BALAD)

MRI

T1 강조 영상에서 고신호, T2 강조 영상에서 저신호를 보입니다. I-125 플라크 조사 후 종양 크기 추적에도 사용됩니다⁷⁾.

핵의학 검사

123I-IMP(요오드암페타민)를 추적자로 사용하는 SPECT 검사는 정맥 주사 24시간 후 환안에 일치하는 이상 축적상을 보여 민감도와 특이도가 모두 우수한 검사법입니다. FDG-PET도 진단에 사용될 수 있습니다.

전이 감시 영상 검사

간 초음파: 선별 및 감시에 사용됩니다. 전이 병소는 일반적으로 저에코(67%)입니다. 민감도가 95~100%로 높고 방사선 피폭이 없어 정기적인 감시에 적합합니다¹³⁾.
간 MRI: CT보다 간 전이 확인 능력이 높습니다. 민감도 83~100%이며 피폭이 없습니다¹³⁾. 비전리 방사선 영상 검사로 권장됩니다¹⁴⁾.
CT: 폐 및 간외 전이의 병기 결정에 필수적입니다. 피폭이 있지만 초기 병기 평가에 반드시 필요합니다¹⁴⁾.
PET-CT: 흑색종 전이 병소는 FDG 섭취를 보입니다. 민감도 94.2%, 특이도 83.3%(CT는 55.3%, 84.4%)⁶⁾.
혈액 기반 바이오마커 검사는 간 기능 검사 외에는 일반적으로 받아들여지지 않습니다¹³⁾.

중간~~고위험 환자에게는 6~~12개월마다 10년간 전이 감시가 권장됩니다¹⁴⁾.

분자 검사 및 예후 계층화

종양 조직이나 침생검으로 얻은 세포의 분자 검사는 전이 위험 계층화에 중요합니다.

단일염색체 3 (3번 염색체 결실): 검출되면 전이율이 높고 예후가 좋지 않습니다. 5년 생존율이 약 100%에서 약 50%로 감소합니다¹⁴⁾.
8q 염색체 증가 및 1p 결실: 생존율 감소와 상관관계가 있습니다¹⁴⁾.
6p 염색체 증가: 예후 양호 인자 (보호 효과 가능성)¹⁴⁾.
BAP1 핵 발현의 면역조직화학: 예후 계층화에 중요합니다. BAP1 핵 발현 소실은 BAP1 돌연변이를 시사하며 높은 전이 위험과 관련됩니다¹⁴⁾.
LUMPO (Liverpool Uveal Melanoma Prognosticator Online): 외부 검증된 예후 예측 도구¹⁴⁾.

세침 흡인 생검

임상적으로 진단이 불확실한 경우 시행합니다. 일반적으로 플라크 근접방사선치료 삽입 시 동시에 시행합니다. 종양 파종 위험이 있어 논란이 있지만, 유전자 프로파일 획득을 통한 예후 계층화를 위해 점 점 더 많이 시행되고 있습니다. 종양 내 이질성을 고려하여 형태학적으로 다른 영역의 여러 부위에서 샘플링하는 것이 바람직합니다²⁾.

병리 및 면역조직화학

S-100, HMB-45, MART-1 (MelanA), 비멘틴이 양성입니다. 확인을 위해 최소 2종의 멜라닌세포 항체와 사이토케라틴 (상피 표지자)을 병용하는 것이 권장됩니다. Ki-67을 이용한 증식 지수의 반정량적 평가도 시행됩니다. 섬모체 흑색종에서는 HMB-45 강양성이 확인되었습니다⁵⁾. BAP1 핵 염색은 예후 분류에 중요한 보조 역할을 합니다²⁾.

감별 진단

맥락막 흑색종의 감별 진단: 맥락막 모반, 망막색소상피의 선천성 비대, 맥락막 출혈.
섬모체 흑색종의 감별 진단: 흑색세포종 (멜라닌세포종), 색소상피 유래 선종. 초음파 생체현미경을 통한 정기적인 모니터링이 중요합니다.

5. 표준 치료법

치료 목표는 ① 환안의 유용한 시력 유지, ② 종양 파괴, ③ 전이 및 재발 방지의 세 가지입니다.

경과 관찰

맥락막 모반과의 감별이 명확하지 않은 동안에는 안저 사진이나 초음파 B-모드 검사를 시행하면서 엄격하게 경과 관찰을 계속합니다. 맥락막 모반(두께 2mm 미만, 무증상)은 초기 검사 후 3개월에 재검사하고, 이후 6개월마다 경과 관찰합니다. 두께 3mm 미만의 병변에는 초기에 안저 사진, FA, A/B-모드 초음파 검사를 시행하고, 3~~4개월 후 재검, 이후 6~~12개월마다 안저 사진을 평생 지속합니다. 3개 이상의 위험 인자를 가진 작은 종양은 성장 기록을 기다리지 않고 신속하게 치료를 시작합니다.

방사선 요법

소선원 요법

루테늄-106 소선원 공막 봉합 요법: 루테늄-106(베타선원)을 포함한 플라크를 종양 부위의 공막 위에 봉합합니다. 베타선이므로 조직 내 조사 거리가 짧아 소형~중형 종양에 적합합니다. 시행 가능한 시설은 제한적입니다.

I-125 플라크: 요오드-125를 포함한 COMS 플라크를 종양 부위의 공막 위에 봉합합니다. 조사 선량은 종양 정점에 처방 선량 90 Gy입니다. 주로 북미에서 사용됩니다.

적응증: 소형~중등도 종양의 일차 선택.

부작용: 방사선 황반병증/망막병증, 백내장, 신생혈관 녹내장, 시신경병증, 공막 괴사. 대부분 치료 후 5년 이내에 발생합니다.

재발: 국소 재발의 80%는 3년 이내입니다. 98%는 안저 컬러 사진으로 검출 가능합니다.

시력 예후: COMS 3년 데이터에서 43~49%의 환자가 20/200(0.1 상당) 이하가 됩니다. 방사선 망막병증이 주된 원인입니다¹⁰⁾.

양성자선 치료

특징: 브래그 피크 효과로 종양에 선량을 집중시키는 입자선 치료입니다. 안구 보존 요법.

적응증: 소형~중등도 종양의 안구 보존 선택지.

치료 효과: 양성자선 치료 후 6개월에 종양의 완전 퇴축이 얻어진 증례도 보고되었습니다.

장점: 주변 정상 조직에 대한 방사선량이 적습니다.

중입자선 치료·사이버나이프

중입자선이나 사이버나이프와 같은 외부 방사선 조사의 적응증이 확대되고 있습니다. 안구 보존은 가능하지만, 시신경병증이나 신생혈관녹내장 등의 합병증으로 시기능이 상실되는 경우가 많습니다. 시행 가능한 시설은 제한적이지만, 하나의 선택지로 자리 잡고 있습니다.

레이저 치료 (경동공 온열 요법)

소형 맥락막 흑색종(두께 3mm 이하)에 대해 경동공 온열 요법(TTT)이 적응됩니다. 주요 매개변수는 아래와 같습니다⁹⁾.

매개변수	설정값
파장	810 nm (근적외선)
출력	400~1,000 mW
스폿 직경	3,000 μm
조사 시간	스폿당 1~3분
깊이	3~4 mm

경동공 온열요법과 근접치료(플라크)를 결합한 “샌드위치 요법”에서 5년 재발률은 I-125 사용 시 3%, Ru-106 사용 시 10%로 보고되었습니다 ⁹⁾.

국소 절제술

종양 크기가 비교적 작고 특히 앞쪽에 위치한 경우, 공막의 일부와 종양만을 절제하는 국소 절제술이 시행될 수 있습니다.

안구 적출술

큰 종양(COMS 대분류: 정점 높이 >10 mm, 최대 기저 직경 >16 mm)으로 안구 보존이 어려운 경우에 적응됩니다. 오늘날에도 하나의 선택지로 자리 잡고 있습니다. 안구 적출 후 안와 재발에 대해서는 다학제 회의에서 수술적 및 방사선 치료를 검토합니다. 방사선 치료는 2 Gy/회, 총 45~50 Gy/20회가 권장됩니다.

전이 후 전신 치료

전이성 포도막 흑색종에 대한 전신 치료 옵션은 피부 흑색종에 비해 현저히 제한적입니다.

테벤타푸스프(tebentafusp): HLA-A*02:01 양성 환자를 위한 T세포 수용체 이중특이성 융합 단백질. 3상 시험에서 전체 생존기간이 유의하게 개선(연구자 선택 대비 중앙값 6개월 연장)되어 전이성 포도막 흑색종 최초의 유효 약물로 입증되었습니다 ¹⁴⁾. 투여 프로토콜: 주 1회 정맥 주사(20→30→68 mg으로 증량) ⁷⁾.
면역 관문 억제제: 단독 요법 반응률은 약 5%, 니볼루맙과 이필리무맙 병용 시 12~18%입니다. 피부 흑색종에 비해 효과가 제한적입니다 ¹⁴⁾.
MEK 억제제: 단독 또는 병용 모두 낮은 활성률을 보입니다 ¹⁴⁾.
간 국소 요법: 간 절제(R0 가능 시), 경피적 간 관류 화학요법(PHP), 선택적 내부 방사선 치료(SIRT), 간동맥 화학 색전술(TACE)이 선택지입니다. PHP와 SIRT가 가장 긴 전체 생존기간을 보여줍니다 ¹⁴⁾.
전이 후 중앙 전체 생존기간: 메타분석에서 10~13개월, 13%가 3년 이상 생존 ¹³⁾.

추적 관찰 프로그램

치료 후 환안 감시는 6개월마다 2~5년간, 이후에는 연 1회 지속합니다. 종양 완전 퇴행 시 지역 검안의로 전환 가능하며, 안구적출+R0 절제술 후에는 창상 치유 후 의안사로 전환 가능합니다.

전이 감시로서 고위험 환자에게는 6개월마다 간 MRI 또는 초음파, 저위험 환자에게는 12개월마다 간 영상 검사를 권장합니다¹⁴⁾. 비전리 방사선 영상(MRI·초음파)이 방사선 피폭 회피 관점에서 권장됩니다. 모노소미 3가 검출된 전이 고위험 환자에서는 전이 모니터링을 강화합니다.

Q 안구를 보존할 수 있는 치료가 있습니까?

소~중등도 종양에는 소선원 치료(106Ru 공막 봉합 치료 등)나 양성자선 치료, 중입자선·사이버나이프가 선택지이며, 안구 보존이 가능한 경우가 많습니다. 대종양에서는 안구적출술이 필요한 경우가 있지만, 치료법 선택이 전이율·전체 생존율에 영향을 미치지 않는 것으로 나타나 생명 예후를 우선하면서 시기능 보존 가능성을 검토합니다.

Q 전이가 발견된 경우 치료 선택지는 무엇입니까?

HLA-A*02:01 양성이면 테벤타푸스프(tebentafusp)가 1차 선택 후보입니다. 3상 시험에서 OS 유의한 개선을 보인 최초의 약물입니다. 간 국한 전이에는 R0 절제 가능하면 간절제를 고려합니다. 간 국소 요법(PHP, SIRT, TACE 등)도 선택지입니다. 면역 관문 억제제의 효과는 피부 흑색종에 비해 제한적(단독 반응률 약 5%)이며, 치료 시작 전 전문 기관에서 다학제 회의를 진행하는 것이 중요합니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

분자 경로

포도막 흑색종의 발병 기전은 피부 흑색종과는 다른 독특한 분자 경로에 의합니다.

GNAQ/GNA11의 Q209 위치 돌연변이가 가장 많으며, R183 돌연변이와 G48L 돌연변이도 동정되었습니다¹⁾. 이들 돌연변이는 GTPase 활성을 손상시켜 항상적인 GTP 결합 활성화 상태를 초래합니다¹⁾. GNAQ/GNA11 돌연변이에 의해 MAPK 경로(Ras/RAF/MEK/ERK)를 포함한 여러 신호 경로가 지속적으로 활성화됩니다¹⁾. GNAQ/GNA11 돌연변이는 종양 형성 초기 사건이며, 종양 크기나 전이 위험과 유의한 관련은 없습니다.

2차 드라이버 돌연변이(BAP1, SF3B1, EIF1AX)는 서로 거의 완전히 상호 배타적으로 발생하며 전이 위험 계층화에 중요한 의미를 갖습니다. BAP1 돌연변이는 클래스 2(고위험 전이)로 분류되는 반면, SF3B1 돌연변이 보유자의 전이 후 전체 생존 기간 중앙값은 3.9년(95% CI 2.3~6.2), 12개월 전체 생존율은 94%로 비교적 양호한 경과를 보입니다. 전이 병소에서도 GNAQ(57%)와 GNA11(36%)이 상호 배타적으로 검출됩니다.

드문 개시 돌연변이로 CYSLTR2 및 PLCB4 돌연변이가 나머지 거의 모든 포도막 흑색종에서 검출됩니다.

혈행성 전이의 기전

포도막에는 림프관이 없기 때문에 모든 전이는 혈행성으로 발생합니다⁶⁾. 발병 초기에는 작고 편평한 병변이지만, 높이가 높아지면 브루크막을 뚫고 급속히 커집니다. 주변에 장액성 망막박리가 발생할 수 있습니다.

순환 종양 세포는 1088%의 환자에서 검출됩니다. 간에 대한 주목할 만한 친화성은 씨앗과 토양 이론으로 설명됩니다. 미세 전이는 원발 종양의 무증상기 초기에 발생할 수 있습니다. 전이 병소의 단염색체 3은 70100%, BAP1 돌연변이는 60~80%에서 관찰됩니다. 갑상선 등 드문 전이 부위로의 전이 사례도 보고되었습니다¹¹⁾.

간 전이의 성장 패턴으로는 동양 침윤형(sinusoidal infiltrative)과 문맥 주위 결절형(periportal nodular)의 두 가지 패턴이 알려져 있습니다. 침윤형에서는 콜라겐 생성에 의한 가동양강 형성, 결절형에서는 VEGF 유도 혈관 신생이 주요 기전입니다¹³⁾.

VEGF와 종양 성장

종양 내 VEGF 농도는 건강한 눈보다 유의하게 높으며, 종양의 기저 직경 및 높이와 양의 상관관계를 보입니다³⁾. 항VEGF 약물(베바시주맙)의 전신 투여는 마우스 모델에서 전이 억제 효과를 보였지만, 유리체 내 투여는 종양 성장을 가속화했다는 상반된 결과가 보고되었습니다³⁾.

유리체 내 베바시주맙 주사 후 섬모체 흑색종이 급속히 성장한 증례(기저 직경 2.51→18.0 mm, 높이 6.23→11.0 mm/7주)가 보고되었습니다³⁾. 일반적인 맥락막 흑색종의 배가 시간 중앙값은 154~511일이며, 이러한 급속 성장은 이례적입니다.

종양 내 이질성과 면역 미세환경

종양 내 이질성은 형태학적 및 유전적 양면에서 존재하며, 생검의 예후 예측 정확도에 영향을 미칩니다²⁾. 여러 부위에서 샘플링이 권장되는 이유도 여기에 있습니다²⁾.

자가포식 관련 9개 유전자 시그니처(9-ARG: IKBKE, BNIP1, ITGA6, FKBP1A, DLC1, PRKCD, GABARAPL1, LMCD1, TUSC1)가 포도막 흑색종의 예후 예측에 유용한 것으로 나타났습니다(TCGA 80예 + GEO 150예에서 검증)⁸⁾. 고위험군에서는 IL6-JAK-STAT3 경로, 혈관신생, 활성산소종 경로가 농축되고, 면역세포 침윤(CD8 T세포, 활성화 기억 CD4 T세포)이 증가하지만, 면역억제 표현형이며 예후 불량과 관련된다는 역설적 소견이 보고되었습니다⁸⁾. 이는 눈이 면역 특권 기관이라는 것과 관련이 있는 것으로 생각됩니다.

7. 최신 연구와 향후 전망 (연구 단계 보고)

테벤타푸스프 (Tebentafusp)

테벤타푸스프는 HLA-A02:01 양성 환자를 위해 설계된 T세포 수용체 이중특이성 융합 단백질입니다⁷⁾. 종양 관련 항원 gp100을 HLA-A02:01 복합체에서 인식하고 T세포를 활성화하여 항종양 효과를 발휘합니다.

3상 시험에서 HLA-A*02:01 양성 전이성 포도막 흑색종 환자에서 전체 생존 기간의 유의한 개선(연구자 선택 대조군 대비 중앙값 6개월 연장)이 입증되었습니다¹⁴⁾.

Krohn 등(2025)의 증례 보고에서는 3상 시험에 기반한 테벤타푸스프(주 1회 정맥 주사: 20→30→68 mg 증량) 투여를 받은 전이성 포도막 흑색종 환자에서 26개월 투여 후 간 전이 안정, 새로운 병변 없음이라는 양호한 경과가 기록되었습니다⁷⁾. 동 환자에서는 우안 중심 맥락막 두께가 241μm에서 123μm로 49% 얇아졌고, 안저 탈색소, 눈썹 및 속눈썹의 백모증, 피부 탈색소 반점이 관찰되었습니다.

gp100은 정상 맥락막 멜라닌 세포에도 발현되며, 맥락막 얇아짐의 기전과 관련이 있는 것으로 생각됩니다⁷⁾. 안구 부작용은 비가역적일 수 있으므로 투여 중 정기적인 안과 모니터링이 필요합니다.

보조 요법의 현황

현재 보조 전신 요법의 근거는 불충분하며, 임상 시험의 틀 밖에서의 투여는 권장되지 않습니다¹⁴⁾. BAP1 생식세포 계통 돌연변이를 가진 가족(BAP1 소인 증후군)은 여러 암(신세포암, 중피종, 피부 흑색종 등)의 위험 증가와 관련되며 유전 상담의 대상이 됩니다¹⁴⁾.

괴사형 종양의 드문 임상 양상

Wagle 등(2022)은 COVID-19 백신 접종 후 포도막 흑색종의 종양 괴사를 보인 증례를 보고했습니다¹²⁾. 괴사형 포도막 흑색종은 전체의 3~6%를 차지하며, 병리 진단에 어려움이 따를 수 있습니다.

Gαq-MEK 억제제 병용 요법

Gαq 억제제(YM-254890)와 MEK 억제제(trametinib/binimetinib)의 병용은 시험관 내 및 생체 내에서 상승적 항종양 효과를 보여줍니다¹⁾. Gαq 단독 억제 시 MAPK 신호가 24시간 내에 회복되지만, MEK 억제제와 병용하면 MAPK 신호의 회복이 억제됩니다¹⁾.

MEK 억제제의 임상 시험

셀루메티닙: 2상 시험에서 PFS 개선(dacarbazine/temozolomide 대비)이 나타났지만, 셀루메티닙+다카바진의 3상 시험(SUMIT 시험)에서는 PFS 개선이 인정되지 않았습니다¹⁾. MEK 억제제는 단독 및 병용 모두 낮은 활성률에 머물러 있습니다¹⁴⁾.
내성 기전: IGF1R/ROR1/2의 RTK 신호 상승, AKT 신호 강화, GPCR(엔도텔린 B 수용체) 발현 상승이 확인되었으며, pan-HDAC 억제제로 극복할 가능성이 제시되었습니다¹⁾.
PKC 억제제, 데시타빈(DNA 메틸트랜스퍼라제 억제제), 클로로퀸(자가포식 억제제)도 MEK 억제제와의 병용 후보로 연구되고 있습니다¹⁾.

면역 관문 억제제

포도막 흑색종에서는 피부 흑색종에 비해 면역 관문 억제제의 효과가 제한적입니다. 단독 요법의 반응률은 약 5%, 니볼루맙+이필리무맙 병용 시 12~18%로 보고됩니다¹⁴⁾.

Madani 등(2022)의 심장 전이 증례에서는 nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg(3주마다 4주기) 후 nivolumab 유지 요법을 시행했으나 질병 진행에 이르렀습니다⁶⁾. 이후 nab-paclitaxel/temozolomide 요법으로 변경되었으나 최종적으로 예후가 좋지 않았습니다.

전이에 대한 국소 요법

전이성 병변에 대한 국소 접근법으로 간절제술, 고주파 절제술, 간동맥 색전술, 멜팔란을 이용한 경피적 간 관류 화학요법(PHP), 이트륨-90 미세구 근접 방사선 치료(SIRT), MR 유도 레이저 유발 열치료가 연구되고 있습니다. PHP와 SIRT가 가장 긴 OS를 보여줍니다¹⁴⁾.

면역 미세환경과 예후 바이오마커

9-ARG 예후 시그니처는 면역 요법의 개인화에 시사점을 줄 수 있습니다⁸⁾. MBD4의 체세포 병원성 변이 검출은 관문 억제제에 대한 반응을 예측할 수 있는 것으로 알려져 있습니다.

Q 테벤타푸스프는 어떤 약물인가?

HLA-A*02:01 양성 전이성 포도막 흑색종 환자를 위한 T세포 수용체 이중특이성 융합 단백질이다. 종양 관련 항원 gp100을 표적으로 하며, 3상 시험에서 전이성 포도막 흑색종의 전체 생존 기간을 유의하게 개선한 최초의 약물이다. 투여 중에는 맥락막 얇아짐, 안저 탈색소 등의 안구 부작용에 주의가 필요하다.

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