El melanoma uveal (UM) es un tumor maligno que surge de los melanocitos de la úvea (iris, cuerpo ciliar, coroides). Es el tumor intraocular primario más común en adultos, con origen coroideo en más del 90%, origen en el cuerpo ciliar en aproximadamente el 7% y origen en el iris en el 2%. Este artículo se centra en el melanoma coroideo y del cuerpo ciliar.
La incidencia es aproximadamente 1/20 de la de los países occidentales, con 0.025 por cada 100,000 habitantes. En caucásicos, la incidencia es de 2 a 8 por millón, con un ligero predominio masculino y un pico de inicio alrededor de los 60 años. Menos del 1% de todos los melanomas uveales ocurren en menores de 18 años. A nivel mundial, aproximadamente 6 millones de personas son diagnosticadas con melanoma ocular anualmente 6).
Todas las metástasis son hematógenas (debido a la ausencia de vasos linfáticos en la úvea), con un fuerte tropismo por el hígado. Las metástasis hepáticas se encuentran en el 70–90% de los casos, y otros sitios incluyen pulmón, hueso y piel 6). Más del 62% de las metástasis se vuelven clínicamente aparentes dentro de los 5 años posteriores al tratamiento del tumor primario, pero el resto puede detectarse más de 25 años después. Dado que las metástasis pueden hacerse evidentes varios años o más de 10 años después del tratamiento, es necesario un monitoreo a largo plazo de las metástasis.
La mediana de supervivencia global (SG) después de la metástasis es de 10 a 13 meses según un metanálisis (2494 pacientes, 78 artículos), con aproximadamente un 2% de supervivencia más allá de 5 años y un 13% estimado de supervivencia más allá de 3 años 13). La tasa de supervivencia a 1 año se reporta entre 43 y 52%. La tasa de mortalidad a 12 años es aproximadamente del 40%, similar independientemente de la elección del tratamiento local 2). La tasa de supervivencia a 5 años para tumores de tamaño mediano es del 70–80% (sin diferencia entre la terapia de preservación ocular y la enucleación), lo que indica que la elección del tratamiento no afecta significativamente el pronóstico de vida.
Para pacientes de riesgo intermedio a alto, se recomienda continuar con imágenes hepáticas cada 6 a 12 meses durante 10 años14).
En países occidentales, la incidencia en caucásicos es de 2 a 8 por millón de personas por año. Aunque es el tumor intraocular primario más común en adultos, el número absoluto es pequeño. La frecuencia en Japón es aproximadamente 1/20 de la de Occidente, estimada en 0.025 por cada 100,000 habitantes. Es más común en caucásicos y aún más raro en asiáticos.
En la primera consulta, aproximadamente el 30% de los pacientes son asintomáticos y el tumor se descubre incidentalmente durante exámenes de salud o pruebas para otras enfermedades. Cuando aparecen síntomas, la distribución es: disminución de la agudeza visual 38%, fotopsia 9%, moscas volantes 7%, defecto del campo visual periférico 6% y dolor ocular 2%.
Cuando el tumor es pequeño y está ubicado en la periferia del fondo de ojo, generalmente es asintomático. A medida que crece, aparecen los siguientes síntomas.
Los síntomas del melanoma del cuerpo ciliar muestran las siguientes características debido a la peculiaridad de su ubicación anatómica5).
La elevación secundaria de la presión intraocular se observa en hasta el 17% de los pacientes en el momento del diagnóstico del melanoma del cuerpo ciliar3).
Melanoma coroideo
Aspecto típico: Masa coroidea unilateral, elevada, en forma de cúpula, de color marrón grisáceo, con bordes irregulares.
Pigmentación: 55% muy pigmentado, 30% mixto, 15% amelanótico; el color varía.
Forma de hongo: Alrededor del 20% rompe la membrana de Bruch y adquiere forma de hongo (botón de collar). Crecimiento rápido después de la ruptura de la membrana de Bruch.
Líquido subretiniano: Frecuentemente acompañado de desprendimiento seroso de retina.
Melanoma del cuerpo ciliar
Tamaño en el momento de la detección: A menudo relativamente grande en el descubrimiento debido a la ubicación anatómicamente oculta.
Vasos centinela: Frecuentemente acompañado de vasos epiesclerales dilatados y tortuosos directamente sobre el tumor.
Cambios del segmento anterior: Propenso al desplazamiento anterior del diafragma cristalino-iridiano y al glaucoma secundario de ángulo cerrado.
Extensión extraocular: Existe riesgo de extensión extraocular a través del canal emisario.
Para diferenciar entre nevo coroideo y melanoma se evalúan los siguientes 8 ítems.
Si hay 0 factores de riesgo, la probabilidad de crecimiento en 5 años es solo del 3%, pero con 1 factor aumenta al 38% y con 2 o más factores supera el 50%.
La clasificación por tamaño según el protocolo COMS se muestra a continuación. Se utiliza para seleccionar la estrategia de tratamiento.
| Clasificación | Altura apical | Diámetro basal máximo |
|---|---|---|
| Pequeño | 1.0–2.5 mm | 5.0–16.0 mm |
| Mediano | 2.5–10 mm | <16 mm |
| Grande | >10 mm | >16 mm |
A continuación se presentan los puntos clave para diferenciar los tumores principales que ocurren en la coroides.
| Melanoma maligno | Hemangioma | Tumor metastásico | |
|---|---|---|---|
| Color | Negro, gris, marrón | Naranja-rojo | Amarillo-blanco |
| Forma | Abovedada | Fusiforme | En placa |
| Desprendimiento de retina | Ninguno a moderado | Ninguno a leve | Marcado |
| Crecimiento | Relativamente lento | Ninguno | Rápido |
Se evalúa mediante los 8 factores de riesgo de TFSOM-UHHD. Con 0 factores, la probabilidad de crecimiento en 5 años es solo del 3%, pero con 2 o más factores, supera el 50%. Es necesario un seguimiento regular con ecografía y fotografía de fondo de ojo.
La aparición es principalmente esporádica. Se desconoce la causa, pero se sospecha la participación de anomalías en genes supresores de tumores y oncogenes, así como la exposición solar. Los principales factores de riesgo se muestran a continuación.
La correspondencia entre mutaciones genéticas y riesgo de metástasis se muestra a continuación.
| Gen mutado | Frecuencia de mutación | Riesgo de metástasis / características |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | Mutaciones iniciadoras mutuamente excluyentes. Sin asociación directa con el riesgo de metástasis. |
| BAP1 | 45% | Mayor riesgo de metástasis (pico a los 3.5 años), clase 2 |
| SF3B1 | 23% | Riesgo intermedio. Caracterizado por metástasis tardía (pico principal a los 7 años). |
| EIF1AX | 17% | Menor riesgo de metástasis. |
Las mutaciones GNAQ/GNA11 se consideran eventos tempranos en la formación del tumor, y estas mutaciones por sí solas no se asocian significativamente con el tamaño del tumor o el riesgo de metástasis. Existe heterogeneidad intratumoral, y diferentes regiones morfológicas pueden tener perfiles genéticos distintos (por ejemplo, la monosomía 3 es común en todas las regiones, mientras que la deleción 6q puede limitarse a áreas pigmentadas) 2).
Las mutaciones BAP1 se asocian con el mayor riesgo de metástasis 1), mientras que las mutaciones EIF1AX se asocian con el menor 1).
Histológicamente, se clasifica en tipo celular fusiforme y tipo celular epitelioide. Los casos con una mayor proporción de células epitelioides se consideran de peor pronóstico. También existen tipos mixtos.
Las mutaciones BAP1 conllevan el mayor riesgo de metástasis (pico principal a los 3.5 años), las mutaciones SF3B1 se caracterizan por metástasis tardía (pico principal a los 7 años), y las mutaciones EIF1AX indican el menor riesgo. Además, la detección de la deleción del cromosoma 3 (monosomía 3) se asocia con una alta tasa de metástasis y mal pronóstico. Estos datos de mutaciones se obtienen mediante biopsia por aspiración con aguja fina y se utilizan para individualizar los planes de vigilancia de metástasis.
La fotografía seriada del fondo de ojo es extremadamente importante para documentar el crecimiento tumoral, y el uso de imágenes de fondo de ojo de gran angular (como Optos) también es útil. En la autofluorescencia del fondo de ojo, se utilizan las propiedades de autofluorescencia de la lipofuscina para identificar una fluorescencia naranja (pigmento naranja) más brillante que las drusas.
La ecografía es fundamental para el diagnóstico del melanoma uveal. El melanoma maligno muestra una atenuación característica.
La OCT-SD visualiza los cambios en la retina neurosensorial y el EPR. Los hallazgos característicos en la OCT-EDI (de un estudio de 37 ojos) son los siguientes.
Muestra señal alta en imágenes potenciadas en T1 y señal baja en imágenes potenciadas en T2. También se utiliza para el seguimiento del tamaño tumoral después de la irradiación con placa de I-1257).
En la SPECT con 123I-IMP (yodoanfetamina) como trazador, se obtiene una acumulación anormal coincidente con el ojo afectado 24 horas después de la inyección intravenosa, siendo una prueba con excelente sensibilidad y especificidad. La FDG-PET también puede utilizarse para el diagnóstico.
Para pacientes de riesgo intermedio a alto, se recomienda vigilancia de metástasis cada 6 a 12 meses durante 10 años14).
Las pruebas moleculares del tejido tumoral o de las células obtenidas mediante biopsia con aguja son importantes para estratificar el riesgo de metástasis.
Se realiza en casos con diagnóstico clínico incierto. Generalmente se realiza simultáneamente con la inserción de braquiterapia con placa. Aunque existe debate debido al riesgo de diseminación tumoral, se realiza cada vez más para la estratificación pronóstica mediante la obtención de perfiles genéticos. Considerando la heterogeneidad intratumoral, es deseable tomar muestras de múltiples áreas morfológicamente distintas2).
S-100, HMB-45, MART-1 (MelanA) y vimentina son positivos. Para la confirmación, se recomienda utilizar al menos dos anticuerpos melanocíticos en combinación con citoqueratina (marcador epitelial). También se realiza una evaluación semicuantitativa del índice de proliferación mediante Ki-67. En el melanoma del cuerpo ciliar, se ha confirmado una fuerte positividad para HMB-455). La tinción nuclear de BAP1 desempeña un papel auxiliar importante en la clasificación pronóstica2).
Los objetivos del tratamiento son: (1) mantener la visión útil del ojo afectado, (2) destruir el tumor y (3) prevenir la metástasis y la recurrencia.
Cuando el diagnóstico diferencial con el nevus coroideo no está claro, se continúa con una observación estricta mediante fotografías de fondo de ojo y ecografía modo B. Para el nevus coroideo (grosor <2 mm, asintomático), se realiza un nuevo examen 3 meses después del examen inicial, y luego observación cada 6 meses. Para lesiones de menos de 3 mm de grosor, se realizan inicialmente fotografías de fondo de ojo, angiografía fluoresceínica y ecografía modo A/B, se repiten a los 3-4 meses, y luego se continúan las fotografías de fondo de ojo cada 6-12 meses de por vida. Los tumores pequeños con 3 o más factores de riesgo deben tratarse rápidamente sin esperar la documentación del crecimiento.
Brachiterapia
Brachiterapia con placa de rutenio-106: Se sutura una placa que contiene rutenio-106 (emisor beta) sobre la esclerótica en el sitio del tumor. Debido a la radiación beta, la distancia de penetración en el tejido es corta, por lo que es adecuada para tumores pequeños a medianos. Las instalaciones donde se puede realizar son limitadas.
Placa de I-125: Se sutura una placa COMS que contiene yodo-125 sobre la esclerótica en el sitio del tumor. La dosis prescrita al vértice del tumor es de 90 Gy. Se utiliza principalmente en América del Norte.
Indicaciones: Tratamiento de primera línea para tumores pequeños a medianos.
Efectos secundarios: Maculopatía/retinopatía por radiación, catarata, glaucoma neovascular, neuropatía óptica, necrosis escleral. La mayoría ocurre dentro de los 5 años posteriores al tratamiento.
Recurrencia: El 80% de las recurrencias locales ocurren dentro de los 3 años. El 98% es detectable mediante fotografías de fondo de ojo a color.
Pronóstico visual: Los datos de COMS a 3 años muestran que el 43-49% de los pacientes tienen una agudeza visual de 20/200 (equivalente a 0.1) o peor. La retinopatía por radiación es la causa principal 10).
Terapia con protones
Características: Terapia de partículas que concentra la dosis de radiación en el tumor mediante el efecto pico de Bragg. Tratamiento de conservación ocular.
Indicaciones: Opción de conservación ocular para tumores pequeños a medianos.
Efecto del tratamiento: Se han reportado casos de regresión tumoral completa 6 meses después de la terapia con protones.
Ventajas: Baja dosis de radiación a los tejidos normales circundantes.
Las indicaciones de la radioterapia externa, como la terapia con partículas pesadas y el CyberKnife, se están expandiendo. Aunque es posible preservar el ojo, la función visual a menudo se pierde debido a complicaciones como la neuropatía óptica y el glaucoma neovascular. Aunque las instalaciones donde se puede realizar son limitadas, se considera una de las opciones de tratamiento.
La termoterapia transpupilar (TTT) está indicada para el melanoma coroideo pequeño (grosor ≤3 mm). Los parámetros principales se muestran a continuación 9).
| Parámetro | Valor de ajuste |
|---|---|
| Longitud de onda | 810 nm (infrarrojo cercano) |
| Potencia | 400–1,000 mW |
| Diámetro del punto | 3,000 μm |
| Tiempo de irradiación | 1–3 minutos por punto |
| Profundidad | 3–4 mm |
En la “terapia sándwich” que combina termoterapia transpupilar y braquiterapia (placa), la tasa de recurrencia a 5 años se reporta como 3% con I-125 y 10% con Ru-106 9).
Cuando el tumor es relativamente pequeño y especialmente localizado anteriormente, se puede realizar una resección local (extirpación solo de una parte de la esclerótica y el tumor).
La enucleación está indicada para tumores grandes (clasificación COMS grande: altura apical >10 mm, diámetro basal máximo >16 mm) cuando la preservación del ojo es difícil. Hoy en día sigue siendo una de las opciones. Para la recurrencia orbitaria después de la enucleación, se discuten las opciones quirúrgicas y de radioterapia en una conferencia multidisciplinaria. Se recomienda radioterapia de 2 Gy/fracción para un total de 45–50 Gy en 20 fracciones.
Las opciones de tratamiento sistémico para el melanoma uveal metastásico son significativamente más limitadas en comparación con el melanoma cutáneo.
La monitorización del ojo afectado después del tratamiento se realiza cada 6 meses durante 2 a 5 años, y luego anualmente. Los pacientes con regresión tumoral completa pueden ser transferidos a un optometrista local, y aquellos que se sometieron a enucleación con resección R0 pueden ser transferidos a un ocularista después de la cicatrización de la herida.
Para la vigilancia de metástasis, se recomienda una resonancia magnética hepática o ecografía cada 6 meses para pacientes de alto riesgo, y una imagen hepática cada 12 meses para pacientes de bajo riesgo 14). Se recomiendan imágenes no ionizantes (RM, ecografía) para evitar la exposición a la radiación. En pacientes de alto riesgo con monosomía 3 detectada, se debe intensificar la monitorización de metástasis.
Para tumores pequeños a medianos, las opciones incluyen braquiterapia (como la terapia con placa de 106Ru), terapia con protones, terapia con iones pesados y CyberKnife, a menudo permitiendo la preservación del ojo. Los tumores grandes pueden requerir enucleación, pero se ha demostrado que la elección del tratamiento no afecta la tasa de metástasis ni la supervivencia general. Por lo tanto, priorizando el pronóstico de vida, se considera la posibilidad de preservar la función visual.
Si es HLA-A*02:01 positivo, tebentafusp es la primera opción candidata. Es el primer fármaco que muestra una mejora significativa en la supervivencia general en un ensayo de fase III. Para metástasis limitadas al hígado, si es posible una resección R0, se considera la hepatectomía. Las terapias locales hepáticas (PHP, SIRT, TACE, etc.) también son opciones. La eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios es limitada en comparación con el melanoma cutáneo (tasa de respuesta en monoterapia ~5%), y es importante realizar una conferencia multidisciplinaria en un centro especializado antes de iniciar el tratamiento.
La patogenia del melanoma uveal implica vías moleculares distintas a las del melanoma cutáneo.
Las mutaciones en Q209 de GNAQ/GNA11 son las más comunes, y también se han identificado mutaciones R183 y G48L 1). Estas mutaciones afectan la actividad GTPasa, lo que lleva a un estado constitutivamente activo de unión a GTP 1). Las mutaciones de GNAQ/GNA11 resultan en la activación sostenida de múltiples vías de señalización, incluida la vía MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 1). Las mutaciones de GNAQ/GNA11 son eventos tempranos en la tumorigénesis y no se asocian significativamente con el tamaño del tumor o el riesgo de metástasis.
Las mutaciones conductoras secundarias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocurren de manera casi completamente mutuamente excluyente y tienen implicaciones importantes para la estratificación del riesgo de metástasis. Las mutaciones de BAP1 se clasifican como clase 2 (alto riesgo metastásico), mientras que los pacientes con mutaciones de SF3B1 tienen una mediana de supervivencia global después de la metástasis de 3.9 años (IC 95%: 2.3–6.2) y una tasa de supervivencia global a los 12 meses del 94%, lo que indica un curso relativamente favorable. En las lesiones metastásicas, también se detectan GNAQ (57%) y GNA11 (36%) de manera mutuamente excluyente.
Mutaciones iniciadoras raras como CYSLTR2 y PLCB4 se detectan en casi todos los melanomas uveales restantes.
Dado que la úvea carece de vasos linfáticos, todas las metástasis ocurren por vía hematógena 6). Las lesiones en etapa temprana son pequeñas y planas, pero cuando se elevan, rompen la membrana de Bruch y crecen rápidamente. Puede ocurrir desprendimiento seroso de retina circundante.
Las células tumorales circulantes se detectan en el 10–88% de los pacientes. El notable tropismo por el hígado se explica por la teoría de la semilla y el suelo. Las micrometástasis pueden ocurrir temprano durante la fase asintomática del tumor primario. La monosomía 3 se encuentra en el 70–100% de las metástasis y las mutaciones de BAP1 en el 60–80%. También se han reportado metástasis en sitios raros como la tiroides 11).
Se conocen dos patrones de crecimiento de las metástasis hepáticas: infiltrativo sinusoidal y nodular periportal. En el tipo infiltrativo, la producción de colágeno conduce a la formación de pseudosinusoides, mientras que en el tipo nodular, la angiogénesis inducida por VEGF es el mecanismo principal 13).
La concentración intratumoral de VEGF es significativamente mayor que en ojos sanos y se correlaciona positivamente con el diámetro basal y la altura del tumor 3). La administración sistémica de fármacos anti-VEGF (bevacizumab) ha mostrado efectos supresores de metástasis en modelos de ratón, pero se han reportado resultados contradictorios con la administración intravítrea que acelera el crecimiento tumoral 3).
Se ha reportado un caso de crecimiento rápido de melanoma del cuerpo ciliar después de la inyección intravítrea de bevacizumab (diámetro basal de 2.51 a 18.0 mm, altura de 6.23 a 11.0 mm en 7 semanas) 3). La mediana del tiempo de duplicación del melanoma coroideo típico es de 154 a 511 días, por lo que este crecimiento rápido es inusual.
La heterogeneidad intratumoral existe tanto morfológica como genéticamente, lo que afecta la precisión pronóstica de la biopsia 2). Esta es la razón por la que se recomienda el muestreo de múltiples sitios 2).
Se ha demostrado que una firma de 9 genes relacionados con la autofagia (9-ARG: IKBKE, BNIP1, ITGA6, FKBP1A, DLC1, PRKCD, GABARAPL1, LMCD1, TUSC1) es útil para la predicción del pronóstico en el melanoma uveal (validado en 80 casos de TCGA + 150 casos de GEO)8). En el grupo de alto riesgo, las vías IL6-JAK-STAT3, angiogénesis y especies reactivas de oxígeno están enriquecidas, y aunque la infiltración de células inmunitarias (células T CD8, células T CD4 de memoria activadas) aumenta, se ha informado un hallazgo paradójico de que es un fenotipo inmunosupresor y se asocia con mal pronóstico8). Se cree que esto está relacionado con que el ojo es un órgano inmunoprivilegiado.
Tebentafusp es una proteína de fusión biespecífica del receptor de células T diseñada para pacientes HLA-A02:01 positivos7). Reconoce el antígeno tumoral gp100 en el complejo HLA-A02:01 y activa las células T para ejercer un efecto antitumoral.
En un ensayo de fase III, se demostró una mejora significativa en la supervivencia general (mediana de extensión de 6 meses en comparación con el control de elección del investigador) en pacientes con melanoma uveal metastásico HLA-A*02:01 positivo14).
En un informe de caso de Krohn et al. (2025), un paciente con melanoma uveal metastásico que recibió tebentafusp (IV semanal: escalada de 20→30→68 mg) basado en el ensayo de fase III mostró un curso favorable con metástasis hepáticas estables y sin nuevas lesiones después de 26 meses de tratamiento7). En este paciente, el grosor coroideo central del ojo derecho disminuyó un 49% de 241 μm a 123 μm, y se observaron despigmentación del fondo de ojo, poliosis de cejas y pestañas, y manchas de despigmentación cutánea.
gp100 también se expresa en melanocitos coroideos normales y se cree que está relacionado con el mecanismo de adelgazamiento coroideo7). Los efectos secundarios oculares pueden ser irreversibles, y es necesario un monitoreo oftalmológico regular durante la administración.
Actualmente, la evidencia para la terapia sistémica adyuvante es insuficiente y no se recomienda la administración fuera del marco de ensayos clínicos14). Las familias con mutaciones germinales de BAP1 (síndrome de predisposición tumoral BAP1) se asocian con un mayor riesgo de múltiples cánceres (carcinoma de células renales, mesotelioma, melanoma cutáneo, etc.) y son candidatas para asesoramiento genético14).
Wagle et al. (2022) reportaron un caso de necrosis tumoral de melanoma uveal después de la vacunación contra la COVID-19 12). El melanoma uveal necrótico representa del 3 al 6% de todos los casos y puede presentar dificultades diagnósticas en patología.
La combinación de un inhibidor de Gαq (YM-254890) y un inhibidor de MEK (trametinib/binimetinib) ha mostrado efectos antitumorales sinérgicos in vitro e in vivo 1). Con la inhibición única de Gαq, la señalización de MAPK se recupera en 24 horas, pero la combinación con un inhibidor de MEK suprime la recuperación de la señalización de MAPK 1).
En el melanoma uveal, los inhibidores de puntos de control inmunitario tienen una eficacia limitada en comparación con el melanoma cutáneo. Las tasas de respuesta en monoterapia son aproximadamente del 5%, y la combinación de nivolumab más ipilimumab alcanza el 12–18% 14).
En un caso de metástasis cardíaca reportado por Madani et al. (2022), el tratamiento con nivolumab 1 mg/kg más ipilimumab 3 mg/kg (cada 3 semanas durante 4 ciclos) seguido de mantenimiento con nivolumab resultó en progresión de la enfermedad 6). Luego se cambió a nab-paclitaxel/temozolomida, pero el resultado final fue desfavorable.
Los enfoques locales para las lesiones metastásicas incluyen hepatectomía, ablación por radiofrecuencia, embolización de la arteria hepática, perfusión hepática percutánea (PHP) con melfalán, braquiterapia con microesferas de itrio-90 (SIRT) y termoterapia inducida por láser guiada por RM. PHP y SIRT muestran la SG más prolongada 14).
La firma pronóstica 9-ARG puede proporcionar información para la personalización de la inmunoterapia 8). La detección de mutaciones patogénicas somáticas en MBD4 puede predecir la respuesta a los inhibidores de puntos de control.
Es una proteína de fusión biespecífica del receptor de células T para pacientes con melanoma uveal metastásico HLA-A*02:01 positivo. Dirigida al antígeno tumoral asociado gp100, es el primer fármaco que mejora significativamente la supervivencia global en melanoma uveal metastásico en un ensayo de fase III. Durante la administración, se debe prestar atención a los efectos secundarios oculares como el adelgazamiento coroideo y la despigmentación del fondo de ojo.
