El melanoma maligno del iris es un tumor maligno que se origina en los melanocitos del tejido uveal (iris, cuerpo ciliar, coroides), específicamente en el iris. Representa solo alrededor del 2% de todos los melanomas uveales, lo que lo convierte en el sitio más raro en comparación con el coroides (más del 90%) y el cuerpo ciliar (alrededor del 7%).
La incidencia es de 0.025 por 100,000 habitantes (aproximadamente 1/20 de la de los países occidentales), y los casos de iris son solo una parte. Es más común en caucásicos y personas con iris de color claro, y raro en asiáticos orientales. En comparación con los melanomas coroideos y del cuerpo ciliar, tiende a tener menor malignidad y progresión más lenta.
El melanoma maligno del iris también puede resultar de la invasión desde el cuerpo ciliar. El tamaño grande, la tendencia al crecimiento, la forma irregular y la invasión del ángulo son indicadores de malignidad. Los tumores pequeños pueden ser susceptibles de resección local (iridectomía).
La metástasis es exclusivamente hematógena (ya que la úvea carece de linfáticos), y cuando ocurre, el hígado es el sitio más común 2). Mientras que la tasa de mortalidad a 12 años del melanoma coroideo es de aproximadamente el 40%, el melanoma del iris tiene una tasa de metástasis mucho más baja y un mejor pronóstico.
El melanoma maligno del iris tiende a ocurrir a una edad más temprana y puede encontrarse en grupos de edad anteriores al pico de incidencia del melanoma coroideo (alrededor de los 60 años) 1).
Incluso entre los melanomas uveales en general, es un cáncer raro con una incidencia de 2 a 8 por millón en caucásicos, y los casos de iris representan solo alrededor del 2%. En japoneses, la incidencia de todos los melanomas uveales es de 0.025 por 100,000 (aproximadamente 1/20 de los países occidentales), y los casos de iris son aún más raros. Si se encuentra una lesión pigmentada en el iris, es importante realizar un examen en una institución especializada.
Las lesiones pequeñas tempranas suelen ser asintomáticas y pueden descubrirse incidentalmente durante chequeos médicos o exámenes por otras enfermedades. A medida que la lesión crece, aparecen los siguientes síntomas.
Se presenta como un tumor sólido, pigmentado a no pigmentado en la superficie del iris. Los indicadores clínicos que sugieren malignidad son los siguientes:
Tipo nodular
Morfología: Masa bien definida, elevada, en forma de cúpula
Riesgo de metástasis: Las metástasis son raras. Es el tipo con mejor pronóstico1)
Características: La masa se limita al estroma del iris con mínima invasión del iris circundante
Indicación de tratamiento: Las lesiones pequeñas pueden tratarse con iridectomía
Tipo difuso
Morfología: Lesión infiltrativa plana y difusa que afecta a todo el iris. Bordes indistintos
Riesgo de metástasis: Mayor probabilidad de metástasis que el tipo nodular1)
Características: Tiende a causar elevación de la presión intraocular e infiltración del ángulo. Puede descubrirse como heterocromía del iris (diferencia de color del iris entre ambos ojos)
Indicación de tratamiento: La escisión local es difícil y a menudo se requiere radioterapia o enucleación
La aparición es principalmente esporádica y se desconoce la causa exacta. Los principales factores de riesgo se enumeran a continuación.
El perfil de mutaciones genéticas del melanoma uveal (incluyendo el melanoma de iris) es el siguiente.
| Gen mutado | Frecuencia de mutación | Riesgo de metástasis / Características |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | Mutaciones iniciadoras mutuamente excluyentes. Sin asociación directa con el riesgo de metástasis. |
| BAP1 | Aproximadamente 45% | Riesgo de metástasis más alto (pico a los 3.5 años), tumores clase 2 |
| SF3B1 | Aproximadamente 23% | Riesgo intermedio. Caracterizado por metástasis tardía (pico a los 7 años). |
| EIF1AX | Aproximadamente 17% | Riesgo de metástasis más bajo |
Las mutaciones GNAQ/GNA11 son mutaciones iniciadoras que alteran la actividad GTPasa y provocan una activación constitutiva, pero no están directamente asociadas con el tamaño del tumor o el riesgo de metástasis. Las mutaciones conductoras secundarias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocurren de manera casi completamente mutuamente excluyente y se utilizan para la estratificación del riesgo de metástasis.
Las mutaciones BAP1 se asocian con el mayor riesgo de metástasis, mientras que las mutaciones EIF1AX indican el menor riesgo de metástasis. Esta información de mutaciones se puede obtener mediante biopsia por aspiración con aguja fina y se utiliza para personalizar los planes de vigilancia de metástasis 1).
Las mutaciones GNAQ/GNA11 están presentes en aproximadamente el 85% de los casos, pero no están directamente asociadas con el riesgo de metástasis. El riesgo de metástasis está determinado por mutaciones secundarias: mutaciones BAP1 (mayor riesgo, pico de metástasis a los 3.5 años), mutaciones SF3B1 (riesgo moderado, pico de metástasis tardía a los 7 años) y mutaciones EIF1AX (menor riesgo). La obtención de estos perfiles genéticos mediante biopsia permite personalizar la frecuencia de vigilancia.
El diagnóstico se basa principalmente en una evaluación integral de las pruebas de imagen y los hallazgos clínicos. Para el melanoma de iris, son importantes las exploraciones centradas en el segmento anterior.
Una vez confirmado el tumor primario, se realiza el siguiente cribado de metástasis.
Se realiza una biopsia por aspiración con aguja fina según la situación. Cada vez más, el objetivo es obtener perfiles genéticos (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). La indicación se evalúa cuidadosamente debido al riesgo de diseminación tumoral.
Primero, examine el segmento anterior en detalle con un microscopio de lámpara de hendidura para evaluar las características, la extensión y la invasión del ángulo de la masa. Luego, use UBM para verificar la invasión del cuerpo ciliar y OCT de segmento anterior para registrar la morfología de la superficie. Si se sospecha malignidad, evalúe la extensión extraocular con RM y realice una ecografía hepática y una TC de cuerpo entero para buscar metástasis. Se recomienda la derivación a un centro especializado (especialista en oncología ocular).
La estrategia de tratamiento se determina en función del tamaño del tumor, la morfología, la presencia de invasión del cuerpo ciliar y el estado general del paciente.
Para lesiones pequeñas difíciles de distinguir de un nevus de iris, primero se monitorea regularmente el tamaño del tumor con UBM u OCT del segmento anterior. El tratamiento se inicia cuando aparecen signos de crecimiento o malignidad (aumento de tamaño, forma irregular, invasión del ángulo, aumento de la presión intraocular).
Primera opción para el melanoma de iris pequeño. Se reseca el iris que contiene el tumor (iridectomía). Si también hay invasión del cuerpo ciliar, se realiza una iridociclectomía. Permite la preservación del ojo y la obtención de diagnóstico patológico y perfil genético de la muestra resecada.
Indicada para tumores de tamaño mediano (cuando la resección local es difícil).
Indicada para tumores grandes o cuando la preservación del ojo es difícil (p. ej., tipo difuso, invasión extensa del cuerpo ciliar). Sigue siendo una opción importante en la actualidad.
Para el melanoma uveal metastásico, se recomienda tebentafusp en pacientes HLA-A*02:01 positivos1,5).
En un ensayo controlado aleatorizado de fase III realizado por Nathan et al. (2021), tebentafusp mostró una mejora significativa en la supervivencia general en comparación con la elección del investigador (principalmente pembrolizumab) en pacientes con melanoma uveal metastásico no tratado (HLA-A*02:01 positivo) (mOS: 21.7 meses vs 16.0 meses) 4).
Tebentafusp es una proteína de fusión biespecífica del receptor de células T (ImmTAC) que reconoce el antígeno asociado a tumores gp100 en complejos HLA-A02:01 y activa las células T. La administración se realiza mediante inyección intravenosa semanal después de confirmar la positividad para HLA-A02:01 (escalada: 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Durante la administración se han reportado efectos adversos oculares como adelgazamiento coroideo, despigmentación del fondo de ojo y máculas de despigmentación cutánea, que requieren monitorización oftalmológica regular 7). Dado que gp100 también se expresa en melanocitos coroideos normales, estos efectos secundarios se explican por el mecanismo 7).
El monitoreo del ojo afectado después del tratamiento se realiza regularmente con microscopía de lámpara de hendidura, UBM y OCT del segmento anterior. La verificación de recurrencia local y la vigilancia de metástasis se realizan de forma concurrente. Se recomienda la vigilancia de metástasis hepática cada 6 meses durante 5 años, luego anualmente durante 10 años después del tratamiento 1).
El melanoma de iris se desarrolla por la proliferación neoplásica de melanocitos del iris. El mecanismo de patogénesis del melanoma uveal difiere del melanoma cutáneo y sigue vías moleculares propias.
Las mutaciones en Q209 de GNAQ/GNA11 son las mutaciones iniciadoras más comunes, que afectan la actividad GTPasa y conducen a un estado de activación constitutiva unida a GTP. Esto resulta en la activación sostenida de múltiples vías de señalización, incluida la vía MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Las mutaciones conductoras secundarias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocurren de manera casi completamente mutuamente excluyente. Las mutaciones de BAP1 se clasifican como clase 2 (alto riesgo metastásico) y están fuertemente asociadas con la monosomía 3. Los pacientes con mutaciones de SF3B1 tienen una mediana de supervivencia global después de la metástasis relativamente favorable, caracterizada por metástasis tardía.
El melanoma de iris tiende a metastatizar con menos frecuencia que el melanoma coroideo y del cuerpo ciliar. Los factores asociados con esta característica incluyen los siguientes:
Dado que no hay vasos linfáticos en la úvea, todas las metástasis ocurren por vía hematógena 2). Las células tumorales circulantes viajan a través del torrente sanguíneo y causan metástasis hepáticas debido a una fuerte tropismo hepático (teoría de la semilla y el suelo). Las metástasis pueden aparecer más de 25 años después del tratamiento del tumor primario 2), razón por la cual es necesaria una vigilancia a largo plazo.
Existe heterogeneidad intratumoral, y diferentes regiones morfológicas pueden tener diferentes perfiles genéticos 6), por lo que la ubicación de la biopsia puede afectar la precisión de la predicción del pronóstico.
Tebentafusp es el primer tratamiento para el melanoma uveal metastásico que muestra una mejora significativa en la supervivencia global en un ensayo de fase III 4). Los datos de seguimiento a tres años reportados en 2023 (Hassel et al.) confirmaron una mejora sostenida de la supervivencia, con una tasa de supervivencia global a 3 años del 27% (frente al 9% en el grupo de control) 9).
Dado que gp100 también se expresa en el melanoma de iris, se puede considerar el uso del fármaco en casos de metástasis de melanoma de iris 1). Los efectos secundarios oculares durante la administración (adelgazamiento coroideo, despigmentación del fondo de ojo) pueden ser irreversibles, y es necesaria la colaboración con especialistas en oftalmología 7).
La combinación de un inhibidor de Gαq (YM-254890) y un inhibidor de MEK (trametinib/binimetinib) ha mostrado efectos antitumorales sinérgicos in vitro e in vivo 5). Mientras que la inhibición única de Gαq permite la recuperación de la señalización MAPK en 24 horas, la combinación con un inhibidor de MEK suprime esta recuperación 5). La evaluación en ensayos clínicos continúa.
En el melanoma uveal, la eficacia de los inhibidores de puntos de control inmunitarios es significativamente más limitada en comparación con el melanoma cutáneo 7), con tasas de respuesta de aproximadamente el 5% en monoterapia y del 12-18% en terapia combinada 1). Esto se cree que se debe a la baja carga mutacional tumoral (TMB) y a las características del microambiente inmunitario en el melanoma uveal 2).
Sin embargo, se ha informado que los casos con mutaciones de pérdida de función germinales o somáticas en el gen MBD4 (dominio de unión a metil-CpG-4) pueden tener una mayor sensibilidad a los inhibidores de puntos de control 2).
Johansson et al. (2020) identificaron una firma mutacional inducida por UVR en tumores de iris mediante análisis del genoma completo 3). Este es el primer informe que indica que el melanoma de iris, entre los melanomas uveales, presenta alteraciones genéticas relacionadas con la radiación ultravioleta, proporcionando información importante sobre las diferencias en la patogénesis con el melanoma coroideo. Este hallazgo puede tener implicaciones para el papel de la protección UV y las futuras estrategias de prevención y tratamiento.
Se ha demostrado que una firma de 9 genes relacionados con la autofagia (9-ARG) es útil para la predicción del pronóstico en el melanoma uveal 8). En el grupo de alto riesgo, la vía IL6-JAK-STAT3 y las vías relacionadas con la angiogénesis están enriquecidas, y aunque la infiltración de células inmunitarias (células T CD8, células T CD4 de memoria activadas) aumenta, presenta un fenotipo inmunosupresor, asociado paradójicamente con un mal pronóstico 8). Se cree que esto está relacionado con que el ojo es un órgano con privilegio inmunitario.
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