Melanoma ganas iris adalah tumor ganas yang berasal dari melanosit di iris, bagian dari jaringan uvea (iris, badan siliaris, koroid). Ini hanya mencakup sekitar 2% dari seluruh melanoma uveal, menjadikannya lokasi yang paling jarang dibandingkan dengan koroid (>90%) dan badan siliaris (sekitar 7%).
Insidensi adalah 0,025 per 100.000 orang (sekitar 1/20 dari angka di Barat), dan kasus iris hanyalah sebagian kecil. Lebih sering terjadi pada orang berkulit putih dengan iris terang, dan jarang pada orang Asia. Cenderung memiliki keganasan yang lebih rendah dan perkembangan yang lebih lambat dibandingkan melanoma koroid dan badan siliaris.
Melanoma ganas iris juga dapat terjadi akibat invasi dari badan siliaris. Ukuran besar, kecenderungan membesar, bentuk tidak teratur, dan adanya invasi sudut merupakan indikator keganasan. Pada kasus kecil, eksisi lokal (iridektomi) mungkin menjadi pilihan.
Metastasis hanya melalui jalur hematogen (karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea), dan jika metastasis terjadi, hati adalah lokasi yang paling sering 2). Sementara angka kematian 12 tahun untuk melanoma koroid sekitar 40%, melanoma iris memiliki frekuensi metastasis yang jauh lebih rendah dan prognosis yang lebih baik.
Melanoma ganas iris cenderung terjadi pada usia muda, dan ditemukan pada kelompok usia yang lebih awal dibandingkan puncak insidensi melanoma koroid (sekitar 60 tahun) 1).
Bahkan melanoma uveal secara keseluruhan adalah kanker langka dengan insidensi 2-8 per juta orang pada kulit putih, dan kasus iris hanya sekitar 2%. Pada orang Jepang, insidensi melanoma uveal adalah 0,025 per 100.000 orang (sekitar 1/20 dari Barat), dan kasus iris bahkan lebih jarang. Jika ditemukan lesi berpigmen pada iris, pemeriksaan di fasilitas khusus sangat penting.
Pada lesi kecil tahap awal, seringkali tidak bergejala dan ditemukan secara tidak sengaja saat pemeriksaan kesehatan atau pemeriksaan penyakit lain. Seiring pertumbuhan lesi, gejala berikut muncul.
Tampak sebagai massa padat berpigmen hingga non-pigmen pada permukaan iris. Indikator klinis yang menunjukkan keganasan adalah sebagai berikut:
Tipe nodular (terlokalisasi)
Morfologi: Massa menonjol, batas tegas, berbentuk setengah bola
Risiko metastasis: Metastasis jarang. Tipe ini memiliki prognosis terbaik1)
Karakteristik: Massa terbatas di dalam stroma iris, infiltrasi minimal ke iris sekitarnya
Indikasi terapi: Pada lesi kecil, iridektomi dapat dilakukan
Tipe difus (menyebar)
Morfologi: Lesi infiltratif datar yang meluas ke seluruh iris. Batas tidak jelas
Risiko metastasis: Lebih mudah bermetastasis dibandingkan tipe nodular1)
Karakteristik: Sering menyebabkan peningkatan tekanan intraokular dan infiltrasi sudut. Dapat ditemukan sebagai heterokromia iris (perbedaan warna iris antara kedua mata)
Indikasi terapi: Eksisi lokal sulit, sering memerlukan radioterapi atau enukleasi
Terjadinya terutama bersifat sporadis, penyebab pasti tidak diketahui. Faktor risiko utama tercantum di bawah ini.
Profil mutasi genetik melanoma uveal (termasuk iris) adalah sebagai berikut:
| Gen yang termutasi | Frekuensi mutasi | Risiko metastasis / Karakteristik |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83-89% | Mutasi inisiasi yang saling eksklusif. Tidak terkait langsung dengan risiko metastasis |
| BAP1 | Sekitar 45% | Risiko metastasis tertinggi (puncak besar pada 3,5 tahun), tumor kelas 2 |
| SF3B1 | Sekitar 23% | Risiko sedang. Ditandai dengan metastasis lambat (puncak besar pada 7 tahun) |
| EIF1AX | Sekitar 17% | Risiko metastasis terendah |
Mutasi GNAQ/GNA11 mengganggu aktivitas GTPase dan menyebabkan aktivasi konstitutif, namun tidak terkait langsung dengan ukuran tumor atau risiko metastasis. Mutasi driver sekunder (BAP1, SF3B1, EIF1AX) terjadi hampir sepenuhnya secara eksklusif satu sama lain dan digunakan untuk stratifikasi risiko metastasis.
Mutasi BAP1 terkait dengan risiko metastasis tertinggi, sedangkan mutasi EIF1AX menunjukkan risiko metastasis terendah. Informasi mutasi ini dapat diperoleh melalui biopsi aspirasi jarum halus dan digunakan untuk personalisasi rencana surveilans metastasis 1).
Mutasi GNAQ/GNA11 ditemukan pada sekitar 85% kasus, namun tidak terkait langsung dengan risiko metastasis. Risiko metastasis ditentukan oleh mutasi sekunder: mutasi BAP1 (risiko tertinggi, puncak metastasis 3,5 tahun), mutasi SF3B1 (risiko sedang, puncak metastasis lambat 7 tahun), dan mutasi EIF1AX (risiko terendah). Dengan memperoleh profil genetik ini melalui biopsi, frekuensi surveilans dapat dipersonalisasi.
Diagnosis terutama didasarkan pada evaluasi komprehensif dari pemeriksaan pencitraan dan temuan klinis. Pada melanoma iris, pemeriksaan yang berfokus pada segmen anterior mata sangat penting.
Setelah tumor primer dipastikan, lakukan skrining metastasis berikut:
Biopsi aspirasi jarum halus dilakukan sesuai situasi. Semakin sering bertujuan untuk mendapatkan profil genetik (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). Indikasi dipertimbangkan secara hati-hati dengan mempertimbangkan risiko penyebaran tumor.
Pertama, periksa segmen anterior secara detail dengan slit lamp untuk menilai sifat massa, luasnya, dan adanya infiltrasi sudut. Kemudian gunakan UBM untuk mengonfirmasi infiltrasi badan siliaris, dan OCT segmen anterior untuk mencatat morfologi permukaan massa. Jika dicurigai keganasan, lakukan MRI untuk mengevaluasi ekstensi ekstraokular, USG hati dan CT seluruh tubuh untuk mencari metastasis. Disarankan rujukan ke pusat spesialis (dokter spesialis onkologi mata).
Rencana pengobatan ditentukan berdasarkan ukuran tumor, morfologi, adanya invasi badan siliaris, dan kondisi umum pasien.
Pada lesi kecil yang sulit dibedakan dari nevus iris, pertama-tama ukuran tumor dipantau secara teratur dengan UBM atau OCT segmen anterior. Jika muncul indikasi pertumbuhan atau keganasan (pembesaran, bentuk tidak teratur, invasi sudut, peningkatan tekanan intraokular), maka pengobatan dimulai.
Pilihan pertama untuk melanoma iris kecil. Iris yang mengandung tumor diangkat (iridektomi). Jika terdapat invasi badan siliaris, dilakukan iridosikloktomi (iridocyclectomy). Mata dapat dipertahankan, dan keuntungannya adalah diagnosis patologis dan profil genetik dapat diperoleh dari spesimen yang dieksisi.
Diindikasikan untuk tumor berukuran sedang (bila eksisi lokal sulit dilakukan).
Diindikasikan untuk tumor besar atau ketika pelestarian mata sulit (misalnya tipe difus atau invasi badan siliaris yang luas). Masih menjadi pilihan penting hingga saat ini.
Untuk melanoma uveal metastatik, tebentafusp direkomendasikan untuk pasien yang positif HLA-A*02:01 1,5).
Dalam uji coba acak fase III oleh Nathan dkk. (2021), tebentafusp menunjukkan perbaikan signifikan dalam kelangsungan hidup keseluruhan pada pasien melanoma uveal metastatik yang belum diobati (HLA-A*02:01 positif) dibandingkan dengan pilihan dokter (terutama pembrolizumab) (mOS: 21,7 bulan vs 16,0 bulan) 4).
Tebentafusp adalah protein fusi bispesifik reseptor sel T (ImmTAC) yang mengenali antigen terkait tumor gp100 pada kompleks HLA-A02:01 dan mengaktifkan sel T. Pemberian dilakukan secara intravena seminggu sekali setelah konfirmasi HLA-A02:01 positif (peningkatan dosis 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Selama pemberian, telah dilaporkan efek samping okular seperti penipisan koroid, depigmentasi fundus, dan bercak depigmentasi kulit, sehingga diperlukan pemantauan oftalmologis rutin 7). Karena gp100 juga diekspresikan pada melanosit koroid normal, efek samping ini dapat dijelaskan secara mekanistik 7).
Pemantauan mata yang terkena setelah pengobatan dilakukan secara teratur dengan slit-lamp, UBM, dan OCT segmen anterior. Pemantauan rekurensi lokal dan surveilans metastasis dilakukan secara paralel. Surveilans metastasis hati direkomendasikan setiap 6 bulan selama 5 tahun setelah pengobatan, kemudian setahun sekali selama 10 tahun 1).
Terjadi akibat proliferasi neoplastik melanosit iris. Mekanisme terjadinya melanoma uveal berbeda dari melanoma kulit, mengikuti jalur molekuler yang unik.
Mutasi Q209 pada GNAQ/GNA11 adalah mutasi inisiasi yang paling umum, mengganggu aktivitas GTPase dan menyebabkan keadaan aktivasi GTP yang konstitutif. Hal ini mengakibatkan aktivasi persisten beberapa jalur sinyal termasuk jalur MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Mutasi driver sekunder (BAP1, SF3B1, EIF1AX) terjadi hampir sepenuhnya secara eksklusif satu sama lain. Mutasi BAP1 diklasifikasikan sebagai kelas 2 (risiko metastasis tinggi) dan sangat terkait dengan monosomi 3. Median survival keseluruhan pasca-metastasis pada pembawa mutasi SF3B1 relatif baik, dengan karakteristik metastasis yang terlambat.
Melanoma iris cenderung lebih jarang bermetastasis dibandingkan melanoma koroid dan badan siliar. Faktor-faktor yang terkait dengan karakteristik ini meliputi:
Karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea, metastasis terjadi secara hematogen2). Sel tumor yang bersirkulasi terbawa aliran darah dan menyebabkan metastasis hati karena afinitas yang kuat terhadap hati (teori seed and soil). Metastasis dapat muncul lebih dari 25 tahun setelah pengobatan tumor primer2), yang menjadi alasan perlunya pengawasan jangka panjang.
Terdapat heterogenitas intratumor, di mana profil genetik dapat berbeda antar area yang berbeda secara morfologis6), sehingga lokasi pengambilan sampel biopsi dapat mempengaruhi akurasi prediksi prognosis.
Tebentafusp adalah obat pertama untuk melanoma uveal metastatik yang menunjukkan perbaikan signifikan dalam survival keseluruhan pada uji fase III4). Dalam data tindak lanjut 3 tahun yang dilaporkan pada tahun 2023 (Hassel et al.), perbaikan survival yang berkelanjutan telah dikonfirmasi, dengan tingkat survival 3 tahun sebesar 27% (dibandingkan 9% pada kelompok kontrol)9).
Karena gp100 juga diekspresikan pada melanoma iris, obat yang sama dipertimbangkan untuk kasus metastasis dari melanoma iris1). Efek samping okular selama pemberian (penipisan koroid, depigmentasi fundus) mungkin ireversibel dalam beberapa kasus, sehingga diperlukan kolaborasi dengan spesialis mata7).
Kombinasi inhibitor Gαq (YM-254890) dan inhibitor MEK (trametinib/binimetinib) menunjukkan efek antitumor sinergis secara in vitro dan in vivo 5). Penghambatan Gαq saja menyebabkan sinyal MAPK pulih dalam 24 jam, tetapi kombinasi dengan inhibitor MEK menekan pemulihan sinyal MAPK 5). Evaluasi dalam uji klinis masih berlangsung.
Pada melanoma uveal, efek inhibitor checkpoint imun sangat terbatas dibandingkan dengan melanoma kulit 7), dengan tingkat respons monoterapi sekitar 5% dan terapi kombinasi sekitar 12-18% 1). Hal ini diyakini disebabkan oleh rendahnya beban mutasi tumor (TMB) dan karakteristik mikroimun melanoma uveal 2).
Namun, telah dilaporkan bahwa kasus dengan mutasi kehilangan fungsi germline atau somatik pada gen MBD4 (methyl-CpG binding domain-4) mungkin memiliki sensitivitas yang lebih tinggi terhadap inhibitor checkpoint 2).
Johansson dkk. (2020) mengidentifikasi signature mutasi yang diinduksi UVR pada tumor iris menggunakan analisis seluruh genom 3). Ini adalah laporan pertama yang menunjukkan bahwa melanoma iris, di antara melanoma uveal, memiliki perubahan genetik terkait UVR, sebuah temuan penting yang menunjukkan perbedaan dalam mekanisme perkembangan dari melanoma koroid. Temuan ini dapat memberikan implikasi pada peran perlindungan UVR dan strategi pencegahan serta pengobatan di masa depan.
Signature sembilan gen terkait autophagy (9-ARG) telah terbukti berguna dalam memprediksi prognosis melanoma uveal 8). Pada kelompok berisiko tinggi, jalur IL6-JAK-STAT3 dan jalur terkait angiogenesis diperkaya, dan infiltrasi sel imun (sel T CD8 dan sel T CD4 memori teraktivasi) meningkat tetapi menunjukkan fenotipe imunosupresif, dan telah dilaporkan temuan paradoks yang terkait dengan prognosis buruk 8). Hal ini diyakini terkait dengan fakta bahwa mata adalah organ yang memiliki hak istimewa imun.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
