结节型
形态：边界清晰、半球形隆起的肿块
转移风险：转移罕见。预后最好的类型1)
特征：肿块局限于虹膜实质内，对周围虹膜浸润少
治疗适应症：小型可行虹膜切除术
虹膜恶性黑色素瘤
1. 什么是虹膜恶性黑色素瘤？
Section titled “1. 什么是虹膜恶性黑色素瘤？”虹膜恶性黑色素瘤是起源于葡萄膜组织（虹膜、睫状体、脉络膜）黑色素细胞的恶性肿瘤，原发于虹膜。仅占所有葡萄膜黑色素瘤的约2%，与脉络膜（超过90%）和睫状体（约7%）相比是最罕见的部位。
发病率为每10万人0.025例（约为欧美的1/20），虹膜病例仅占其中一部分。多见于白人和浅色虹膜人群，东方人罕见。与脉络膜和睫状体黑色素瘤相比，恶性程度较低，进展较慢。
虹膜恶性黑色素瘤也可由睫状体浸润引起。体积大、有增大趋势、形状不规则、房角浸润是恶性的判断指标。小型肿瘤可选择局部切除（虹膜切除术）。
转移方式均为血行性（葡萄膜无淋巴管），转移时肝脏是最常见的部位2)。脉络膜黑色素瘤的12年死亡率约为40%，而虹膜黑色素瘤的转移率低得多，预后良好。
虹膜恶性黑色素瘤有年轻化发病趋势，可在比脉络膜黑色素瘤发病高峰（约60岁）更早的年龄被发现1)。
Q
虹膜黑色素瘤有多罕见？
A
即使在整个葡萄膜黑色素瘤中，白人的发病率也仅为每百万人2至8例，属于罕见癌症，而虹膜病例仅占约2%。日本人所有葡萄膜黑色素瘤的发病率为每10万人0.025例（约为欧美的1/20），虹膜病例更为罕见。如果在虹膜发现色素性病变，应在专业机构进行详细检查。
2. 主要症状和临床所见
Section titled “2. 主要症状和临床所见”
Trobe JD. The Eyes Have It. Kellogg Eye Center, University of Michigan. 2011. Figure 1. Source ID: commons.wikimedia.org/wiki/File:Iris_melanoma.jpg. License: CC BY 3.0.
虹膜恶性黑色素瘤临床照片；色素性实性肿瘤隆起于虹膜表面，伴有瞳孔变形。对应本文“2. 主要症状与临床所见”部分讨论的实性色素性虹膜肿瘤和瞳孔变形。
早期小型病变常无症状，可能在健康体检或其他疾病检查中偶然发现。随着病变增大，出现以下症状。
- 视力下降/模糊：由肿瘤增大或并发症引起。
- 畏光/眼痛：可能由房角浸润或眼压升高导致的继发性青光眼引起。
- 虹膜颜色变化：可能表现为单眼虹膜色素斑扩大或颜色改变。
- 晶状体移位：在睫状体浸润型中，可能导致晶状体-虹膜隔移位。
表现为虹膜表面的实性色素性至无色素性肿瘤。提示恶性的临床指标如下：
- 大型（直径大）
- 增大趋势（随访中扩大）
- 形状不规则
- 房角浸润/眼压升高
- 虹膜红变（睫状体浸润型）
- 晶状体偏位（睫状体浸润型）
弥漫型
形态：整个虹膜平坦弥漫的浸润性病变。边界不清
转移风险：比结节型更容易转移1)
特征：易引起眼压升高和房角浸润。可能因虹膜异色症（双眼虹膜颜色不同）而被发现
治疗适应症：局部切除困难，常需放射治疗或眼球摘除术
3. 病因与风险因素
Section titled “3. 病因与风险因素”发病主要为散发性，确切原因不明。主要风险因素如下。
- 葡萄膜痣：最常见的风险因素。约10%从已知的痣发展而来1)。
- 浅色虹膜、白皙皮肤、易晒伤体质：白人和北欧人种多见。
- 先天性眼黑变病：一种罕见的危险因素。
- 紫外线（UVR）：部分虹膜黑色素瘤中已报道有UVR诱导的突变特征3)。与皮肤黑色素瘤的相似性提示紫外线的作用。其发生机制可能与脉络膜黑色素瘤不同。
- 家族史：BAP1基因的胚系突变（BAP1肿瘤易感综合征）会增加葡萄膜黑色素瘤的风险1)。
基因突变与转移风险
Section titled “基因突变与转移风险”葡萄膜黑色素瘤（包括虹膜黑色素瘤）的基因突变谱如下。
| 突变基因 | 突变频率 | 转移风险/特征 |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | 互斥的起始突变。与转移风险无直接关联。 |
| BAP1 | 约45% | 最高转移风险（高峰在3.5年），2类肿瘤 |
| SF3B1 | 约23% | 中等风险。特点是晚期转移（高峰在7年）。 |
| EIF1AX | 约17% | 最低转移风险 |
GNAQ/GNA11突变是起始突变，损害GTP酶活性并导致持续激活，但与肿瘤大小或转移风险无直接关联。二次驱动突变（BAP1、SF3B1、EIF1AX）几乎完全互斥发生，用于转移风险分层。
BAP1突变与最高转移风险相关，而EIF1AX突变表示最低转移风险。这些突变信息可通过细针穿刺活检获得，并用于个体化转移监测计划 1)。
Q
虹膜黑色素瘤的基因突变如何影响预后？
A
约85%的病例存在GNAQ/GNA11突变，但与转移风险无直接关联。转移风险由二次突变决定：BAP1突变（最高风险，转移高峰3.5年）、SF3B1突变（中等风险，迟发转移高峰7年）、EIF1AX突变（最低风险）。通过活检获取这些基因图谱可实现个体化监测频率。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”诊断主要基于影像学检查和临床发现的综合评估。对于虹膜黑色素瘤，以前段为主的检查很重要。
- 裂隙灯显微镜：前段详细观察的基础。评估肿瘤形态、新生血管和房角侵犯。房角镜检查确认房角肿瘤侵犯。
- UBM（超声生物显微镜）：评估睫状体侵犯必不可少。用于监测肿瘤大小和小型病例的随访。睫状体侵犯的存在直接影响治疗策略。
- 前段OCT：评估虹膜肿瘤的表面形态。辅助用于评估肿瘤内部结构。
- MRI：黑色素的顺磁性导致T1加权像高信号、T2加权像低信号。用于评估眼外扩展和睫状体受累。但该发现非特异性。
- FDG-PET/CT：用于转移检测。有报告称其敏感性和特异性优于单独CT 2)。
原发肿瘤确诊后，进行以下转移筛查。
- 腹部超声/肝脏MRI：评估肝转移。肝脏是转移最常见的部位2)。
- 胸腹部CT：评估肺及其他器官。
- 头颈部MRI：评估眼外浸润和淋巴结。
根据情况行细针穿刺活检。越来越多的情况下，目的是获取基因谱（GNAQ/GNA11、BAP1、SF3B1、EIF1AX）。考虑到肿瘤播散风险，需谨慎判断适应症。
- 虹膜痣：静止性、小型、良性。通过UBM或前段OCT定期监测大小，确认无增大趋势。
- 转移性虹膜肿瘤：来自乳腺癌或肺癌的转移。常呈白色至乳白色，多发。全身恶性肿瘤病史和双眼病变是鉴别的线索。
- 幼年性黄色肉芽肿（JXG）：多见于婴幼儿。虹膜黄色肿块，有时可自行消退。
- Cogan-Reese综合征（虹膜痣综合征）：虹膜角膜内皮综合征的一种类型。表现为虹膜结节、角膜内皮异常和眼压升高。
- 虹膜黑色素细胞瘤：良性黑色肿块。组织学良性，但有恶变报道。
Q
如果虹膜颜色改变，应该接受哪些检查？
5. 标准治疗方法
Section titled “5. 标准治疗方法”治疗方案根据肿瘤大小、形态、有无睫状体浸润以及患者的全身状况综合决定。
对于小型且难以与虹膜痣鉴别的病变，首先通过UBM或眼前节OCT定期监测肿瘤大小。当出现增大或恶化的指标（变大、不规则、房角浸润、眼压升高）时，转为治疗。
局部切除（虹膜切除术）
Section titled “局部切除（虹膜切除术）”小型虹膜黑色素瘤的首选方法。切除包含肿瘤的虹膜（虹膜切除术）。如果睫状体也受浸润，则进行虹膜睫状体切除术（iridocyclectomy）。可保留眼球，并能从切除标本中获得病理诊断和基因图谱。
适用于中型肿瘤（局部切除困难时）。
- 近距离放射治疗：将I-125（碘-125）或Ru-106（钌-106）巩膜板缝合在肿瘤部位的巩膜上。对肿瘤顶点照射约90 Gy的处方剂量。
- 重粒子线（质子线、碳离子线）：利用布拉格峰效应将剂量集中到肿瘤，最小化对周围正常组织的剂量。
- 射波刀（立体定向放射治疗）：一种非侵入性选择。
适用于大型肿瘤或难以保留眼球的情况（如弥漫型、睫状体大范围浸润等）。至今仍是重要的选择之一。
转移后的全身治疗
Section titled “转移后的全身治疗”对于转移性葡萄膜黑色素瘤，替本塔司普（tebentafusp）推荐用于HLA-A*02:01阳性患者1,5)。
在Nathan等人（2021）的III期随机对照试验中，tebentafusp在未经治疗的转移性葡萄膜黑色素瘤患者（HLA-A*02:01阳性）中，与研究者选择（主要是pembrolizumab）相比，显示出总生存期的显著改善（mOS：21.7个月 vs 16.0个月）4)。
Tebentafusp是一种T细胞受体双特异性融合蛋白（ImmTAC），通过识别HLA-A02:01复合物上的肿瘤相关抗原gp100来激活T细胞。给药前需确认HLA-A02:01阳性，每周一次静脉注射（剂量递增：20 mg→30 mg→68 mg）。
给药期间已报告有脉络膜变薄、眼底脱色素和皮肤脱色素斑等眼部副作用，需要定期进行眼科监测7)。由于gp100也在正常脉络膜黑色素细胞上表达，这些副作用可通过机制解释7)。
治疗后通过定期裂隙灯显微镜、UBM和前段OCT监测患眼。同时进行局部复发检查和转移监测。建议治疗后每6个月一次持续5年，之后每年一次持续10年进行肝脏转移监测1)。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”肿瘤形成的分子通路
Section titled “肿瘤形成的分子通路”虹膜黑色素瘤由虹膜黑色素细胞的肿瘤性增殖引起。葡萄膜黑色素瘤的发病机制与皮肤黑色素瘤不同，涉及独特的分子通路。
GNAQ/GNA11的Q209位突变是最常见的起始突变，损害GTP酶活性，导致持续的GTP结合激活状态。这导致包括MAPK通路（Ras/RAF/MEK/ERK）在内的多条信号通路持续激活5)。
二次驱动突变（BAP1、SF3B1、EIF1AX）几乎完全互斥发生。BAP1突变被归类为2类（高转移风险），与3号染色体单体密切相关。携带SF3B1突变的患者转移后中位总生存期相对较好，以迟发性转移为特征。
虹膜黑色素瘤的特殊方面
Section titled “虹膜黑色素瘤的特殊方面”虹膜黑色素瘤比脉络膜和睫状体黑色素瘤转移倾向更低。与此特性相关的因素包括以下内容：
- 虹膜血流量丰富，但肿瘤进展需要时间。
- 结节型很少转移，而弥漫型更容易转移1)。
- 在虹膜黑色素瘤中，部分病例已确认存在UVR诱导的突变特征（Johansson et al. 2020）3)。这被认为与虹膜位于眼前段、比脉络膜更易暴露于紫外线的解剖特性有关。这一发现提示虹膜黑色素瘤可能与皮肤黑色素瘤具有相似的发病机制3)。
由于葡萄膜没有淋巴管，所有转移均通过血行途径发生2)。循环肿瘤细胞随血流运行，由于强烈的肝脏趋向性（种子和土壤理论）导致肝转移。转移可能在原发肿瘤治疗后25年以上出现2)，这就是需要长期监测的原因。
存在肿瘤内异质性，不同形态区域的基因谱可能不同6)，因此活检取样位置可能影响预后预测的准确性。
7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）
Section titled “7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）”替贝他司普的长期结果
Section titled “替贝他司普的长期结果”替贝他司普是首个在III期试验中显示总生存期显著改善的转移性葡萄膜黑色素瘤治疗药物4)。2023年报告的三年随访数据（Hassel et al.）证实了持续的生存改善，三年总生存率为27%（对照组9%）9)。
由于gp100也在虹膜黑色素瘤中表达，因此对于虹膜黑色素瘤转移的病例也可考虑使用该药1)。给药期间的眼部副作用（脉络膜变薄、眼底脱色素）可能是不可逆的，需要与眼科专家协作7)。
Gαq-MEK抑制剂联合疗法
Section titled “Gαq-MEK抑制剂联合疗法”Gαq抑制剂（YM-254890）与MEK抑制剂（曲美替尼/比美替尼）联合使用在体外和体内显示出协同抗肿瘤效果5)。单独抑制Gαq时，MAPK信号在24小时内恢复，但与MEK抑制剂联合使用可抑制MAPK信号的恢复5)。临床试验评估正在进行中。
免疫检查点抑制剂的局限性
Section titled “免疫检查点抑制剂的局限性”在葡萄膜黑色素瘤中，免疫检查点抑制剂的疗效与皮肤黑色素瘤相比显著有限7)，单药治疗的有效率约为5%，联合治疗约为12-18%1)。这被认为是由于葡萄膜黑色素瘤的低肿瘤突变负荷（TMB）和免疫微环境的特性所致2)。
然而，据报道，携带MBD4（甲基-CpG结合域-4）基因种系或体细胞功能丧失突变的病例可能对检查点抑制剂更敏感2)。
虹膜黑色素瘤特有的UVR特征研究
Section titled “虹膜黑色素瘤特有的UVR特征研究”Johansson等人（2020年）通过全基因组分析在虹膜肿瘤中鉴定出UVR诱导的突变特征3)。这是首次报告虹膜黑色素瘤在葡萄膜黑色素瘤中具有紫外线相关基因改变，表明其在发病机制上与脉络膜黑色素瘤存在差异。这一发现可能对紫外线防护的作用以及未来的预防和治疗策略有所启示。
9-ARG预后特征与免疫微环境
Section titled “9-ARG预后特征与免疫微环境”9个自噬相关基因特征（9-ARG）已被证明可用于预测葡萄膜黑色素瘤的预后8)。在高风险组中，IL6-JAK-STAT3通路和血管生成相关通路富集，尽管免疫细胞浸润（CD8 T细胞、活化记忆CD4 T细胞）增加，但呈现免疫抑制表型，与不良预后相关，这一矛盾发现已被报道8)。这被认为与眼睛是免疫豁免器官有关。
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”-
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