O melanoma maligno de íris é um tumor maligno originado dos melanócitos da íris, parte do trato uveal (íris, corpo ciliar, coroide). Representa apenas cerca de 2% de todos os melanomas uveais, sendo o local mais raro em comparação com a coroide (>90%) e o corpo ciliar (cerca de 7%).
A incidência é de 0,025 por 100.000 pessoas (cerca de 1/20 da taxa no Ocidente), e os casos de íris são apenas uma fração. Ocorre mais frequentemente em pessoas de pele clara e íris clara, sendo raro em asiáticos. Tende a ter menor malignidade e progressão mais lenta em comparação com melanomas de coroide e corpo ciliar.
O melanoma maligno de íris também pode ocorrer por invasão do corpo ciliar. Tamanho grande, tendência de crescimento, forma irregular e presença de invasão angular são indicadores de malignidade. Em casos pequenos, a excisão local (iridectomia) pode ser uma opção.
A metástase é exclusivamente hematogênica (devido à ausência de vasos linfáticos na úvea), e quando ocorre, o fígado é o local mais comum 2). Enquanto a taxa de mortalidade em 12 anos para melanoma de coroide é de cerca de 40%, o melanoma de íris tem frequência de metástase muito menor e prognóstico mais favorável.
O melanoma maligno de íris tende a ocorrer em idade mais jovem, sendo detectado em faixas etárias mais precoces do que o pico de incidência do melanoma de coroide (cerca de 60 anos) 1).
Mesmo o melanoma uveal como um todo é um câncer raro, com incidência de 2 a 8 por milhão em brancos, e os casos de íris representam apenas cerca de 2%. Em japoneses, a incidência de melanoma uveal é de 0,025 por 100.000 (cerca de 1/20 do Ocidente), e os casos de íris são ainda mais raros. Se uma lesão pigmentada for encontrada na íris, o exame em um centro especializado é importante.
Em lesões pequenas e precoces, frequentemente são assintomáticas e descobertas incidentalmente durante exames de rotina ou investigação de outras doenças. Com o crescimento da lesão, os seguintes sintomas aparecem.
Aparece como uma massa sólida pigmentada a não pigmentada na superfície da íris. Os indicadores clínicos sugestivos de malignidade são os seguintes:
Tipo nodular (localizado)
Morfologia: Massa bem delimitada, elevada em forma hemisférica
Risco de metástase: Metástase rara. É o tipo de melhor prognóstico1)
Características: Massa confinada ao estroma da íris, com pouca infiltração na íris circundante
Indicação terapêutica: Em lesões pequenas, a iridectomia é possível
Tipo difuso (espalhado)
Morfologia: Lesão infiltrativa plana que se estende por toda a íris. Bordos mal definidos
Risco de metástase: Mais propenso a metástase em comparação ao tipo nodular1)
Características: Frequentemente causa aumento da pressão intraocular e infiltração do ângulo. Pode ser descoberto como heterocromia da íris (diferença na cor da íris entre os olhos)
Indicação terapêutica: Excisão local difícil, frequentemente necessita radioterapia ou enucleação
A ocorrência é principalmente esporádica, a causa exata é desconhecida. Os principais fatores de risco estão listados abaixo.
O perfil de mutações genéticas do melanoma uveal (incluindo a íris) é o seguinte:
| Gene mutado | Frequência de mutação | Risco de metástase / Características |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83-89% | Mutações iniciadoras mutuamente exclusivas. Sem associação direta com risco de metástase |
| BAP1 | Cerca de 45% | Maior risco de metástase (pico grande em 3,5 anos), tumor classe 2 |
| SF3B1 | Cerca de 23% | Risco moderado. Caracterizado por metástase tardia (pico grande em 7 anos) |
| EIF1AX | Cerca de 17% | Menor risco de metástase |
As mutações GNAQ/GNA11 prejudicam a atividade GTPase e causam ativação constitutiva, mas não estão diretamente relacionadas ao tamanho do tumor ou risco de metástase. Mutações driver secundárias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocorrem quase que exclusivamente entre si e são usadas para estratificação de risco de metástase.
A mutação BAP1 está associada ao maior risco de metástase, enquanto a mutação EIF1AX indica o menor risco. Essas informações mutacionais podem ser obtidas por biópsia aspirativa por agulha fina e são usadas para personalizar o plano de vigilância de metástase 1).
Mutações GNAQ/GNA11 estão presentes em cerca de 85% dos casos, mas não estão diretamente relacionadas ao risco de metástase. O risco de metástase é determinado por mutações secundárias: mutação BAP1 (maior risco, pico de metástase em 3,5 anos), mutação SF3B1 (risco moderado, pico de metástase tardia em 7 anos) e mutação EIF1AX (menor risco). A obtenção desses perfis genéticos por biópsia permite personalizar a frequência de vigilância.
O diagnóstico é baseado principalmente na avaliação abrangente de exames de imagem e achados clínicos. No melanoma de íris, exames focados no segmento anterior são importantes.
Após a confirmação do tumor primário, realize a seguinte triagem de metástases:
A biópsia aspirativa por agulha fina é realizada conforme a situação. Cada vez mais, o objetivo é obter o perfil genético (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX). As indicações são avaliadas cuidadosamente, considerando o risco de disseminação tumoral.
Primeiro, examine o segmento anterior em detalhes com lâmpada de fenda para avaliar a natureza da massa, sua extensão e presença de infiltração angular. Em seguida, use UBM para confirmar infiltração do corpo ciliar e OCT de segmento anterior para registrar a morfologia da superfície da massa. Se houver suspeita de malignidade, realize RM para avaliar extensão extraocular, ultrassom hepático e TC de corpo inteiro para pesquisa de metástases. Recomenda-se encaminhamento a um centro especializado (oftalmologista oncologista).
O plano de tratamento é determinado com base no tamanho do tumor, morfologia, presença de invasão do corpo ciliar e condição geral do paciente.
Em lesões pequenas difíceis de distinguir de nevo da íris, primeiro o tamanho do tumor é monitorado regularmente com UBM ou OCT de segmento anterior. Quando surgem indicadores de crescimento ou malignidade (aumento de tamanho, forma irregular, invasão do ângulo, aumento da pressão intraocular), o tratamento é iniciado.
Primeira escolha para melanoma de íris pequeno. A íris contendo o tumor é removida (iridectomia). Se houver invasão do corpo ciliar, realiza-se iridociclectomia. O olho pode ser preservado, e a vantagem é que o diagnóstico patológico e o perfil genético podem ser obtidos a partir do espécime ressecado.
Indicada para tumores de tamanho médio (quando a ressecção local é difícil).
Indicada para tumores grandes ou quando a preservação do olho é difícil (por exemplo, tipo difuso ou invasão extensa do corpo ciliar). Ainda é uma opção importante hoje.
Para melanoma uveal metastático, tebentafusp é recomendado para pacientes HLA-A*02:01 positivos 1,5).
No ensaio clínico randomizado de fase III por Nathan et al. (2021), o tebentafusp demonstrou melhora significativa na sobrevida global em pacientes com melanoma uveal metastático não tratado (HLA-A*02:01 positivo) em comparação com a escolha do médico (principalmente pembrolizumabe) (mOS: 21,7 meses vs 16,0 meses) 4).
Tebentafusp é uma proteína de fusão biespecífica do receptor de células T (ImmTAC) que reconhece o antígeno tumoral gp100 no complexo HLA-A02:01 e ativa as células T. A administração é feita por via intravenosa uma vez por semana após confirmação de HLA-A02:01 positivo (doses crescentes: 20 mg → 30 mg → 68 mg).
Durante a administração, foram relatados efeitos colaterais oculares como afinamento coroidal, despigmentação do fundo e manchas de despigmentação cutânea, sendo necessária monitorização oftalmológica regular 7). Como gp100 também é expresso em melanócitos coroidais normais, esses efeitos são explicados mecanicamente 7).
O monitoramento do olho afetado após o tratamento é realizado regularmente com lâmpada de fenda, UBM e OCT de segmento anterior. A vigilância de recorrência local e de metástases é realizada em paralelo. Recomenda-se vigilância de metástases hepáticas a cada 6 meses por 5 anos após o tratamento, depois anualmente por 10 anos 1).
Ocorre devido à proliferação neoplásica dos melanócitos da íris. O mecanismo do melanoma uveal difere do melanoma cutâneo, seguindo vias moleculares únicas.
A mutação Q209 em GNAQ/GNA11 é a mutação iniciadora mais comum, prejudicando a atividade GTPase e levando a um estado de ativação constitutiva de GTP. Isso resulta na ativação persistente de múltiplas vias de sinalização, incluindo a via MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 5).
Mutações driver secundárias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocorrem de forma quase completamente exclusiva entre si. Mutações BAP1 são classificadas como classe 2 (alto risco de metástase) e fortemente associadas à monossomia 3. A sobrevida global mediana pós-metástase em portadores de mutação SF3B1 é relativamente boa, com característica de metástase tardia.
O melanoma de íris tende a metastatizar menos em comparação com melanomas de coroide e corpo ciliar. Fatores associados a essa característica incluem:
Como não há vasos linfáticos na úvea, a metástase ocorre exclusivamente por via hematogênica2). Células tumorais circulantes viajam pela corrente sanguínea e causam metástase hepática devido à forte afinidade pelo fígado (teoria seed and soil). A metástase pode aparecer mais de 25 anos após o tratamento do tumor primário2), razão pela qual é necessária vigilância de longo prazo.
Existe heterogeneidade intratumoral, onde perfis genéticos podem diferir entre áreas morfologicamente distintas6), portanto, o local da biópsia pode afetar a precisão da previsão prognóstica.
Tebentafusp é o primeiro medicamento para melanoma uveal metastático a mostrar melhora significativa na sobrevida global em um estudo de fase III4). Nos dados de acompanhamento de 3 anos relatados em 2023 (Hassel et al.), foi confirmada melhora sustentada na sobrevida, com taxa de sobrevida em 3 anos de 27% (vs. 9% no grupo controle)9).
Como gp100 também é expresso no melanoma de íris, o mesmo medicamento é considerado para casos de metástase de melanoma de íris1). Efeitos colaterais oculares durante a administração (afinamento coroidal, despigmentação de fundo) podem ser irreversíveis em alguns casos, exigindo colaboração com especialista em oftalmologia7).
A combinação do inibidor de Gαq (YM-254890) e do inibidor de MEK (trametinibe/binimetinibe) mostra efeito antitumoral sinérgico in vitro e in vivo 5). A inibição isolada de Gαq resulta na recuperação da sinalização MAPK em 24 horas, mas a combinação com o inibidor de MEK suprime a recuperação da sinalização MAPK 5). A avaliação em ensaios clínicos continua.
No melanoma uveal, o efeito dos inibidores de checkpoint imune é significativamente limitado em comparação ao melanoma cutâneo 7), com taxas de resposta de monoterapia de cerca de 5% e de terapia combinada de cerca de 12-18% 1). Acredita-se que isso se deva à baixa carga mutacional tumoral (TMB) e às características do microambiente imune do melanoma uveal 2).
No entanto, foi relatado que casos com mutações de perda de função germinativa ou somática no gene MBD4 (domínio de ligação a metil-CpG-4) podem ter maior sensibilidade aos inibidores de checkpoint 2).
Johansson et al. (2020) identificaram uma assinatura de mutação induzida por UVR em tumores de íris usando análise do genoma completo 3). Este é o primeiro relato mostrando que o melanoma de íris, entre os melanomas uveais, possui alterações genéticas relacionadas à UVR, uma descoberta importante que indica uma diferença no mecanismo de desenvolvimento em relação ao melanoma de coroide. Essa descoberta pode ter implicações para o papel da proteção UVR e futuras estratégias de prevenção e tratamento.
A assinatura de nove genes relacionados à autofagia (9-ARG) mostrou-se útil na predição do prognóstico do melanoma uveal 8). No grupo de alto risco, a via IL6-JAK-STAT3 e as vias relacionadas à angiogênese são enriquecidas, e a infiltração de células imunes (células T CD8 e células T CD4 de memória ativadas) aumenta, mas apresenta um fenótipo imunossupressor, e um achado paradoxal associado a mau prognóstico foi relatado 8). Acredita-se que isso esteja relacionado ao fato de o olho ser um órgão com privilégio imune.
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