O melanoma maligno do corpo ciliar é um tumor maligno que se origina dos melanócitos do corpo ciliar. Entre os melanomas uveais (íris, corpo ciliar, coroide) derivados de melanócitos da úvea, os originados no corpo ciliar representam cerca de 7% 2).
Ao descobrir um tumor do corpo ciliar, primeiro deve-se considerar a possibilidade de melanoma maligno. O melanoma maligno do corpo ciliar é observado como uma protuberância acastanhada do corpo ciliar através da pupila, mas como o tumor se origina do parênquima do corpo ciliar, o que se observa diretamente é a cor do epitélio pigmentar. Portanto, se o tumor é pigmentado ou não é determinado pelo exame de transiluminação.
A incidência geral de melanoma uveal no Japão é cerca de 1/20 da dos países ocidentais, estimada em 0,025 por 100.000 habitantes por ano. Ocorre mais frequentemente na coroide, menos no corpo ciliar. Ocorre em pessoas de meia-idade e idosos, com ligeiro predomínio masculino.
Todas as vias de metástase são hematogênicas (devido à ausência de vasos linfáticos na úvea), mostrando forte tropismo para o fígado. A sobrevida global mediana após metástase era tradicionalmente inferior a 6 meses, mas está melhorando com o advento do tebentafusp.
QComo o melanoma do corpo ciliar é descoberto?
A
O corpo ciliar é uma área difícil de visualizar no exame de fundo de olho, sendo frequentemente descoberto através do exame do segmento anterior após dilatação pupilar (gonioscopia, lâmpada de fenda) ou por sintomas como baixa acuidade visual, vasos sentinela (sentinel vessel) ou glaucoma secundário. Como é difícil de ser detectado em exames de rotina, a consulta oftalmológica imediata quando os sintomas aparecem é importante.
Os sintomas subjetivos do melanoma do corpo ciliar, devido à peculiaridade de sua localização anatômica, apresentam as seguintes características 3).
Redução indolor da acuidade visual (embaçamento): A queixa mais comum.
Astigmatismo por deslocamento do cristalino: Causado pelo deslocamento anterior do septo cristalino-íris pelo tumor.
Defeito indolor do campo visual na invasão do eixo óptico: Ocorre quando o tumor se estende para a cavidade vítrea.
Redução dolorosa da acuidade visual por aumento agudo da pressão intraocular: Devido ao glaucoma secundário de ângulo fechado. O aumento secundário da pressão intraocular é observado em até 17% dos casos ao diagnóstico 3).
O exame do segmento anterior após dilatação pupilar revela uma massa elevada acastanhada na região do corpo ciliar. Os seguintes achados são pistas diagnósticas.
Melanoma do Corpo Ciliar
Tamanho ao diagnóstico: Devido à sua localização anatomicamente oculta, frequentemente é relativamente grande ao diagnóstico.
Vaso sentinela (sentinel vessel): Frequentemente acompanhado por vasos episclerais dilatados e tortuosos diretamente sobre o tumor. É um importante sinal diagnóstico.
Alterações do segmento anterior: Deslocamento anterior do septo cristalino-íris, propensão a glaucoma secundário de ângulo fechado.
Extensão extraocular: Há risco de extensão extraocular através dos canais emissários.
Comparação com Melanoma de Coroide
Localização: O corpo ciliar é anterior, portanto difícil de observar no exame de fundo de olho. A coroide pode ser visualizada pelo fundo.
Características dos sintomas: No corpo ciliar, deslocamento do cristalino, astigmatismo e glaucoma secundário são mais proeminentes. Na coroide, fotopsias, moscas volantes e defeitos de campo visual são mais comuns.
Dificuldade diagnóstica: Exame do segmento anterior, UBM e teste de transiluminação são essenciais para o corpo ciliar. A coroide é avaliada por fotografia de fundo de olho e ultrassom.
Outros achados clínicos importantes incluem: anormalidade da raiz da íris (compressão ou deformação pelo tumor), deformação do cristalino por compressão (forma anormal do segmento anterior). Quando o tumor cresce, pode ocorrer hemorragia vítrea ou catarata.
O melanoma maligno do corpo ciliar surge da proliferação neoplásica dos melanócitos no corpo ciliar. Pode ocorrer também transformação maligna a partir de nevo uveal.
Abaixo estão os principais fatores de risco.
Cor da íris clara, pele branca, propensão a queimaduras solares: Mais comum em caucasianos e povos nórdicos.
Melanocitose ocular congênita e melanocitoma: Fatores de risco raros.
Histórico familiar de melanoma uveal: Raro, mas relatado.
Abaixo está a correspondência entre mutações genéticas e risco de metástase1).
Gene mutado
Frequência da mutação
Risco de metástase / Características
GNAQ/GNA11
83–89%
Mutações iniciadoras mutuamente exclusivas. Sem associação direta com risco de metástase.
BAP1
45%
Maior risco de metástase (pico grande em 3,5 anos), classe 2
SF3B1
23%
Risco moderado. Caracterizado por metástase tardia (pico grande em 7 anos)
EIF1AX
17%
Menor risco de metástase
Mutações GNAQ/GNA11 são consideradas eventos iniciais na formação do tumor, e a mutação isolada não está significativamente associada ao tamanho do tumor ou risco de metástase. Mutações driver secundárias de BAP1, SF3B1 e EIF1AX ocorrem de forma quase completamente exclusiva entre si e têm implicações importantes na estratificação do risco de metástase 7).
Imagem de UBM de melanoma de corpo ciliar, ultrassom modo A, ultrassom modo B, fotografia de fundo de olho (4 painéis)
Urbańska K, Majewski S. A Review of Current Evidence on Three Key Questions in Uveal Melanoma: What Is the Influence of Heterogeneity, Genetic Testing, and Ocular Oncologists on Patient Survival? Cancers (Basel). 2022;14(13):3147. Figure 3. PMCID: PMC9265106. License: CC BY.
(A) Fotografia de fundo de olho mostrando melanoma coroidal em forma de cogumelo, (B) Imagem de ultrassom modo B com cavidade acústica, (C) Forma de onda de ultrassom modo A mostrando baixa refletividade do tumor (seta vermelha: superfície da retina, seta amarela: superfície da esclera, linha azul: área de baixa refletividade intratumoral), (D) Imagem de melanoma de corpo ciliar por microscopia ultrassônica biomicroscópica (UBM). Corresponde à imagem de melanoma de corpo ciliar por UBM (microscopia ultrassônica biomicroscópica) discutida na seção “4. Diagnóstico e Métodos de Exame”.
Exame de Transiluminação (Importante para Diagnóstico Diferencial)
Em uma sala escura, a fonte de luz do endoscópio é direcionada de fora da esclera, e observa-se através da pupila se a luz penetra ou não. Este exame de transiluminação é o exame básico mais importante para determinar as características do tumor do corpo ciliar.
Melanoma maligno (pigmentado): Sem transparência (a luz não atravessa)
Leiomioma (não pigmentado): Com transparência (a luz atravessa)
É o exame de imagem mais importante para avaliar o tamanho, forma e ecogenicidade interna dos tumores do corpo ciliar. Utiliza ultrassom de alta frequência para visualizar detalhadamente a morfologia do corpo ciliar. É excelente para avaliar os limites do tumor, a refletividade interna e a invasão de estruturas adjacentes (íris, ângulo, cristalino).
Mostra sinal alto em T1 e sinal baixo em T2, mas outros tumores do corpo ciliar frequentemente apresentam os mesmos achados, e o realce pelo contraste é frequentemente fraco. O diagnóstico definitivo apenas por RM é difícil, devendo ser avaliado em conjunto com outros achados.
Os tumores do corpo ciliar incluem várias condições, desde benignas até malignas, e o diagnóstico diferencial preciso determina a conduta terapêutica.
Leiomioma do corpo ciliar
Transparência: Presente (não pigmentado). O teste de transparência é o principal indício no diagnóstico diferencial.
Forma: Hemisférica regular, com bordas nítidas.
Idade de maior incidência: Jovens a meia-idade. Ocorre em ambos os sexos.
Tratamento: Lesões pequenas podem ser removidas por via transescleral. Lesões grandes ou com complicações graves requerem enucleação.
Melanocitoma do corpo ciliar
Transparência: Ausente (pigmentado). Dificuldade de diferenciação do melanoma maligno.
Padrão de crescimento: Caracterizado por crescimento lento. Crescimento rápido sugere melanoma maligno.
Conduta: Monitoramento regular com UBM; se houver tendência de crescimento, considerar excisão e exame anatomopatológico.
Cisto epitelial do corpo ciliar
Transparência: Presente (devido ao líquido cístico).
Características: Pode se desprender para o vítreo.
Diagnóstico diferencial: Confirmar as características da parede do cisto e do conteúdo por UBM.
Adenoma e adenocarcinoma do corpo ciliar
Origem: Originam-se do epitélio do corpo ciliar (epitélio não pigmentado e pigmentado).
Frequência: Tumores raros, necessitando de exame histopatológico para diferenciação de outros tumores do corpo ciliar.
QDisseram-me que tenho um caroço no corpo ciliar. É necessariamente câncer?
A
Os tumores do corpo ciliar incluem também os benignos. Como tumores benignos como leiomioma, melanocitoma e cistos epiteliais podem ocorrer, nem sempre é melanoma maligno. A avaliação detalhada é feita por transiluminação, UBM, RM, e a observação, cirurgia ou radioterapia são escolhidas de acordo com a tendência de crescimento e os sintomas.
Quando o tumor é relativamente pequeno e localizado anteriormente, é escolhida a excisão local (excisão total transescleral) que remove apenas parte da esclera e o tumor. Isso pode combinar diagnóstico definitivo e tratamento.
A radioterapia é a principal opção para preservação do olho.
Terapia com íons de carbono pesado (HIMAC etc.): Terapia de partículas que concentra a dose no tumor usando o efeito de pico de Bragg. As indicações estão se expandindo recentemente.
CyberKnife: Uma das opções de radioterapia estereotáxica.
Brachiterapia (Ru-106): Sutura de placa de rutênio-106 na esclera.
Terapia de prótons: Terapia de preservação ocular com baixa dose para tecidos normais circundantes.
Mesmo em casos suspeitos, a radioterapia como íons de carbono pesado pode ser considerada.
Tumores grandes: Enucleação
Para tumores grandes em que é difícil preservar o olho, a enucleação (remoção do olho) é a opção escolhida. O diagnóstico definitivo é obtido pelo exame da peça removida.
Biópsia conforme a situação
Biópsia transescleral, transcórnea ou transpupilar pode ser considerada. Devido à heterogeneidade intratumoral, recomenda-se a amostragem de áreas morfologicamente diferentes 7).
Tebentafusp para melanoma uveal metastático é indicado em pacientes HLA-A*02:01 positivos 5). É o primeiro medicamento a melhorar significativamente a sobrevida global em ensaio de fase III para melanoma uveal metastático.
Com base na atualização de 2023 das diretrizes britânicas para melanoma uveal, recomenda-se a seguinte vigilância 1):
Programa básico: a cada 6 meses por 5 anos, depois anualmente por 10 anos.
Portadores de mutação SF3B1: considerar vigilância estendida até 15 anos.
Após enucleação também: continuar a vigilância de metástases mesmo após o término do tratamento local.
O prognóstico tende a ser ruim, semelhante ao melanoma de coroide. As metástases hepáticas determinam o prognóstico, e as metástases podem se manifestar vários anos a mais de 10 anos após a enucleação.
QExiste tratamento que possa preservar o olho?
A
Para tumores pequenos a médios, podem ser escolhidos tratamentos de preservação ocular, como ressecção total transescleral, terapia com íons de carbono pesado, braquiterapia (Ru-106) e terapia com prótons. Em tumores grandes, a enucleação pode ser necessária, mas foi demonstrado que a escolha do tratamento local não afeta a taxa de metástase ou a sobrevida global, portanto a possibilidade de preservação é considerada em centros especializados, priorizando o prognóstico de vida.
O mecanismo de desenvolvimento do melanoma uveal difere do melanoma cutâneo por uma via molecular única.
A mutação mais frequentemente detectada é a mutação Q209 em GNAQ/GNA11. Essas mutações prejudicam a atividade de GTPase, resultando em um estado de ativação constitutiva de ligação ao GTP. As mutações GNAQ/GNA11 levam à ativação sustentada de múltiplas vias de sinalização, incluindo a via MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK)6).
Mutações driver secundárias (BAP1, SF3B1, EIF1AX) ocorrem de forma quase completamente exclusiva entre si e têm importância significativa na estratificação do risco de metástase7).
Como o corpo ciliar está localizado anteriormente à coroide, é propenso à invasão da íris e do ângulo, contribuindo para o glaucoma secundário de ângulo fechado. Além disso, a extensão tumoral anterior pode causar deslocamento do cristalino e catarata.
A extensão extraocular ocorre através dos canais emissários, levando à extensão para a órbita e sistêmica.
Como não há vasos linfáticos na úvea, todas as metástases ocorrem por via hematogênica2). O forte tropismo pelo fígado é explicado pela teoria da semente e solo (seed and soil). Nos locais de metástase, GNAQ (57%) e GNA11 (36%) são detectados de forma mutuamente exclusiva.
A concentração intratumoral de VEGF é significativamente maior do que no olho saudável. Foi relatado um caso de crescimento rápido de melanoma do corpo ciliar após injeção intravítrea de bevacizumabe (diâmetro basal de 2,51 para 18,0 mm, altura de 6,23 para 11,0 mm em 7 semanas)4), tornando a injeção intravítrea de anti-VEGF potencialmente contraindicada.
A heterogeneidade intratumoral existe tanto morfológica quanto geneticamente, afetando a precisão da predição prognóstica da biópsia 7). A monossomia 3 é comum em todos os locais, enquanto a deleção 6q às vezes se limita apenas às áreas de pigmento.
7. Pesquisas recentes e perspectivas futuras (relatos em fase de pesquisa)
Tebentafusp é uma proteína de fusão biespecífica do receptor de células T projetada para pacientes HLA-A02:01 positivos 5). Ele reconhece o antígeno tumoral gp100 no complexo HLA-A02:01 e ativa células T para produzir efeito antitumoral. É o primeiro medicamento a melhorar significativamente a sobrevida global no melanoma uveal metastático em um estudo de fase III, e dados de sobrevida em 3 anos estão sendo acumulados 11).
No relato de caso de Krohn et al. (2025), registrou-se um bom curso após 26 meses de tebentafusp (IV semanal com escalonamento: 20→30→68 mg) com estabilização de metástases hepáticas e sem novas lesões 8). Observou-se afinamento da espessura coroidal central do olho direito de 241 μm para 123 μm (49%), despigmentação de fundo, poliose de sobrancelhas e cílios, e manchas de despigmentação cutânea.
O gp100 também é expresso em melanócitos coroidais normais, o que pode estar relacionado ao mecanismo de afinamento coroidal 8). Durante a administração, é necessário monitoramento oftalmológico regular.
A combinação de inibidor de Gαq (YM-254890) e inibidor de MEK (trametinibe/binimetinibe) mostra efeito antitumoral sinérgico in vitro e in vivo 6). Embora a sinalização MAPK se recupere em 24 horas com a inibição isolada de Gαq, a combinação com inibidor de MEK suprime a recuperação da sinalização MAPK 6).
O estudo de fase II com selumetinibe mostrou melhora na SLP, mas o estudo de fase III de selumetinibe mais dacarbazina (estudo SUMIT) não mostrou melhora na SLP 6).
Limitações dos inibidores de checkpoint imunológico
No melanoma uveal, o efeito dos inibidores de checkpoint imunológico é limitado em comparação ao melanoma cutâneo. Acredita-se que isso esteja relacionado ao olho ser um órgão imunoprivilegiado e ao microambiente imunossupressor.
Como abordagens locais para lesões metastáticas, são estudadas: ressecção hepática, ablação por radiofrequência, embolização da artéria hepática, perfusão hepática percutânea com melfalano (PHP) e braquiterapia com microesferas de ítrio-90 (SIRT).
Foi demonstrado que a assinatura de 9 genes relacionados à autofagia (9-ARG) é útil na predição prognóstica do melanoma uveal (validada em 80 casos do TCGA + 150 casos do GEO)9). No grupo de alto risco, as vias IL6-JAK-STAT3, angiogênese e espécies reativas de oxigênio estão enriquecidas, associadas a um fenótipo imunossupressor e mau prognóstico9).
Kujala et al. (2013) relataram o estadiamento baseado na extensão anatômica do melanoma de corpo ciliar e coroide usando a classificação T do CIOM, fornecendo uma base para estratificar a relação entre localização tumoral e prognóstico10).
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