U hắc tố ác tính thể mi là khối u ác tính phát sinh từ các tế bào hắc tố của thể mi. Trong số các u hắc tố màng bồ đào (mống mắt, thể mi, hắc mạc) có nguồn gốc từ tế bào hắc tố màng bồ đào, u từ thể mi chiếm khoảng 7% 2).
Khi phát hiện u thể mi, trước hết cần xử trí với khả năng u hắc tố ác tính. U hắc tố ác tính thể mi được quan sát qua đồng tử như một khối nhô lên màu nâu đen của thể mi, nhưng do u phát sinh từ nhu mô thể mi, nên quan sát trực tiếp là màu của biểu mô sắc tố. Do đó, u có sắc tố hay không được xác định bằng khám xuyên soi.
Tần suất mắc u hắc tố màng bồ đào nói chung ở Nhật Bản bằng khoảng 1/20 so với phương Tây, ước tính 0,025 trên 100.000 dân mỗi năm. Hay gặp nhất ở hắc mạc, ít hơn ở thể mi. Xảy ra ở người trung niên và cao tuổi, nam giới hơi nhiều hơn.
Tất cả các đường di căn đều qua đường máu (do màng bồ đào không có mạch bạch huyết), và có ái tính mạnh với gan. Thời gian sống thêm toàn bộ trung vị sau di căn trước đây dưới 6 tháng, nhưng đang được cải thiện nhờ sự ra đời của tebentafusp.
Thể mi là vùng khó nhìn thấy khi khám đáy mắt, thường được phát hiện qua khám đoạn trước sau khi giãn đồng tử (soi góc tiền phòng, đèn khe) hoặc qua các triệu chứng như giảm thị lực, mạch máu canh gác (sentinel vessel), hoặc glôcôm thứ phát. Do khó phát hiện khi khám sức khỏe định kỳ, việc đến khám mắt ngay khi có triệu chứng là rất quan trọng.
Các triệu chứng chủ quan của u hắc tố thể mi, do tính đặc thù về vị trí giải phẫu, thể hiện các đặc điểm sau 3).
Khám đoạn trước sau khi làm giãn đồng tử cho thấy một khối nhô lên màu nâu đen ở vùng thể mi. Các dấu hiệu sau đây là manh mối chẩn đoán.
U hắc tố thể mi
Kích thước khi phát hiện: Do vị trí giải phẫu khuất, thường tương đối lớn khi được phát hiện.
Mạch máu canh gác (sentinel vessel): Thường kèm theo các mạch thượng củng mạc giãn và ngoằn ngoèo ngay phía trên khối u. Đây là dấu hiệu chẩn đoán quan trọng.
Thay đổi đoạn trước: Đẩy vách thể thủy tinh-mống mắt ra trước, dễ gây glôcôm góc đóng thứ phát.
Lan rộng ra ngoài nhãn cầu: Có nguy cơ lan rộng ra ngoài nhãn cầu qua các ống dẫn (emissary canals).
So sánh với u hắc tố hắc mạc
Vị trí: Thể mi nằm ở phía trước nên khó quan sát khi soi đáy mắt. Hắc mạc có thể quan sát từ đáy mắt.
Đặc điểm triệu chứng: Ở thể mi, lệch thể thủy tinh, loạn thị và glôcôm thứ phát nổi bật hơn. Ở hắc mạc, chớp sáng, ruồi bay và khiếm khuyết thị trường thường gặp hơn.
Mức độ khó chẩn đoán: Khám phần trước, siêu âm UBM và kiểm tra độ trong suốt là bắt buộc đối với thể mi. Hắc mạc được đánh giá bằng chụp ảnh đáy mắt và siêu âm.
Các dấu hiệu lâm sàng quan trọng khác bao gồm: bất thường chân mống mắt (do khối u chèn ép hoặc biến dạng), biến dạng thủy tinh thể do chèn ép (hình thái bất thường của phần trước). Khi khối u lớn, có thể gây xuất huyết dịch kính hoặc đục thủy tinh thể.
U hắc tố ác tính thể mi phát sinh từ sự tăng sinh tân sinh của các tế bào hắc tố (melanocyte) ở thể mi. Cũng có thể xảy ra chuyển dạng ác tính từ nốt ruồi màng bồ đào.
Dưới đây là các yếu tố nguy cơ chính.
Dưới đây là mối tương quan giữa đột biến gen và nguy cơ di căn1).
| Gen đột biến | Tần suất đột biến | Nguy cơ di căn / Đặc điểm |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | Đột biến khởi đầu loại trừ lẫn nhau. Không liên quan trực tiếp đến nguy cơ di căn. |
| BAP1 | 45% | Nguy cơ di căn cao nhất (đỉnh lớn 3,5 năm), lớp 2 |
| SF3B1 | 23% | Nguy cơ trung bình. Đặc trưng bởi di căn muộn (đỉnh lớn 7 năm) |
| EIF1AX | 17% | Nguy cơ di căn thấp nhất |
Đột biến GNAQ/GNA11 được coi là sự kiện sớm trong quá trình hình thành khối u, và bản thân đột biến không liên quan đáng kể đến kích thước khối u hoặc nguy cơ di căn. Các đột biến driver thứ cấp của BAP1, SF3B1 và EIF1AX xảy ra gần như hoàn toàn loại trừ lẫn nhau và có ý nghĩa quan trọng trong việc phân tầng nguy cơ di căn 7).
Trong phòng tối, nguồn sáng nội soi được chiếu từ bên ngoài củng mạc, và quan sát qua đồng tử xem ánh sáng có xuyên qua hay không. Xét nghiệm xuyên sáng này là xét nghiệm cơ bản quan trọng nhất để xác định đặc tính của khối u thể mi.
Đây là xét nghiệm hình ảnh quan trọng nhất để đánh giá kích thước, hình dạng và độ hồi âm bên trong của khối u thể mi. Sử dụng siêu âm tần số cao để mô tả chi tiết hình thái thể mi. Ưu việt trong đánh giá ranh giới khối u, phản xạ bên trong và sự xâm lấn vào các cấu trúc lân cận (mống mắt, góc tiền phòng, thủy tinh thể).
Trong u hắc tố thể mi, đặc trưng là đỉnh cao và phản xạ bên trong thấp đến trung bình 3).
Cho tín hiệu cao trên T1 và tín hiệu thấp trên T2, nhưng các khối u thể mi khác cũng thường có kết quả tương tự, và sự tăng cường thuốc cản quang thường yếu. Chẩn đoán xác định chỉ bằng MRI rất khó, cần kết hợp với các dấu hiệu khác.
Các khối u thể mi bao gồm nhiều bệnh lý từ lành tính đến ác tính, và chẩn đoán phân biệt chính xác quyết định hướng điều trị.
U cơ trơn thể mi
Tính thấu quang: Có (không sắc tố). Kiểm tra thấu quang là manh mối quan trọng nhất trong chẩn đoán phân biệt.
Hình dạng: Bán cầu đều đặn, ranh giới rõ.
Tuổi thường gặp: Trung niên trẻ. Xảy ra ở cả nam và nữ.
Điều trị: Tổn thương nhỏ có thể cắt bỏ toàn bộ qua đường xuyên củng mạc. Tổn thương lớn hoặc có biến chứng nặng cần phải khoét bỏ nhãn cầu.
U tế bào hắc tố thể mi
Tính thấu quang: Không (có sắc tố). Khó phân biệt với u hắc tố ác tính.
Kiểu phát triển: Đặc trưng bởi sự phát triển chậm. Phát triển nhanh gợi ý u hắc tố ác tính.
Xử trí: Theo dõi định kỳ bằng UBM; nếu có xu hướng phát triển, cân nhắc cắt bỏ và xét nghiệm mô bệnh học.
Nang biểu mô thể mi
Tính thấu quang: Có (do dịch trong nang).
Đặc điểm: Đôi khi có thể bong ra vào dịch kính.
Chẩn đoán phân biệt: Xác nhận đặc điểm thành nang và dịch bên trong bằng UBM.
U tuyến và ung thư biểu mô tuyến thể mi
Nguồn gốc: Xuất phát từ biểu mô thể mi (biểu mô không sắc tố và có sắc tố).
Tần suất: Là các khối u hiếm gặp, cần xét nghiệm mô bệnh học để phân biệt với các u thể mi khác.
Các khối u thể mi bao gồm cả khối u lành tính. Vì các khối u lành tính như u cơ trơn, u tế bào hắc tố, nang biểu mô cũng có thể xảy ra, nên không nhất thiết là u hắc tố ác tính. Đánh giá chi tiết được thực hiện bằng kiểm tra xuyên sáng, UBM, MRI, và theo dõi, phẫu thuật hoặc xạ trị được lựa chọn tùy theo xu hướng phát triển và triệu chứng.
Việc điều trị được lựa chọn dựa trên đánh giá toàn diện về kích thước khối u, vị trí, triệu chứng và khả năng bảo tồn mắt.
Khối u nhỏ: Cắt bỏ toàn bộ qua củng mạc
Khi khối u tương đối nhỏ và nằm ở phía trước, phẫu thuật cắt bỏ cục bộ (cắt bỏ toàn bộ qua củng mạc) chỉ loại bỏ một phần củng mạc và khối u được lựa chọn. Điều này có thể kết hợp chẩn đoán xác định và điều trị.
Khối u trung bình (bao gồm cả trường hợp nghi ngờ): Xạ trị
Xạ trị là lựa chọn chính để bảo tồn mắt.
Ngay cả trong các trường hợp nghi ngờ, xạ trị như ion carbon nặng có thể được xem xét.
Khối u lớn: Cắt bỏ nhãn cầu
Đối với khối u lớn khó bảo tồn nhãn cầu, phẫu thuật cắt bỏ nhãn cầu được lựa chọn. Chẩn đoán xác định dựa trên mẫu bệnh phẩm sau phẫu thuật.
Sinh thiết tùy tình huống
Có thể xem xét sinh thiết qua củng mạc, qua giác mạc hoặc qua đồng tử. Do tính không đồng nhất trong khối u, nên lấy mẫu từ các vùng có hình thái khác nhau 7).
Tebentafusp cho u hắc tố màng bồ đào di căn được chỉ định ở bệnh nhân dương tính với HLA-A*02:01 5). Đây là thuốc đầu tiên cải thiện đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ trong thử nghiệm giai đoạn III đối với u hắc tố màng bồ đào di căn.
Dựa trên hướng dẫn cập nhật năm 2023 của Vương quốc Anh về u hắc tố màng bồ đào, khuyến nghị theo dõi như sau 1):
Tiên lượng có xu hướng xấu tương tự như u hắc tố hắc mạc. Di căn gan quyết định tiên lượng, và di căn có thể xuất hiện vài năm đến hơn 10 năm sau khi cắt bỏ nhãn cầu.
Đối với khối u nhỏ đến trung bình, có thể lựa chọn các phương pháp điều trị bảo tồn mắt như cắt bỏ toàn bộ khối u qua củng mạc, xạ trị ion carbon nặng, xạ trị áp sát (Ru-106) và xạ trị proton. Đối với khối u lớn, có thể cần phải cắt bỏ nhãn cầu, nhưng đã được chứng minh rằng việc lựa chọn điều trị tại chỗ không ảnh hưởng đến tỷ lệ di căn hoặc sống sót toàn bộ, do đó khả năng bảo tồn được xem xét tại các trung tâm chuyên khoa với ưu tiên hàng đầu là tiên lượng sống.
Cơ chế phát sinh u hắc tố màng bồ đào khác với u hắc tố da thông qua một con đường phân tử riêng biệt.
Đột biến thường gặp nhất là đột biến Q209 trên GNAQ/GNA11. Các đột biến này làm suy yếu hoạt tính GTPase, dẫn đến trạng thái hoạt hóa liên kết GTP liên tục. Đột biến GNAQ/GNA11 gây ra sự hoạt hóa kéo dài của nhiều con đường tín hiệu, bao gồm con đường MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK)6).
Các đột biến driver thứ cấp (BAP1, SF3B1, EIF1AX) xảy ra gần như loại trừ lẫn nhau và có ý nghĩa quan trọng trong phân tầng nguy cơ di căn7).
Do thể mi nằm ở phía trước hắc mạc, nên dễ bị xâm lấn vào mống mắt và góc tiền phòng, góp phần gây ra glôcôm góc đóng thứ phát. Ngoài ra, sự tiến triển của khối u ra phía trước có thể gây lệch thủy tinh thể và đục thủy tinh thể.
Sự lan rộng ra ngoài nhãn cầu xảy ra qua các ống dẫn lưu (emissary canal), dẫn đến lan rộng vào hốc mắt và toàn thân.
Do không có mạch bạch huyết trong màng bồ đào, tất cả các di căn đều xảy ra qua đường máu2). Tính hướng gan mạnh được giải thích bằng thuyết hạt giống và đất (seed and soil). Tại các vị trí di căn, GNAQ (57%) và GNA11 (36%) được phát hiện một cách loại trừ lẫn nhau.
Nồng độ VEGF trong khối u cao hơn đáng kể so với mắt lành. Đã có báo cáo về trường hợp u hắc tố thể mi phát triển nhanh sau khi tiêm bevacizumab nội nhãn (đường kính đáy từ 2,51 lên 18,0 mm, chiều cao từ 6,23 lên 11,0 mm trong 7 tuần)4), do đó tiêm nội nhãn thuốc kháng VEGF có thể chống chỉ định.
Tính không đồng nhất trong khối u tồn tại cả về hình thái và di truyền, ảnh hưởng đến độ chính xác của dự đoán tiên lượng từ sinh thiết 7). Mất nhiễm sắc thể 3 phổ biến ở tất cả các vị trí, trong khi mất đoạn 6q đôi khi chỉ giới hạn ở vùng sắc tố.
Tebentafusp là một protein dung hợp đặc hiệu kép thụ thể tế bào T được thiết kế cho bệnh nhân dương tính với HLA-A02:01 5). Nó nhận diện kháng nguyên liên quan đến khối u gp100 trên phức hợp HLA-A02:01 và kích hoạt tế bào T để tạo ra hiệu quả chống khối u. Đây là thuốc đầu tiên cải thiện đáng kể thời gian sống thêm toàn bộ trong u hắc tố màng bồ đào di căn ở thử nghiệm pha III, và dữ liệu sống thêm 3 năm đang được tích lũy 11).
Trong báo cáo ca bệnh của Krohn và cộng sự (2025), ghi nhận diễn biến tốt sau 26 tháng dùng tebentafusp (tiêm tĩnh mạch hàng tuần tăng liều: 20→30→68 mg) với di căn gan ổn định và không có tổn thương mới 8). Quan sát thấy độ dày hắc mạc trung tâm mắt phải giảm từ 241 μm xuống 123 μm (49%), giảm sắc tố đáy mắt, bạc lông mày và lông mi, và các đốm giảm sắc tố da.
gp100 cũng được biểu hiện trên tế bào hắc tố hắc mạc bình thường, có thể liên quan đến cơ chế làm mỏng hắc mạc 8). Trong quá trình dùng thuốc, cần theo dõi nhãn khoa định kỳ.
Sự kết hợp giữa chất ức chế Gαq (YM-254890) và chất ức chế MEK (trametinib/binimetinib) cho thấy hiệu quả chống khối u hiệp đồng trong in vitro và in vivo 6). Mặc dù tín hiệu MAPK phục hồi trong vòng 24 giờ khi ức chế Gαq đơn thuần, nhưng kết hợp với chất ức chế MEK sẽ ngăn chặn sự phục hồi tín hiệu MAPK 6).
Thử nghiệm pha II của selumetinib cho thấy cải thiện PFS, nhưng thử nghiệm pha III của selumetinib kết hợp dacarbazine (thử nghiệm SUMIT) không cho thấy cải thiện PFS 6).
Trong u hắc tố màng bồ đào, hiệu quả của thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch còn hạn chế so với u hắc tố da. Điều này được cho là liên quan đến việc mắt là cơ quan có đặc quyền miễn dịch và vi môi trường ức chế miễn dịch.
Các phương pháp tiếp cận tại chỗ cho tổn thương di căn đang được nghiên cứu bao gồm: cắt bỏ gan, đốt sóng cao tần, thuyên tắc động mạch gan, tưới máu gan qua da bằng melphalan (PHP), và xạ trị áp sát vi cầu yttrium-90 (SIRT).
Dấu hiệu gen liên quan đến tự thực bào gồm 9 gen (9-ARG) đã được chứng minh hữu ích trong dự đoán tiên lượng u hắc tố màng bồ đào (được xác nhận trên 80 ca TCGA + 150 ca GEO)9). Ở nhóm nguy cơ cao, các con đường IL6-JAK-STAT3, tạo mạch và các loại oxy phản ứng được làm giàu, liên quan đến kiểu hình ức chế miễn dịch và tiên lượng xấu9).
Kujala và cộng sự (2013) đã báo cáo giai đoạn dựa trên sự lan rộng giải phẫu của u hắc tố thể mi và hắc mạc sử dụng phân loại T của CIOM, cung cấp cơ sở để phân tầng mối quan hệ giữa vị trí khối u và tiên lượng10).
