Siliyer cisim malign melanomu, siliyer cismin melanositlerinden kaynaklanan malign bir tümördür. Uvea (iris, siliyer cisim, koroid) melanositlerinden köken alan uveal melanomların yaklaşık %7’si siliyer cisim kaynaklıdır 2).
Siliyer cisim tümörü tespit edildiğinde, öncelikle malign melanom olasılığı akılda tutulmalıdır. Siliyer cisim malign melanomu, transpupiller olarak koyu kahverengi bir siliyer cisim kabartısı şeklinde gözlenir, ancak tümör siliyer cisim parankiminden kaynaklandığı için doğrudan gözlenen pigment epitelinin rengidir. Bu nedenle tümörün pigmentli olup olmadığı transillüminasyon testi ile belirlenir.
Uveal melanomun genel insidansı Batı ülkelerinin yaklaşık 1/20’si kadardır ve Japonya’da 100.000 kişide 0.025 olarak bildirilmiştir. En sık koroidden kaynaklanır, siliyer cisim daha az görülür. Orta-ileri yaşta ortaya çıkar ve erkeklerde biraz daha sıktır.
Metastaz şekli tamamen hematojendir (uveada lenfatik damar bulunmadığı için) ve karaciğere güçlü bir tropizm gösterir. Metastaz sonrası medyan genel sağkalım daha önce 6 aydan az iken, tebentafusp’un ortaya çıkışı ile iyileşmektedir.
Siliyer cisim fundus muayenesinde görülmesi zor bir bölgedir ve genellikle pupil dilatasyonu sonrası ön segment muayenesi (goniyoskopi, yarık lamba) veya görme azalması, sentinel damar, sekonder glokom gibi semptom ve bulgularla tespit edilir. Sağlık taramalarında kolay tespit edilemediği için semptomlar ortaya çıktığında hızlı bir şekilde göz doktoruna başvurmak önemlidir.
Siliyer melanomun subjektif semptomları, anatomik konumunun özelliği nedeniyle aşağıdaki özellikleri gösterir3).
Pupil dilatasyonu sonrası ön segment muayenesinde, siliyer bölgede siyah-kahverengi kabarık bir lezyon görülür. Aşağıdaki bulgular tanıya yardımcıdır.
Siliyer Melanom
Tanı anındaki boyut: Anatomik olarak gizli konumu nedeniyle, tanı anında genellikle nispeten büyüktür.
Sentinel damar (bekçi damar): Tümörün hemen üzerinde genişlemiş ve kıvrımlı episkleral damarlar sıklıkla eşlik eder. Bu önemli bir tanısal ipucudur.
Ön segment değişiklikleri: Lens-iris diyaframının öne itilmesi ve sekonder açı kapanması glokomuna yatkınlık.
Ekstraoküler yayılım: Emisser kanallar yoluyla ekstraoküler yayılım riski vardır.
Koroid Melanomu ile Karşılaştırma
Konum: Siliyer cisim önde olduğu için fundus muayenesinde gözlemlenmesi zordur. Koroid fundustan görülebilir.
Semptom özellikleri: Siliyer cisimde lens yer değiştirmesi, astigmatizma ve sekonder glokom ön plandadır. Koroidde fotopsi, uçuşan cisimler ve görme alanı defekti daha sıktır.
Tanı zorluğu: Siliyer cisim için ön segment muayenesi, UBM ve şeffaflık testi zorunludur. Koroid, fundus fotoğrafı ve ultrason ile değerlendirilir.
Diğer önemli klinik bulgular arasında iris kökü anormallikleri (tümör basısına bağlı deformasyon) ve lens bası deformitesi (ön segmentte anormal şekil) yer alır. Büyük tümörler vitreus kanaması veya katarakt ile komplike olabilir.
Siliyer cisim malign melanomu, siliyer cisim melanositlerinin tümöral proliferasyonu sonucu oluşur. Üveal nevüsten malign transformasyon da meydana gelebilir.
Başlıca risk faktörleri aşağıda verilmiştir.
Genetik mutasyonlar ve metastaz riski arasındaki ilişki aşağıda gösterilmiştir1).
| Mutasyona uğramış gen | Mutasyon sıklığı | Metastaz riski / Özellik |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | %83-89 | Birbirini dışlayan başlatıcı mutasyonlar. Metastaz riski ile doğrudan ilişkili değildir. |
| BAP1 | %45 | En yüksek metastaz riski (büyük tepe 3,5 yıl), sınıf 2 |
| SF3B1 | %23 | Orta risk. Geç metastaz (büyük tepe 7 yıl) ile karakterizedir |
| EIF1AX | %17 | En düşük metastaz riski |
GNAQ/GNA11 mutasyonlarının tümör oluşumunun erken olayları olduğu düşünülmektedir ve mutasyon tek başına tümör boyutu veya metastaz riski ile anlamlı bir ilişki göstermez. BAP1, SF3B1 ve EIF1AX ikincil sürücü mutasyonları birbirleriyle neredeyse tamamen ayrıcalıklı olarak ortaya çıkar ve metastaz riskinin sınıflandırılmasında önemli anlam taşır 7).
Karanlık odada endoskop ışık kaynağı sklera dışından tutulur ve ışığın geçip geçmediği transpupiller olarak gözlenir. Bu transillüminasyon testi, siliyer cisim tümörünün karakterini belirlemede en önemli temel testtir.
Siliyer cisim tümörlerinin boyut, şekil ve iç eko değerlendirmesinde en önemli görüntüleme yöntemidir. Yüksek frekanslı ultrason kullanarak siliyer cismin ayrıntılı morfolojisini gösterir. Tümör sınırları, iç yansıma ve komşu yapılara (iris, açı, lens) invazyon değerlendirmesinde üstündür.
Siliyer cisim melanomunda uzun sivri uç ve düşük-orta iç yansıma karakteristiktir3).
T1 ağırlıklı görüntülerde yüksek sinyal, T2 ağırlıklı görüntülerde düşük sinyal gösterir, ancak diğer siliyer cisim tümörleri de sıklıkla aynı bulguları verir ve kontrast madde ile güçlenme genellikle zayıftır. MRI tek başına kesin tanı koymak zordur ve diğer bulgularla birlikte değerlendirilmelidir.
Siliyer cisim tümörleri benignden maligne kadar çeşitli durumları içerir ve doğru ayırıcı tanı tedavi planını belirler.
Siliyer Cisim Leiomyomu
Işık geçirgenliği: Var (pigmentsiz). Işık geçirgenliği testi ayırıcı tanıda en önemli ipucudur.
Şekil: Düzgün yarım küre şeklinde, sınırları belirgin.
Sık görülen yaş: Orta-genç yaş. Her iki cinsiyette de görülür.
Tedavi: Küçük olanlar transskleral tam eksizyonla çıkarılabilir. Büyük veya ciddi komplikasyonlu olgularda gözün çıkarılması gerekir.
Siliyer cisim melanositomu
Işık geçirgenliği: Yok (pigmentli). Malign melanomdan ayırt edilmesi zordur.
Büyüme paterni: Yavaş büyüme karakteristiktir. Hızlı büyüme malign melanomu düşündürür.
Yaklaşım: UBM ile düzenli izlem yapılır. Büyüme eğilimi varsa eksizyon ve patolojik inceleme düşünülür.
Siliyer cisim epitelyal kisti
Işık geçirgenliği: Var (kist içi sıvı nedeniyle).
Özellik: Vitreus içinde serbestçe yüzebilir.
Ayırıcı tanı: UBM ile kist duvarı ve içerik özellikleri değerlendirilir.
Siliyer cisim adenomu ve adenokarsinomu
Köken: Siliyer cisim epitelinden (pigmentsiz ve pigmentli epitel) kaynaklanır.
Sıklık: Nadir bir tümördür ve diğer siliyer cisim tümörlerinden ayırt edilmesi için patolojik inceleme gerekir.
Siliyer cisim tümörleri iyi huylu olanları da içerir. Leiomyom, melanositoma ve epitelyal kist gibi iyi huylu tümörler de oluşabileceğinden, mutlaka kötü huylu melanom değildir. Transillüminasyon testi, UBM ve MRI ile ayrıntılı değerlendirme yapılır ve büyüme eğilimi ve semptomlara göre takip veya cerrahi/radyoterapi seçilir.
Tedavi, tümörün boyutu, konumu, semptomlar ve gözü koruma olasılığı kapsamlı bir şekilde değerlendirilerek seçilir.
Küçük tümör: Transskleral tümör eksizyonu
Tümör nispeten küçük ve ön kısımda yerleşmişse, skleranın bir kısmı ve tümörün çıkarıldığı lokal eksizyon (transskleral tümör eksizyonu) seçilir. Bu yöntem hem kesin tanı hem de tedavi sağlayabilir.
Orta boy tümör (şüpheli vakalar dahil): Radyoterapi
Radyoterapi, gözü korumada ana seçenektir.
Şüpheli vakalarda bile ağır parçacık radyoterapisi düşünülebilir.
Büyük tümör: Enükleasyon (gözün çıkarılması)
Göz korunması zor olan büyük tümörlerde enükleasyon (gözün çıkarılması) tercih edilir. Çıkarılan örneğin incelenmesiyle kesin tanıya ulaşılır.
Duruma göre biyopsi
Transskleral, transkorneal veya transpupiller biyopsi de değerlendirilir. Tümör içi heterojenite dikkate alınarak morfolojik olarak farklı alanlardan örnekleme önerilir7).
Metastatik uveal melanom için tebentafusp, HLA-A*02:01 pozitif hastalarda endikedir5). Faz III çalışmasında, metastatik uveal melanomda genel sağkalımı anlamlı şekilde iyileştiren ilk ilaçtır.
Birleşik Krallık uveal melanom kılavuzunun 2023 güncellemesine göre aşağıdaki tarama önerilir1):
Prognoz, koroid melanomuna benzer şekilde kötü olma eğilimindedir. Karaciğer metastazı prognozu belirler ve enükleasyondan yıllar ila 10 yıldan fazla süre sonra metastaz ortaya çıkabilir.
Küçük ve orta boy tümörlerde, transskleral tümör eksizyonu, ağır parçacık tedavisi, brakiterapi (Ru-106) ve proton tedavisi gibi göz koruyucu tedaviler seçilebilir. Büyük tümörlerde gözün alınması gerekebilir, ancak lokal tedavi seçiminin metastaz oranını ve genel sağkalımı etkilemediği gösterilmiştir; bu nedenle yaşam prognozu ön planda tutularak korumanın mümkün olup olmadığı uzman bir merkezde değerlendirilmelidir.
Uveal melanomun oluşum mekanizması, kutanöz melanomdan farklı, kendine özgü moleküler yollarla gerçekleşir.
En sık GNAQ/GNA11 genlerinin Q209 pozisyonundaki mutasyonlar tespit edilir. Bu mutasyonlar GTPaz aktivitesini bozarak sürekli GTP bağlı aktif duruma yol açar. GNAQ/GNA11 mutasyonları, MAPK yolu (Ras/RAF/MEK/ERK) dahil olmak üzere birden fazla sinyal yolunun sürekli aktivasyonuna neden olur6).
İkincil sürücü mutasyonlar (BAP1, SF3B1, EIF1AX) birbirleriyle neredeyse tamamen ayrıcalıklı olarak ortaya çıkar ve metastaz riskinin sınıflandırılmasında önemli rol oynar7).
Siliyer cisim koroidin önünde yer aldığından, iris ve açıya infiltrasyon kolayca gerçekleşir. Bu, sekonder açı kapanması glokomuna neden olan faktörlerden biridir. Ayrıca tümörün öne doğru ilerlemesi lens subluksasyonu ve katarakta yol açabilir.
Ekstraoküler yayılım, emisser kanallar yoluyla gerçekleşir ve orbita ile vücuda yayılıma neden olur.
Uveada lenf damarları bulunmadığından, tüm metastazlar hematojen yolla oluşur2). Karaciğere olan güçlü tropizm, tohum ve toprak teorisi ile açıklanır. Metastazlarda da GNAQ (%57) ve GNA11 (%36) birbirini dışlayacak şekilde tespit edilir.
Tümör içi VEGF konsantrasyonu sağlıklı göze göre anlamlı derecede yüksektir. İntravitreal bevacizumab enjeksiyonu sonrası siliyer cisim melanomunda hızlı büyüme bildirilmiştir (taban çapı 2.51→18.0 mm, yükseklik 6.23→11.0 mm / 7 hafta)4); bu nedenle anti-VEGF ilaçların intravitreal uygulaması kontrendike olabilir.
Tümör içi heterojenite hem morfolojik hem de genetik olarak mevcuttur ve biyopsinin prognoz tahmin doğruluğunu etkiler 7). Monozomi 3 tümör bölgeleri arasında ortak iken, 6q delesyonu bazen sadece pigmentli bölgeyle sınırlı olabilir.
Tebentafusp, HLA-A02:01 pozitif hastalar için tasarlanmış bir T hücre reseptörü bispesifik füzyon proteinidir 5). Tümörle ilişkili antijen gp100’ü HLA-A02:01 kompleksi üzerinde tanır ve T hücrelerini aktive ederek antitümör etki gösterir. Metastatik uveal melanomda genel sağkalımı anlamlı şekilde iyileştiren ilk ilaçtır ve 3 yıllık genel sağkalım verileri toplanmaktadır 11).
Krohn ve ark. (2025) vaka raporunda, 26 ay boyunca tebentafusp (haftada bir IV: 20→30→68 mg kademeli artış) uygulaması sonrası karaciğer metastazlarının stabil olduğu ve yeni lezyon olmadığı kaydedilmiştir 8). Sağ göz merkezi koroid kalınlığı 241 μm’den 123 μm’ye %49 incelmiş, fundus depigmentasyonu, kaş ve kirpik poliozisi ve ciltte depigmente lekeler gözlenmiştir.
gp100, normal koroid melanositlerinde de eksprese edilir ve koroid incelmesi mekanizmasıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir 8). Tedavi sırasında düzenli oftalmolojik izlem gereklidir.
Gαq inhibitörü (YM-254890) ve MEK inhibitörü (trametinib/binimetinib) kombinasyonu, in vitro ve in vivo olarak sinerjistik antitümör etki göstermiştir 6). Tek başına Gαq inhibisyonu MAPK sinyalini 24 saat içinde geri kazandırırken, MEK inhibitörü ile kombinasyon MAPK sinyalinin geri kazanılmasını baskılar 6).
Selumetinib’in faz II çalışması PFS’de iyileşme göstermiş ancak selumetinib + dakarbazin faz III çalışması (SUMIT çalışması) PFS’de iyileşme göstermemiştir 6).
Uveal melanomda, immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkisi kutanöz melanoma kıyasla sınırlıdır. Gözün immün ayrıcalıklı bir organ olması ve immünosupresif mikroçevrenin buna katkıda bulunduğu düşünülmektedir.
Metastatik lezyonlara yönelik lokal yaklaşımlar arasında karaciğer rezeksiyonu, radyofrekans ablasyonu, hepatik arter embolizasyonu, melfalan ile perkütan hepatik perfüzyon (PHP) ve itriyum-90 mikroküre brakiterapisi (SIRT) araştırılmaktadır.
Otofaji ile ilişkili 9 gen imzasının (9-ARG) uveal melanom prognozunu tahmin etmede yararlı olduğu gösterilmiştir (TCGA 80 vaka + GEO 150 vaka ile doğrulanmıştır)9). Yüksek risk grubunda IL6-JAK-STAT3 yolu, anjiyogenez ve reaktif oksijen türleri yolları zenginleşmiştir ve immünosupresif fenotip ile kötü prognoz ilişkilidir9).
Kujala ve ark. (2013), siliyer ve koroidal melanomun anatomik yayılımına dayalı evrelemesini CIOM T sınıflandırmasını kullanarak rapor etmiş ve tümör konumu ile prognoz arasındaki ilişkiyi tabakalandırmak için bir temel sağlamıştır10).
