Das maligne Melanom des Ziliarkörpers ist ein bösartiger Tumor, der aus Melanozyten des Ziliarkörpers entsteht. Von den Uveamelanomen, die von Melanozyten der Uvea (Iris, Ziliarkörper, Aderhaut) ausgehen, machen die des Ziliarkörpers etwa 7 % aus 2).
Wird ein Tumor des Ziliarkörpers entdeckt, muss zunächst die Möglichkeit eines malignen Melanoms in Betracht gezogen werden. Das maligne Melanom des Ziliarkörpers wird als schwarz-bräunliche Vorwölbung des Ziliarkörpers durch die Pupille beobachtet, aber da der Tumor aus dem Ziliarstroma entsteht, ist die direkt beobachtete Farbe die des Pigmentepithels. Ob der Tumor pigmentiert ist oder nicht, wird daher durch eine Durchleuchtungsuntersuchung bestimmt.
Die Gesamtinzidenz des Uveamelanoms beträgt etwa 1/20 der westlichen Länder und liegt in Japan bei 0,025 pro 100.000 Einwohner. Die meisten entstehen in der Aderhaut, der Ziliarkörper ist seltener betroffen. Es tritt bei Menschen mittleren und höheren Alters auf, mit einer leichten Bevorzugung des männlichen Geschlechts.
Die Metastasierung erfolgt ausschließlich hämatogen (da es in der Uvea keine Lymphgefäße gibt) und zeigt eine starke Affinität zur Leber. Die mediane Gesamtüberlebenszeit nach Metastasierung lag früher unter 6 Monaten, verbessert sich jedoch mit dem Aufkommen von Tebentafusp.
QWie wird ein Ziliarkörpermelanom entdeckt?
A
Der Ziliarkörper ist ein Bereich, der bei der Fundusuntersuchung schwer einzusehen ist, und er wird oft im Rahmen einer Vorderabschnittsuntersuchung nach Pupillenerweiterung (Gonioskopie, Spaltlampe) oder aufgrund von Symptomen wie Sehverschlechterung, Sentinel-Gefäßen oder sekundärem Glaukom entdeckt. Da er bei Routineuntersuchungen schwer zu erkennen ist, ist eine schnelle augenärztliche Untersuchung bei Auftreten von Symptomen wichtig.
Die subjektiven Symptome des Ziliarkörpermelanoms zeigen aufgrund der Besonderheit seiner anatomischen Lage die folgenden Merkmale 3).
Schmerzlose Sehverschlechterung (Verschwommenheit) : die häufigste Beschwerde.
Astigmatismus durch Linsenverlagerung : verursacht durch die Vorwärtsverlagerung des Linsen-Iris-Diaphragmas durch den Tumor.
Schmerzloses Gesichtsfelddefizit bei Eindringen in die Sehachse : tritt auf, wenn der Tumor in die Glaskörperhöhle reicht.
Schmerzhafte Sehverschlechterung durch akuten Augeninnendruckanstieg : verursacht durch sekundäres Winkelblockglaukom. Ein sekundärer Augeninnendruckanstieg wird bei bis zu 17 % der Patienten zum Zeitpunkt der Diagnose festgestellt 3).
Die Untersuchung des vorderen Augenabschnitts nach Pupillenerweiterung zeigt eine schwarz-bräunliche erhabene Läsion im Bereich des Ziliarkörpers. Die folgenden Befunde sind diagnostische Hinweise.
Ziliarkörpermelanom
Größe bei Entdeckung : Aufgrund der anatomisch versteckten Lage ist der Tumor bei Entdeckung oft relativ groß.
Sentinel-Gefäß : Erweiterte und geschlängelte episklerale Gefäße direkt über dem Tumor treten häufig auf. Dies ist ein wichtiger diagnostischer Hinweis.
Veränderungen des vorderen Augenabschnitts : Vorwärtsverlagerung des Linsen-Iris-Diaphragmas, Neigung zur Entwicklung eines sekundären Winkelblockglaukoms.
Extraokuläre Ausbreitung : Risiko einer extraokulären Ausbreitung über die Emissarien.
Vergleich mit Aderhautmelanom
Lage : Der Ziliarkörper liegt vorne, daher ist er mit der Fundusuntersuchung schwer zu beobachten. Die Aderhaut ist vom Fundus aus sichtbar.
Symptomcharakteristika : Beim Ziliarkörpermelanom stehen Linsenverlagerung, Astigmatismus und sekundäres Glaukom im Vordergrund. Beim Aderhautmelanom sind Photopsien, Mouches volantes und Gesichtsfeldausfälle häufiger.
Schwierigkeitsgrad der Diagnose : Für den Ziliarkörper sind Vorderabschnittsbeobachtung, UBM und Durchleuchtungstest erforderlich. Die Aderhaut wird mittels Fundusfotografie und Ultraschall beurteilt.
Weitere wichtige klinische Befunde sind Anomalien der Iriswurzel (Kompression/Deformierung durch den Tumor) und Linsenverformung durch Kompression (abnorme Morphologie des Vorderabschnitts). Wenn der Tumor groß wird, kann er durch Glaskörperblutung oder Katarakt kompliziert werden.
Das maligne Melanom des Ziliarkörpers entsteht durch tumoröse Proliferation der Melanozyten des Ziliarkörpers. Eine maligne Transformation aus einem Uvealnävus kann ebenfalls auftreten.
Die wichtigsten Risikofaktoren sind unten aufgeführt.
Helle Irisfarbe, helle Haut, Neigung zu Sonnenbrand : Häufig bei Weißen/nordeuropäischen Bevölkerungsgruppen.
Mäßiges Risiko. Gekennzeichnet durch späte Metastasierung (Hauptgipfel 7 Jahre)
EIF1AX
17 %
Niedrigstes Metastasierungsrisiko
GNAQ/GNA11-Mutationen gelten als frühe Ereignisse der Tumorentstehung, und Mutationen allein haben keine signifikante Assoziation mit Tumorgröße oder Metastasierungsrisiko. Die sekundären Treibermutationen von BAP1, SF3B1 und EIF1AX treten nahezu vollständig gegenseitig exklusiv auf und haben wichtige Implikationen für die Stratifizierung des Metastasierungsrisikos7).
UBM-Bild eines Ziliarkörpermelanoms, A-Mode-Ultraschall, B-Mode-Ultraschall, Fundusfotografie (4 Panels)
Urbańska K, Majewski S. A Review of Current Evidence on Three Key Questions in Uveal Melanoma: What Is the Influence of Heterogeneity, Genetic Testing, and Ocular Oncologists on Patient Survival? Cancers (Basel). 2022;14(13):3147. Figure 3. PMCID: PMC9265106. License: CC BY.
(A) Fundusfotografie mit pilzförmigem Aderhautmelanom, (B) B-Mode-Ultraschallbild mit akustischer Höhle, (C) A-Mode-Ultraschallkurve mit niedriger Reflektivität des Tumors (roter Pfeil: Netzhautoberfläche, gelber Pfeil: Skleraoberfläche, blaue Linie: intratumorale Zone niedriger Reflektivität), (D) Ultraschallbiomikroskopie (UBM) des Ziliarkörpermelanoms. Entspricht dem UBM-Bild des Ziliarkörpermelanoms, das im Abschnitt „4. Diagnose und Untersuchungsmethoden“ behandelt wird.
Diaphanoskopie (wichtig für die Differentialdiagnose)
In einem dunklen Raum wird eine endoskopische Lichtquelle von außen auf die Sklera aufgesetzt und transpupillär beobachtet, ob Licht durchdringt oder nicht. Diese Diaphanoskopie ist die wichtigste grundlegende Untersuchung zur Beurteilung der Beschaffenheit eines Ziliarkörpertumors.
Malignes Melanom (pigmentiert) : Nicht durchscheinend (Licht dringt nicht hindurch).
Dies ist die wichtigste bildgebende Untersuchung zur Beurteilung von Größe, Form und Binnenreflexen von Ziliarkörpertumoren. Mit hochfrequentem Ultraschall kann die detaillierte Morphologie des Ziliarkörpers dargestellt werden. Sie eignet sich hervorragend zur Beurteilung der Tumorgrenzen, der Binnenreflexe und der Infiltration benachbarter Strukturen (Iris, Kammerwinkel, Linse).
In T1-gewichteten Aufnahmen zeigt sich ein hohes Signal, in T2-gewichteten Aufnahmen ein niedriges Signal, aber andere Tumoren des Ziliarkörpers können ähnliche Befunde aufweisen, und die Kontrastmittelanreicherung ist oft schwach. Eine alleinige MRT-Diagnose ist schwierig und sollte mit anderen Befunden kombiniert werden.
Differenzierung : UBM zur Beurteilung der Zystenwand und der Flüssigkeitsbeschaffenheit.
Ziliarkörper-Adenom/Adenokarzinom
Ursprung : Entsteht aus dem Ziliarkörperepithel (nicht pigmentiertes oder pigmentiertes Epithel).
Häufigkeit : Seltener Tumor; histopathologische Untersuchung zur Abgrenzung von anderen Ziliarkörpertumoren erforderlich.
QMir wurde gesagt, ich hätte einen Knoten im Ziliarkörper. Ist das zwangsläufig Krebs?
A
Tumoren des Ziliarkörpers können auch gutartig sein. Da auch gutartige Tumoren wie Leiomyom, Melanozytom und Epithelzyste auftreten können, handelt es sich nicht zwangsläufig um ein malignes Melanom. Eine detaillierte Beurteilung mittels Diaphanoskopie, UBM, MRT usw. wird durchgeführt, und je nach Wachstumstendenz und Symptomen werden Beobachtung, Operation oder Strahlentherapie gewählt.
Wenn der Tumor relativ klein und vorne lokalisiert ist, kann eine lokale Resektion (transsklerale Tumorresektion) gewählt werden, bei der nur ein Teil der Sklera und der Tumor entfernt werden. Dies kann sowohl die endgültige Diagnose als auch die Behandlung ermöglichen.
Die Strahlentherapie ist die wichtigste Option zum Augenerhalt.
Schwerionentherapie (HIMAC usw.) : Partikeltherapie, die die Dosis durch den Bragg-Peak-Effekt auf den Tumor konzentriert. Die Indikationen haben sich in letzter Zeit erweitert.
Cyberknife : Eine Option der stereotaktischen Strahlentherapie.
Brachytherapie (Ru-106) : Aufnähen einer Ruthenium-106-Plakette auf die Sklera.
Protonentherapie : Augenerhaltende Therapie mit geringer Dosis für das umliegende Normalgewebe.
Auch bei Verdachtsfällen kann eine Strahlentherapie wie die Schwerionentherapie in Betracht gezogen werden.
Große Tumoren: Enukleation
Bei großen Tumoren, bei denen der Augenerhalt schwierig ist, wird eine Enukleation durchgeführt. Die definitive Diagnose wird anhand des enukleierten Gewebes gestellt.
Biopsie je nach Situation
Auch eine transsklerale, transkorneale oder transpupilläre Biopsie kann in Betracht gezogen werden. Aufgrund der Tumorheterogenität wird eine Probenentnahme aus morphologisch unterschiedlichen Bereichen empfohlen7).
Tebentafusp (tebentafusp) für metastasiertes uveales Melanom ist bei HLA-A*02:01-positiven Patienten indiziert5). Es ist das erste Medikament, das in einer Phase-III-Studie das Gesamtüberleben bei metastasiertem uvealem Melanom signifikant verbessert hat.
Gemäß der aktualisierten britischen Leitlinie für uveales Melanom von 2023 wird die folgende Überwachung empfohlen1).
Basisprogramm: alle 6 Monate für 5 Jahre, dann einmal jährlich für 10 Jahre.
SF3B1-Mutationsträger: Verlängerte Überwachung bis zu 15 Jahren in Betracht ziehen.
Auch nach Enukleation: Metastasenüberwachung auch nach Abschluss der Lokaltherapie fortsetzen.
Die Prognose ist ähnlich schlecht wie beim Aderhautmelanom. Lebermetastasen bestimmen die Prognose, und Metastasen können mehrere Jahre bis über 10 Jahre nach der Enukleation offensichtlich werden.
QGibt es eine Behandlung, die das Auge erhalten kann?
A
Bei kleinen bis mittelgroßen Tumoren können augenerhaltende Behandlungen wie transsklerale Tumorresektion, Schwerionentherapie, Brachytherapie (Ru-106) und Protonentherapie gewählt werden. Bei großen Tumoren kann eine Enukleation erforderlich sein, aber es wurde gezeigt, dass die Wahl der lokalen Behandlung die Metastasierungsrate und das Gesamtüberleben nicht beeinflusst. Die Lebensprognose hat Priorität, und die Möglichkeit des Erhalts wird in einem spezialisierten Zentrum geprüft.
Der Pathomechanismus des Aderhautmelanoms unterscheidet sich von dem des kutanen Melanoms und folgt eigenen molekularen Signalwegen.
Die Q209-Mutation von GNAQ/GNA11 wird am häufigsten nachgewiesen. Diese Mutationen beeinträchtigen die GTPase-Aktivität und führen zu einem konstitutiven GTP-gebundenen Aktivierungszustand. GNAQ/GNA11-Mutationen aktivieren dauerhaft mehrere Signalwege, einschließlich des MAPK-Signalwegs (Ras/RAF/MEK/ERK)6).
Sekundäre Treibermutationen (BAP1, SF3B1, EIF1AX) treten nahezu vollständig gegenseitig ausschließend auf und sind für die Stratifizierung des Metastasierungsrisikos von Bedeutung7).
Da der Ziliarkörper vor der Aderhaut liegt, neigt er zur Infiltration von Iris und Kammerwinkel, was zu einem sekundären Winkelblockglaukom beiträgt. Außerdem kann die Tumorausdehnung nach vorne zu Linsenverschiebung und Katarakt führen.
Die extraokuläre Ausbreitung erfolgt über die Emissarien und führt zur orbitalen und systemischen Ausbreitung.
Da die Uvea keine Lymphgefäße besitzt, erfolgen alle Metastasen hämatogen2). Die starke Affinität zur Leber wird durch die Seed-and-Soil-Theorie erklärt. In Metastasen werden GNAQ (57 %) und GNA11 (36 %) gegenseitig ausschließend nachgewiesen.
Die intratumorale VEGF-Konzentration ist signifikant höher als in gesunden Augen. Es wurde ein Fall eines rapiden Wachstums eines Ziliarkörpermelanoms nach intravitrealer Bevacizumab-Injektion berichtet (Basisdurchmesser 2,51→18,0 mm, Höhe 6,23→11,0 mm/7 Wochen)4), was darauf hindeutet, dass die intravitreale Gabe von Anti-VEGF-Medikamenten kontraindiziert sein kann.
Intratumorale Heterogenität besteht sowohl morphologisch als auch genetisch und beeinflusst die prognostische Genauigkeit von Biopsien 7). Monosomie 3 ist über verschiedene Stellen hinweg gemeinsam, während die 6q-Deletion manchmal nur auf pigmentierte Stellen beschränkt ist.
7. Aktuelle Forschung und zukünftige Perspektiven (Berichte aus der Forschungsphase)
Tebentafusp ist ein bispezifisches T-Zell-Rezeptor-Fusionsprotein, das für HLA-A02:01-positive Patienten entwickelt wurde 5). Es erkennt das tumorassoziierte Antigen gp100 auf dem HLA-A02:01-Komplex und aktiviert T-Zellen, um eine antitumorale Wirkung zu erzielen. Es ist das erste Medikament, das in einer Phase-III-Studie das Gesamtüberleben bei metastasiertem uvealem Melanom signifikant verbessert hat, und Daten zum 3-Jahres-Gesamtüberleben werden gesammelt 11).
Im Fallbericht von Krohn et al. (2025) wurde nach 26-monatiger Behandlung mit Tebentafusp (wöchentlich i.v.: Steigerung von 20 auf 30 auf 68 mg) ein günstiger Verlauf mit stabilen Lebermetastasen und keinen neuen Läsionen dokumentiert 8). Die zentrale Aderhautdicke des rechten Auges nahm von 241 μm auf 123 μm ab (Verdünnung um 49 %), und es wurden Fundusdepigmentierung, Poliosis der Augenbrauen und Wimpern sowie Hautdepigmentierungsflecken beobachtet.
gp100 wird auch auf normalen Aderhautmelanozyten exprimiert, was mit dem Mechanismus der Aderhautverdünnung zusammenhängen könnte 8). Während der Behandlung ist eine regelmäßige augenärztliche Überwachung erforderlich.
Die Kombination eines Gαq-Inhibitors (YM-254890) und eines MEK-Inhibitors (Trametinib/Binimetinib) zeigt in vitro und in vivo synergistische antitumorale Wirkungen 6). Bei alleiniger Gαq-Hemmung erholt sich der MAPK-Signalweg innerhalb von 24 Stunden, aber die Kombination mit einem MEK-Inhibitor unterdrückt die Erholung des MAPK-Signalwegs 6).
Eine Phase-II-Studie mit Selumetinib zeigte eine Verbesserung des PFS, aber die Phase-III-Studie mit Selumetinib plus Dacarbazin (SUMIT-Studie) zeigte keine Verbesserung des PFS 6).
Beim uvealen Melanom ist die Wirksamkeit von Immun-Checkpoint-Inhibitoren im Vergleich zum kutanen Melanom begrenzt. Dies wird mit dem Auge als immunprivilegiertem Organ und dem immunsuppressiven Mikromilieu in Verbindung gebracht.
Zu den lokalen Ansätzen für metastatische Läsionen gehören Leberresektion, Radiofrequenzablation, Leberarterienembolisation, perkutane Leberperfusion (PHP) mit Melphalan und Yttrium-90-Mikrosphären-Brachytherapie (SIRT), die erforscht werden.
Es wurde gezeigt, dass eine Autophagie-bezogene 9-Gen-Signatur (9-ARG) für die Prognosevorhersage des Aderhautmelanoms nützlich ist (validiert an 80 TCGA-Fällen + 150 GEO-Fällen)9). In der Hochrisikogruppe sind der IL6-JAK-STAT3-Signalweg, die Angiogenese und der Signalweg reaktiver Sauerstoffspezies angereichert, was mit einem immunsuppressiven Phänotyp und einer schlechten Prognose verbunden ist9).
Kujala et al. (2013) berichteten über ein Staging basierend auf der anatomischen Ausdehnung von Ziliar- und Aderhautmelanomen unter Verwendung der CIOM-T-Klassifikation, das eine Grundlage für die Stratifizierung des Zusammenhangs zwischen Tumorlokalisation und Prognose liefert10).
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