Das Medulloepitheliom ist ein seltener intraokulärer Tumor, der vom unpigmentierten Ziliarkörperepithel ausgeht. Das unpigmentierte Ziliarkörperepithel stammt vom embryonalen Neuralrohrepithel ab, und das Medulloepitheliom zeigt ein einzigartiges histologisches Bild, das seine pluripotente Differenzierungsfähigkeit widerspiegelt. Früher wurde es manchmal als verwandter Tumor des Retinoblastoms beschrieben.
Der häufigste Ursprungsort ist der Ziliarkörper, während Fälle, die vom Sehnerv oder der Netzhaut ausgehen, selten sind. Es tritt vor allem bei Kindern, insbesondere im Alter von 1 bis 10 Jahren, auf; ein Auftreten bei Erwachsenen ist eine Ausnahme. In einer Analyse von 41 Fällen durch Kaliki et al. betrug das mediane Alter bei Diagnose 5 Jahre 1. Es handelt sich um einen sehr seltenen Tumor, und die genaue Inzidenz ist schwer zu bestimmen, aber in der augenärztlichen Praxis wird er äußerst selten gesehen 2.
Die wichtigste klinische Differentialdiagnose ist das Retinoblastom, das ebenfalls bei Kindern in diesem Alter auftritt und sich mit Leukokorie präsentiert. Die endgültige Diagnose wird oft durch die histopathologische Untersuchung nach Enukleation gestellt.
Beide treten im Kindesalter im Auge auf und zeigen eine Leukokorie. Das Medulloepitheliom entsteht jedoch aus dem unpigmentierten Ziliarkörperepithel (Neuroepithel), während das Retinoblastom aus undifferenzierten Netzhautzellen hervorgeht. In der Bildgebung sind beim Retinoblastom Verkalkungen (CT) und multiple Läsionen charakteristisch, während das Medulloepitheliom oft eine Raumforderung im Ziliarkörper bildet. Die Ultraschallbiomikroskopie (UBM) zur Bestätigung einer Ziliarkörpermasse ist für die Differenzierung nützlich, aber die endgültige Diagnose erfolgt durch die histopathologische Untersuchung.
Das Medulloepitheliom ist anfangs oft asymptomatisch und wird manchmal durch die Aufmerksamkeit der Eltern oder durch eine Auffälligkeit des Pupillenreflexes bei der Vorsorgeuntersuchung von Säuglingen entdeckt. Die wichtigsten Entdeckungsanlässe sind im Folgenden aufgeführt.
In der Analyse von 41 Fällen durch Kaliki et al. wurden sekundäres Glaukom in 44%, Irisneovaskularisation in 51%, Katarakt in 46% und Linsensubluxation in 27% gefunden, wobei Leukokorie, sekundäres Glaukom und Linsenveränderungen eine charakteristische klinische Trias bilden 13.
Die Untersuchung des vorderen Augenabschnitts nach Pupillenerweiterung und die Gonioskopie zeigen eine weiße bis gelblich-weiße Raumforderung im Bereich des Ziliarkörpers. Die Oberfläche der Raumforderung ist unregelmäßig und kann zystische Strukturen enthalten.
Histologische Merkmale des benignen Typs
Nicht-teratoider Typ : Bildung von neuroepithelartigen tubulären Strukturen.
Teratoider Typ : Zusätzlich zu neuroepithelartigen Strukturen enthält er heterotopes Gewebe wie Knorpel und quergestreifte Muskulatur.
Gemeinsam : Leichte Kernatypien, wenige Infiltrationszeichen und wenige Mitosefiguren.
Histologische Merkmale des malignen Typs
Infiltrationszeichen : Deutliche Infiltration des umliegenden Gewebes.
Mitosefiguren : Zahlreiche Mitosefiguren.
Risiko einer extraokularen Infiltration : Infiltration und Metastasierung außerhalb der Sklera und in die Orbita können auftreten.
Wenn der Tumor wächst und außerhalb des Auges infiltriert, treten Exophthalmus und Augenbewegungsstörungen auf. Es kann auch zu einem Anstieg des Augeninnendrucks und Hornhautödem aufgrund eines sekundären Glaukoms kommen.
Es wird angenommen, dass das Medulloepitheliom aus einer embryonalen Entwicklungsstörung des nicht pigmentierten Epithels des Ziliarkörpers resultiert. Es wird vermutet, dass der Prozess der Bildung des Neuralrohrepithels während der normalen Entwicklung an der Tumorentstehung beteiligt ist, aber die Einzelheiten des spezifischen Pathogenesemechanismus sind weitgehend ungeklärt.
Spezifische Umweltrisikofaktoren sind nicht etabliert. Auch zu Geschlechts-, Regions- oder Rassenunterschieden gibt es kaum eindeutige Daten.
Als genetischer Hintergrund wurde in einigen Fällen ein Zusammenhang mit DICER1-Genmutationen berichtet. DICER1-Mutationen sind das verursachende Gen für ein Krebsprädispositionssyndrom (DICER1-Syndrom), das zu Multiorgantumoren wie pleuropulmonalem Blastom, Nierentumoren und Schilddrüsentumoren führt. Es wurde berichtet, dass das Ziliarkörper-Medulloepitheliom als ein Zeichen eines familiären Tumorprädispositionssyndroms in Verbindung mit pleuropulmonalem Blastom auftreten kann 45. Darüber hinaus wurden in sporadischen Fällen somatische DICER1-Mutationen im Tumorgewebe identifiziert, was darauf hindeutet, dass Anomalien des DICER1-Signalwegs an der Tumorentstehung beteiligt sein könnten 6. Die meisten Medulloepitheliome sind jedoch sporadisch, und familiäre Fälle sind selten.
Beim teratoiden Typ sind verschiedene heterotope Gewebe wie Knorpel und quergestreifte Muskulatur enthalten, was darauf hindeutet, dass pluripotente Zellen an der Tumorbildung beteiligt sind. Dies stimmt damit überein, dass das nicht pigmentierte Ziliarkörperepithel während der Embryonalzeit eine pluripotente Differenzierungsfähigkeit behält.
Die Ultraschallbiomikroskopie (UBM) ist die nützlichste Untersuchung zur Bestätigung und morphologischen Beurteilung von Ziliarkörpertumoren. Sie kann eine solide oder gemischt zystisch-solide Masse in der Nähe des Ziliarkörpers darstellen und die Ausdehnung der Masse, ihre Beziehung zum Ziliarkörper und das Vorhandensein einer Infiltration des vorderen Augenabschnitts beurteilen. In der Analyse von Kaliki et al. wurden in 61 % der Fälle intratumorale Zysten bestätigt, und die Darstellung zystischer Strukturen im UBM ist ein stark hinweisender Befund für diese Erkrankung 1.
Die MRT wird zur Beurteilung der Tumorausdehnung und einer extraokularen Infiltration eingesetzt. Bei Verdacht auf eine Infiltration der Orbita oder des Sehnervs liefert sie unverzichtbare Informationen für die Therapieentscheidung.
Das CT ist nützlich zur Beurteilung von Verkalkungen und hilft bei der Differenzialdiagnose zum Retinoblastom (bei dem Verkalkungen häufig vorkommen).
Die Fundus- und Vorderabschnittsuntersuchung wird unter Mydriasis mit einem Spaltlampenmikroskop und einem indirekten Ophthalmoskop durchgeführt. Sie dient der direkten Beobachtung der Ziliarkörpermasse und der Überprüfung begleitender Netzhautveränderungen (wie einer serösen Netzhautablösung).
Die gesicherte Diagnose wird oft durch pathologische Gewebeuntersuchung nach Enukleation gestellt. Eine Biopsie des Ziliarkörpers ist technisch schwierig und birgt das Risiko einer Tumoraussaat. Daher wird bei starkem klinischem und bildgebendem Verdacht auf ein Medulloepitheliom in der Regel zunächst eine Enukleation durchgeführt.
Histopathologisch wird die Diagnose als epitheliale Neoplasie gestellt, die tubuläre, papilläre oder blattartige Strukturen bildet, die dem embryonalen Neuralrohrepithel ähneln. Beim teratoiden Typ ist das Vorhandensein heterotopen Gewebes wie Knorpel, quergestreifter Muskulatur oder hirngewebeähnlicher Bestandteile charakteristisch.
| Erkrankung | Differenzialdiagnostische Merkmale |
|---|---|
| Retinoblastom | Gekennzeichnet durch Leukokorie, Verkalkungen im CT und Multifokalität. Es geht von der Netzhaut aus. Das Medulloepitheliom tritt hauptsächlich als Ziliarkörpertumor auf. |
| Melanozytom des Ziliarkörpers | Gutartig und stark pigmentiert. Tritt meist bei Menschen mittleren oder höheren Alters auf. Im UBM zeigt sich eine echoreiche Raumforderung. |
| Malignes Melanom des Ziliarkörpers | Tritt bei Menschen mittleren oder höheren Alters auf. Pigmentierter Tumor, manchmal mit Sentinel-Gefäßen. |
| Persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV) | Angeboren. Bildet eine fibrovaskuläre Membran im Glaskörper und präsentiert sich mit Leukokorie. |
Leukokorie bei Kindern ist ein notfallmäßiger Befund, der eine sofortige Abklärung durch einen Augenarzt erfordert. Zu den wichtigsten Differenzialdiagnosen gehören Retinoblastom, Medulloepitheliom, persistierender hyperplastischer primärer Glaskörper (PHPV), angeborene Katarakt, Morbus Coats (exsudative Retinopathie) und okuläre Toxokariasis. Darunter sind Retinoblastom und Medulloepitheliom bösartige Tumoren; eine Verzögerung der Diagnose kann die Lebensprognose beeinflussen, daher ist eine Überweisung an einen Spezialisten ohne Zögern wichtig.
Bei den meisten Medulloepitheliomen wird die Enukleation gewählt 12. Die Gründe hierfür sind:
Nach der Enukleation wird eine Augenprothese verwendet. Aus kosmetischen und sozialen Gründen wird oft frühzeitig ein Orbitaimplantat eingesetzt.
Bei kleinen Tumoren mit starkem Verdacht auf Gutartigkeit kann eine lokale Resektion durch Zyklotomie (Cyclectomy) eine Option sein. Allerdings ist der chirurgische Zugang zum Ziliarkörper technisch anspruchsvoll, und die Anzahl der Einrichtungen und Chirurgen, die dies durchführen können, ist begrenzt. Zudem besteht auch nach der Resektion ein Risiko des Tumorrezidivs, sodass eine sorgfältige Fallauswahl und strenge postoperative Nachsorge erforderlich sind.
Bei fortgeschrittener extraokularer Infiltration mit Tumorausdehnung in die Orbita ist eine Orbitaexenteration erforderlich. Dieser Eingriff ist invasiv und führt zu postoperativen kosmetischen Problemen, daher werden die Indikationen sorgfältig abgewogen.
| Histologischer Typ | Prognostische Merkmale |
|---|---|
| Gutartiger Typ | Nach Enukleation gute Prognose, wenn keine Metastasen vorliegen. Niedrige lokale Rezidivrate. |
| Bösartiger Typ | Risiko einer extraokularen Infiltration und Fernmetastasen. Bei Metastasen ist die Prognose ungünstig. |
| Fälle mit extraokularer Infiltration | Auch nach Exenteration der Orbita ist eine sorgfältige Überwachung auf lokale Rezidive und Metastasen erforderlich. |
Fernmetastasen gelten als relativ selten, aber bei bösartigen Typen und Fällen mit extraokularer Infiltration ist eine ausreichende Nachsorge erforderlich. Bei Vorliegen von Metastasen werden Behandlungen wie Chemotherapie oder Strahlentherapie in Betracht gezogen, aber ein Standardschema ist nicht etabliert.
Das Medulloepitheliom geht vom nicht pigmentierten Epithel des Ziliarkörpers aus. Das nicht pigmentierte Epithel des Ziliarkörpers bildet sich während der Embryonalperiode aus dem Neuroepithel, das vom Neuralrohr abstammt. Daher zeigt die Histologie des Medulloepithelioms röhrenförmige, papilläre und blattartige Strukturen, die dem embryonalen Neuralrohrepithel ähneln.
Der nicht-teratoide Typ bildet nur neuroepithelartige röhrenförmige und papilläre Strukturen. Dieser Typ kommt der normalen Morphologie des Neuralrohrepithels am nächsten. Die Zellen sind zylindrisch bis kubisch und können eine pseudostratifizierte Anordnung zeigen.
Der teratoide Typ enthält neben neuroepithelartigen Strukturen verschiedene Gewebe wie Knorpel, quergestreifte Muskulatur und hirngewebeähnliche Bestandteile. Dies spiegelt die hohe pluripotente Differenzierungsfähigkeit der Tumorursprungszellen wider, und die Histologie ähnelt der eines Teratoms. Beim gutartigen teratoiden Typ sind Kernatypien und Mitosefiguren selten, und die Proliferation bleibt gut abgegrenzt.
Beim bösartigen Typ werden zusätzlich zu den neuroepithelartigen Strukturen die folgenden Befunde beobachtet:
Diese Befunde bilden die Grundlage für die Beurteilung der Malignität und die Prognoseabschätzung. Es wurden auch intermediäre Formen mit unscharfer Grenze zwischen gutartig und bösartig berichtet, und die pathologische Diagnose erfordert Erfahrung.
Bei malignen Formen gilt der Weg der Tumorzellen durch die skleralen Emissarien in die Orbita als Hauptinfiltrationsweg. Als hämatogener Metastasierungsweg wird die systemische Aussaat über das reiche Gefäßnetz des Ziliarkörpers in Betracht gezogen, die genauen Mechanismen werden jedoch noch erforscht.
Das DICER1-Gen kodiert ein RNaseIII-Enzym, das an der Biosynthese kleiner RNAs beteiligt ist. Keimbahnmutationen in DICER1 verursachen das DICER1-Syndrom, das mit multiplen Tumoren wie pleuropulmonalem Blastom, Nierentumoren und Schilddrüsentumoren assoziiert ist. In letzter Zeit wurden DICER1-Mutationen in einigen Medulloepitheliomen berichtet, was die Aufmerksamkeit auf den Zusammenhang zwischen Augentumoren und dem DICER1-Syndrom lenkt.
Die Identifizierung von DICER1-Mutationen kann für die Auswahl von Kandidaten für die genetische Beratung und die Prüfung der Indikation für ein familiäres genetisches Screening wichtig sein. Eine aktuelle klinisch-pathologische Analyse von Ziliarkörper-Medulloepitheliomen hat erneut die Bedeutung einer systematischen Bewertung unter Einbeziehung molekulargenetischer Untersuchungen betont 7.
Das Medulloepitheliom ist eine seltene Erkrankung, was groß angelegte klinische Studien erschwert. Die Sammlung großer Fallserien durch spezialisierte Augentumorzentren wie die von Shields et al. trägt zur Verfeinerung der pathologischen Unterscheidungskriterien zwischen gutartig und bösartig bei. Die Standardisierung quantitativer Bewertungskriterien für die Anzahl der Mitosen und Infiltrationsbefunde wird als zukünftige Herausforderung angesehen.
Die Erweiterung der Indikationen für die lokale Resektion (Ziliarkörperresektion) bei kleinen, gutartigen Medulloepitheliomen wird untersucht. Dies könnte eine Enukleation vermeiden und die Sehfunktion erhalten, erfordert jedoch ein Risikomanagement für postoperative Rezidive und die Etablierung eines Langzeit-Nachsorgeprotokolls.
Es ist noch nicht ausreichend geklärt, ob es Unterschiede zwischen teratoiden und nicht-teratoiden Typen hinsichtlich der Malignitätsrate, des Risikos einer extraokularen Ausbreitung und der Prognose gibt. Vergleichende Studien in großen multizentrischen Studien werden erwartet.
Kaliki S, Shields CL, Eagle RC Jr, Vemuganti GK, Almeida A, Manjandavida FP, Mulay K, Honavar SG, Shields JA. Ciliary body medulloepithelioma: analysis of 41 cases. Ophthalmology. 2013;120(12):2552-2559. doi:10.1016/j.ophtha.2013.05.015. PMID: 23796765. ↩ ↩2 ↩3 ↩4
Tadepalli SH, Shields CL, Shields JA, Honavar SG. Intraocular medulloepithelioma - A review of clinical features, DICER 1 mutation, and management. Indian J Ophthalmol. 2019;67(6):755-762. doi:10.4103/ijo.IJO_845_19. PMID: 31124483; PMCID: PMC6552580. ↩ ↩2
Peshtani A, Kaliki S, Eagle RC, Shields CL. Medulloepithelioma: A triad of clinical features. Oman J Ophthalmol. 2014;7(2):93-95. doi:10.4103/0974-620X.137171. PMID: 25136238; PMCID: PMC4134557. ↩
Kramer GD, Arepalli S, Shields CL, Shields JA. Ciliary body medulloepithelioma association with pleuropulmonary blastoma in a familial tumor predisposition syndrome. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 2014;51:e48-e50. doi:10.3928/01913913-20140709-03. PMID: 25032694. ↩
Priest JR, Williams GM, Manera R, Jenkinson H, Bründler MA, Davis S, Murray TG, Galliani CA, Dehner LP. Ciliary body medulloepithelioma: four cases associated with pleuropulmonary blastoma—a report from the International Pleuropulmonary Blastoma Registry. Br J Ophthalmol. 2011;95(7):1001-1005. doi:10.1136/bjo.2010.189779. PMID: 21156700. ↩
Durieux E, Descotes F, Nguyen AM, Grange JD, Devouassoux-Shisheboran M. Somatic DICER1 gene mutation in sporadic intraocular medulloepithelioma without pleuropulmonary blastoma syndrome. Hum Pathol. 2015;46(5):783-787. doi:10.1016/j.humpath.2015.01.020. PMID: 25791583. ↩
August AH, Cernichiaro-Espinosa LA, Moctezuma-Davila M, Wibbelsman TD, Wilson MW, Chévez-Barrios P, Shields CL, Lally SE, Eberhart CG, Orr BA, Simpson E, Eagle RC, Milman T. Ciliary Body Medulloepithelioma: Clinical and Pathologic Challenges with a Focus on Molecular Genetics. Semin Ophthalmol. 2025;40(6):518-528. doi:10.1080/08820538.2025.2457066. PMID: 39869033. ↩
