Il medulloepitelioma è un raro tumore intraoculare che origina dall’epitelio non pigmentato del corpo ciliare. L’epitelio non pigmentato del corpo ciliare deriva dal neuroepitelio del tubo neurale embrionale e il medulloepitelioma mostra un quadro istologico unico che riflette la sua capacità di differenziazione multipla. In passato è stato talvolta descritto come un tumore correlato al retinoblastoma.
La sede di origine più frequente è il corpo ciliare, mentre i casi che originano dal nervo ottico o dalla retina sono rari. Colpisce prevalentemente i bambini, in particolare tra 1 e 10 anni, e l’insorgenza nell’adulto è eccezionale. In un’analisi di 41 casi di Kaliki et al., l’età mediana alla diagnosi era di 5 anni 1. È un tumore molto raro, ed è difficile determinare l’esatta incidenza, ma le occasioni di incontrarlo nella pratica clinica oftalmologica sono estremamente rare 2.
La diagnosi differenziale più importante in clinica è con il retinoblastoma, che si manifesta anch’esso con leucocoria nei bambini della stessa età. La diagnosi definitiva viene spesso posta dall’esame istopatologico dopo enucleazione.
Entrambi si verificano nell’occhio dei bambini e si presentano con leucocoria. Tuttavia, il medulloepitelioma origina dall’epitelio non pigmentato del corpo ciliare (neuroepitelio), mentre il retinoblastoma origina da cellule retiniche indifferenziate. All’imaging, il retinoblastoma è caratterizzato da calcificazioni (alla TC) e lesioni multiple, mentre il medulloepitelioma forma spesso una massa nel corpo ciliare. L’ecografia biomicroscopica (UBM) per confermare una massa ciliare è utile per la differenziazione, ma la diagnosi definitiva si basa sull’esame istopatologico.
Il medulloepitelioma è spesso asintomatico all’inizio e può essere scoperto grazie all’attenzione dei genitori o a un’anomalia del riflesso pupillare durante i controlli pediatrici. Le principali circostanze di scoperta sono elencate di seguito.
Nell’analisi di 41 casi di Kaliki et al., il glaucoma secondario era presente nel 44%, la neovascolarizzazione dell’iride nel 51%, la cataratta nel 46% e la sublussazione del cristallino nel 27%, formando una triade clinica caratteristica di leucocoria, glaucoma secondario e anomalie del cristallino 13.
L’esame del segmento anteriore dopo dilatazione pupillare e la gonioscopia rivelano una massa bianca o bianco-giallastra nella regione del corpo ciliare. La superficie della massa è irregolare e può contenere strutture cistiche.
Caratteristiche istologiche del tipo benigno
Tipo non teratoide : Formazione di strutture tubulari simili a neuroepitelio.
Tipo teratoide : Oltre alle strutture neuroepiteliali, contiene tessuti eterotopici come cartilagine e muscolo striato.
Comune : Lieve atipia nucleare, pochi segni di infiltrazione e poche figure mitotiche.
Caratteristiche istologiche del tipo maligno
Segni di infiltrazione : Evidente infiltrazione dei tessuti circostanti.
Figure mitotiche : Numerose figure mitotiche.
Rischio di infiltrazione extraoculare : Possono verificarsi infiltrazione e metastasi extrasclerali e orbitali.
Quando il tumore aumenta di dimensioni e infiltra l’esterno del bulbo oculare, compaiono esoftalmo e disturbi della motilità oculare. Possono anche verificarsi aumento della pressione intraoculare e edema corneale dovuti a glaucoma secondario.
Si ritiene che il medulloepitelioma derivi da un’anomalia dello sviluppo embrionale dell’epitelio non pigmentato del corpo ciliare. Si ipotizza che il processo di formazione dell’epitelio del tubo neurale durante lo sviluppo normale sia coinvolto nella tumorigenesi, ma i dettagli del meccanismo patogenetico specifico rimangono in gran parte sconosciuti.
Non sono stati stabiliti fattori di rischio ambientali specifici. Anche i dati riguardanti differenze di sesso, regione o razza sono scarsi.
Come background genetico, in alcuni casi è stata riportata un’associazione con mutazioni del gene DICER1. Le mutazioni DICER1 sono il gene responsabile di una sindrome di predisposizione al cancro (sindrome DICER1) che causa tumori multi-organo come il blastoma pleuropolmonare, tumori renali e tumori tiroidei. È stato riportato che il medulloepitelioma ciliare può manifestarsi come un segno di una sindrome di predisposizione tumorale familiare associata al blastoma pleuropolmonare 45. Inoltre, in casi sporadici sono state identificate mutazioni somatiche di DICER1 nel tessuto tumorale, suggerendo che anomalie della via DICER1 potrebbero essere coinvolte nella tumorigenesi 6. Tuttavia, la maggior parte dei medulloepiteliomi sono sporadici e i casi familiari sono rari.
Nel tipo teratoide, la presenza di vari tessuti eterotopici come cartilagine e muscolo striato suggerisce che cellule pluripotenti siano coinvolte nella formazione del tumore. Ciò è coerente con il fatto che l’epitelio non pigmentato del corpo ciliare mantiene una capacità di differenziazione multipla durante il periodo embrionale.
L’ecografia biomicroscopica (UBM) è l’esame più utile per confermare e valutare la morfologia delle masse ciliari. Può visualizzare una massa solida o mista cistico-solida adiacente al corpo ciliare e valutare l’estensione della massa, il suo rapporto con il corpo ciliare e la presenza di infiltrazione del segmento anteriore. Nell’analisi di Kaliki et al., cisti intratumorali sono state confermate nel 61% dei casi e la visualizzazione di strutture cistiche all’UBM è un reperto fortemente suggestivo di questa malattia 1.
La RM è utilizzata per valutare l’estensione del tumore e l’infiltrazione extraoculare. In caso di sospetta infiltrazione orbitaria o del nervo ottico, fornisce informazioni indispensabili per la decisione terapeutica.
La TC è utile per valutare la presenza di calcificazioni e aiuta nella diagnosi differenziale con il retinoblastoma (in cui le calcificazioni sono frequenti).
L’esame del fondo oculare e del segmento anteriore viene eseguito in midriasi con microscopio a lampada a fessura e oftalmoscopio indiretto. Consente l’osservazione diretta della massa ciliare e la verifica di lesioni retiniche associate (come il distacco sieroso di retina).
La diagnosi definitiva viene spesso posta mediante esame istopatologico dopo enucleazione. La biopsia del corpo ciliare è tecnicamente difficile e comporta il rischio di disseminazione tumorale. Pertanto, quando il medulloepitelioma è fortemente sospettato sulla base dei reperti clinici e di imaging, di solito si procede prima all’enucleazione.
Istologicamente, la diagnosi si basa sulla presenza di una neoplasia epiteliale che forma strutture tubulari, papillari o a lamina, simili all’epitelio del tubo neurale embrionale. Nel tipo teratoide, è caratteristica la presenza di tessuti eterotopici come cartilagine, muscolo striato o componenti di tessuto cerebrale.
| Malattia | Punti chiave per la diagnosi differenziale |
|---|---|
| Retinoblastoma | Caratterizzato da leucocoria, calcificazioni alla TC e multifocalità. Origina dalla retina. Il medulloepitelioma si presenta principalmente come una massa del corpo ciliare. |
| Melanocitoma del corpo ciliare | Benigno e fortemente pigmentato. Si verifica più spesso in persone di mezza età o anziane. All’UBM appare come una massa iperecogena. |
| Melanoma maligno del corpo ciliare | Si verifica in persone di mezza età o anziane. Massa pigmentata, talvolta accompagnata da vasi sentinella. |
| Persistenza del vitreo primitivo iperplastico (PHPV) | Congenito. Forma una membrana fibrovascolare nel vitreo e si presenta con leucocoria. |
La leucocoria nei bambini è un reperto urgente che richiede una valutazione tempestiva da parte di un oculista specializzato. Le principali malattie da differenziare includono retinoblastoma, medulloepitelioma, persistenza del vitreo primitivo iperplastico (PHPV), cataratta congenita, malattia di Coats (retinopatia essudativa) e toxocariasi oculare. Tra queste, il retinoblastoma e il medulloepitelioma sono tumori maligni; un ritardo nella diagnosi può influenzare la prognosi vitale, quindi è importante indirizzare senza esitazione a uno specialista.
Nella maggior parte dei medulloepiteliomi si opta per l’enucleazione 12. Le ragioni sono le seguenti:
Dopo l’enucleazione si utilizza una protesi oculare. Considerando gli aspetti estetici e sociali, spesso si inserisce precocemente un impianto orbitario.
Per piccoli tumori con forte sospetto di benignità, la resezione locale mediante ciclectomia può essere un’opzione. Tuttavia, l’accesso chirurgico al corpo ciliare è tecnicamente difficile e le strutture e i chirurghi in grado di eseguirlo sono limitati. Inoltre, dopo la resezione persiste il rischio di recidiva tumorale, pertanto sono necessarie un’attenta selezione dei casi e un rigoroso follow-up postoperatorio.
In caso di infiltrazione extraoculare avanzata con estensione tumorale nell’orbita, è necessaria l’exenteratio orbitae. Questa procedura è invasiva e comporta problemi estetici postoperatori, quindi le indicazioni vengono valutate attentamente.
| Tipo istologico | Caratteristiche prognostiche |
|---|---|
| Tipo benigno | Dopo enucleazione, prognosi buona in assenza di metastasi. Basso tasso di recidiva locale. |
| Tipo maligno | Rischio di infiltrazione extraoculare e metastasi a distanza. Prognosi sfavorevole in caso di metastasi. |
| Casi con infiltrazione extraoculare | Anche dopo exenteratio orbitae, è necessaria un’attenta sorveglianza per recidive locali e metastasi. |
Le metastasi a distanza sono considerate relativamente rare, ma nei casi di tipo maligno o con infiltrazione extraoculare è necessario un follow-up adeguato. In caso di metastasi, si prendono in considerazione trattamenti come chemioterapia o radioterapia, ma non esiste un regime standard stabilito.
Il medulloepitelioma origina dall’epitelio non pigmentato del corpo ciliare. L’epitelio non pigmentato del corpo ciliare si forma durante il periodo embrionale dal neuroepitelio derivato dal tubo neurale. Pertanto, l’istologia del medulloepitelioma mostra strutture tubulari, papillari e a lamina simili al neuroepitelio del tubo neurale embrionale.
Il tipo non teratoide forma solo strutture tubulari e papillari simili al neuroepitelio. È il tipo più vicino alla morfologia normale del neuroepitelio del tubo neurale. Le cellule sono cilindriche o cubiche e talvolta mostrano una disposizione pseudostratificata.
Il tipo teratoide, oltre alle strutture neuroepiteliali, contiene vari tessuti come cartilagine, muscolo striato e componenti simili a tessuto cerebrale. Ciò riflette l’elevata capacità di differenziazione multipla delle cellule di origine del tumore e l’istologia assomiglia a quella di un teratoma. Nel tipo teratoide benigno, l’atipia nucleare e le figure mitotiche sono rare e la proliferazione rimane ben delimitata.
Nel tipo maligno, oltre alle strutture neuroepiteliali, si osservano i seguenti reperti:
Questi reperti costituiscono la base per la determinazione della malignità e la prognosi. Sono state riportate anche forme intermedie con un confine sfumato tra benigno e maligno, e la diagnosi patologica richiede esperienza.
Nelle forme maligne, la via principale di infiltrazione orbitaria è considerata il passaggio delle cellule tumorali attraverso i canali emissari sclerali. Come via di metastasi ematogena si considera la disseminazione sistemica attraverso la ricca rete vascolare del corpo ciliare, ma i meccanismi dettagliati sono ancora in fase di chiarimento.
Il gene DICER1 codifica per un enzima RNasi III coinvolto nella biosintesi di piccoli RNA. Le mutazioni germinali di DICER1 causano la sindrome DICER1, associata a tumori multipli come il blastoma pleuropolmonare, i tumori renali e i tumori tiroidei. Recentemente, sono state riportate mutazioni di DICER1 in alcuni medulloepiteliomi, attirando l’attenzione sulla relazione tra tumori oculari e sindrome DICER1.
L’identificazione delle mutazioni DICER1 può essere importante per la selezione dei candidati alla consulenza genetica e per la valutazione dell’indicazione allo screening genetico familiare. Una recente analisi clinicopatologica dei medulloepiteliomi ciliari ha nuovamente sottolineato l’importanza di una valutazione sistematica che includa indagini genetiche molecolari 7.
Il medulloepitelioma è una malattia rara, il che rende difficili studi clinici su larga scala. L’accumulo di grandi serie di casi da parte di centri specializzati in tumori oculari, come quelli di Shields et al., contribuisce all’affinamento dei criteri patologici di differenziazione tra benigno e maligno. La standardizzazione dei criteri di valutazione quantitativa del numero di mitosi e dei segni di infiltrazione è considerata una sfida futura.
Si sta valutando l’ampliamento delle indicazioni per la resezione locale (ciclectomia) nei medulloepiteliomi di piccole dimensioni e di tipo benigno. Ciò potrebbe evitare l’enucleazione e preservare la funzione visiva, ma richiede la gestione del rischio di recidiva postoperatoria e la definizione di un protocollo di follow-up a lungo termine.
Non è ancora del tutto chiaro se esistano differenze tra il tipo teratoide e quello non teratoide per quanto riguarda la frequenza di malignizzazione, il rischio di invasione extraoculare e la prognosi. Sono attesi studi comparativi multicentrici su larga scala.
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Tadepalli SH, Shields CL, Shields JA, Honavar SG. Intraocular medulloepithelioma - A review of clinical features, DICER 1 mutation, and management. Indian J Ophthalmol. 2019;67(6):755-762. doi:10.4103/ijo.IJO_845_19. PMID: 31124483; PMCID: PMC6552580. ↩ ↩2
Peshtani A, Kaliki S, Eagle RC, Shields CL. Medulloepithelioma: A triad of clinical features. Oman J Ophthalmol. 2014;7(2):93-95. doi:10.4103/0974-620X.137171. PMID: 25136238; PMCID: PMC4134557. ↩
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