Melanoma ganas badan siliaris

Poin Penting Sekilas

Ringkasan Penyakit

• Melanoma ganas primer badan siliar, mencakup sekitar 7% dari melanoma uveal, sering terjadi pada usia paruh baya dan lanjut.
• Karena lokasi anatomisnya yang tersembunyi, seringkali relatif besar saat ditemukan, dan pembuluh darah sentinel (sentinel vessel) menjadi petunjuk diagnosis.
• Pemeriksaan transiluminasi (menyinari sumber cahaya endoskopi dari luar sklera di ruang gelap) penting untuk membedakan tumor berpigmen dan non-pigmen.
• UBM (Ultrasonografi Biomikroskopi) adalah pemeriksaan pencitraan paling berguna untuk menilai ukuran dan ekogenisitas internal tumor badan siliar.
• Eksisi total transskleral untuk tumor kecil, terapi sinar partikel berat atau brakiterapi untuk tumor sedang, dan enukleasi untuk tumor besar adalah prinsip dasar.
• Prognosis serupa dengan melanoma koroid dan buruk, metastasis hati menentukan prognosis.

1. Apa itu melanoma ganas badan siliar?

Melanoma ganas badan siliar adalah tumor ganas yang berasal dari melanosit badan siliar. Dari melanoma uveal (iris, badan siliar, koroid) yang berasal dari melanosit uvea, sekitar 7% berasal dari badan siliar ²⁾.

Jika ditemukan tumor badan siliar, pertama-tama harus ditangani dengan mempertimbangkan kemungkinan melanoma ganas. Melanoma ganas badan siliar diamati sebagai tonjolan badan siliar berwarna coklat kehitaman melalui pupil, tetapi karena tumor berasal dari parenkim badan siliar, yang diamati secara langsung adalah warna epitel pigmen. Oleh karena itu, apakah tumor berpigmen atau tidak ditentukan dengan pemeriksaan transiluminasi.

Insidensi keseluruhan melanoma uveal di Jepang sekitar 1/20 dari negara Barat, diperkirakan 0,025 per 100.000 populasi per tahun. Paling sering terjadi di koroid, lebih jarang di badan siliar. Terjadi pada usia paruh baya dan lanjut, sedikit lebih sering pada pria.

Semua pola metastasis adalah hematogen (karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea), dan menunjukkan tropisme kuat ke hati. Median survival keseluruhan setelah metastasis sebelumnya kurang dari 6 bulan, tetapi membaik dengan munculnya tebentafusp.

Q Bagaimana melanoma badan siliar ditemukan?

A

Badan siliar adalah area yang sulit dilihat pada pemeriksaan fundus, sering ditemukan melalui pemeriksaan segmen anterior setelah dilatasi pupil (gonioskopi, slit-lamp) atau melalui gejala seperti penurunan visus, pembuluh darah sentinel (sentinel vessel), atau glaukoma sekunder. Karena sulit ditemukan pada pemeriksaan rutin, kunjungan segera ke dokter mata saat gejala muncul sangat penting.

2. Gejala utama dan temuan klinis

Gejala subjektif

Gejala subjektif melanoma badan siliar, karena kekhasan lokasi anatomisnya, menunjukkan karakteristik berikut ³⁾.

• Penurunan ketajaman penglihatan tanpa nyeri (kabur): Keluhan paling umum.
• Astigmatisme akibat pergeseran lensa: Disebabkan oleh pergerakan ke depan sekat lensa-iris oleh tumor.
• Defek lapang pandang tanpa nyeri saat invasi sumbu optik: Terjadi ketika tumor meluas ke rongga vitreus.
• Penurunan ketajaman penglihatan nyeri akibat peningkatan tekanan intraokular akut: Karena glaukoma sudut tertutup sekunder. Peningkatan tekanan intraokular sekunder ditemukan pada hingga 17% saat diagnosis ³⁾.

Temuan Klinis

Pemeriksaan segmen anterior setelah dilatasi pupil menunjukkan massa menonjol berwarna coklat kehitaman di daerah badan siliar. Temuan berikut menjadi petunjuk diagnostik.

Melanoma Badan Siliar

Ukuran saat ditemukan: Karena lokasinya yang tersembunyi secara anatomis, seringkali relatif besar saat ditemukan.

Pembuluh darah sentinel (sentinel vessel): Sering disertai pembuluh darah episklera yang melebar dan berkelok-kelok tepat di atas tumor. Ini merupakan petunjuk diagnostik penting.

Perubahan segmen anterior: Pergerakan ke depan sekat lensa-iris, rentan terhadap glaukoma sudut tertutup sekunder.

Ekstensi ekstraokular: Ada risiko ekstensi ekstraokular melalui kanal emissarium.

Perbandingan dengan Melanoma Koroid

Lokasi: Badan siliar berada di anterior sehingga sulit diamati dengan pemeriksaan fundus. Koroid dapat diamati dari fundus.

Karakteristik gejala: Pada badan siliar, pergeseran lensa, astigmatisme, dan glaukoma sekunder lebih menonjol. Pada koroid, fotopsia, floaters, dan defek lapang pandang lebih sering.

Tingkat kesulitan diagnosis: Pemeriksaan segmen anterior, UBM, dan uji transiluminasi wajib untuk badan siliar. Koroid dievaluasi dengan foto fundus dan USG.

Temuan klinis penting lainnya meliputi: kelainan akar iris (tekanan atau deformasi akibat tumor), deformasi lensa akibat tekanan (bentuk abnormal segmen anterior). Jika tumor membesar, dapat terjadi perdarahan vitreus atau katarak.

3. Penyebab dan Faktor Risiko

Melanoma ganas badan siliar terjadi akibat proliferasi neoplastik melanosit di badan siliar. Dapat juga terjadi transformasi ganas dari nevus uvea.

Berikut adalah faktor risiko utama.

• Warna iris terang, kulit putih, mudah terbakar sinar matahari: Lebih sering pada orang Kaukasia dan Nordik.
• Nevus uvea: Faktor risiko paling umum.
• Melanositosis okular kongenital dan melanositoma: Faktor risiko jarang.
• Riwayat keluarga melanoma uvea: Jarang tetapi dilaporkan.

Berikut adalah hubungan antara mutasi genetik dan risiko metastasis¹⁾.

Gen yang termutasi	Frekuensi mutasi	Risiko metastasis / Karakteristik
GNAQ/GNA11	83–89%	Mutasi inisiasi yang saling eksklusif. Tidak terkait langsung dengan risiko metastasis.
BAP1	45%	Risiko metastasis tertinggi (puncak besar 3,5 tahun), kelas 2
SF3B1	23%	Risiko sedang. Ditandai dengan metastasis lambat (puncak besar 7 tahun)
EIF1AX	17%	Risiko metastasis terendah

Mutasi GNAQ/GNA11 dianggap sebagai kejadian awal pembentukan tumor, dan mutasi saja tidak terkait secara signifikan dengan ukuran tumor atau risiko metastasis. Mutasi driver sekunder BAP1, SF3B1, dan EIF1AX terjadi hampir sepenuhnya eksklusif satu sama lain, dan memiliki implikasi penting dalam stratifikasi risiko metastasis ⁷⁾.

4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan

Gambar UBM melanoma badan siliaris, USG A-mode, USG B-mode, foto fundus (4 panel)

Urbańska K, Majewski S. A Review of Current Evidence on Three Key Questions in Uveal Melanoma: What Is the Influence of Heterogeneity, Genetic Testing, and Ocular Oncologists on Patient Survival? Cancers (Basel). 2022;14(13):3147. Figure 3. PMCID: PMC9265106. License: CC BY.

(A) Foto fundus menunjukkan melanoma koroid berbentuk jamur, (B) Gambar USG B-mode dengan rongga akustik, (C) Bentuk gelombang USG A-mode menunjukkan reflektivitas rendah tumor (panah merah: permukaan retina, panah kuning: permukaan sklera, garis biru: area reflektivitas rendah intratumor), (D) Gambar melanoma badan siliaris dengan mikroskop ultrasonik biopsi (UBM). Sesuai dengan gambar melanoma badan siliaris dengan UBM (mikroskop ultrasonik biopsi) yang dibahas di bagian “4. Diagnosis dan Metode Pemeriksaan”.

Pemeriksaan Transiluminasi (Penting untuk Diagnosis Banding)

Di ruangan gelap, sumber cahaya endoskopi diarahkan dari luar sklera, dan diamati melalui pupil apakah cahaya menembus atau tidak. Pemeriksaan transiluminasi ini adalah pemeriksaan dasar terpenting untuk menentukan karakteristik tumor badan siliaris.

• Melanoma ganas (berpigmen): Tidak tembus cahaya (cahaya tidak menembus)
• Leiomioma (tidak berpigmen): Tembus cahaya (cahaya menembus)

UBM (Ultrasonografi Biomikroskopi)

Ini adalah pemeriksaan pencitraan terpenting untuk mengevaluasi ukuran, bentuk, dan ekogenisitas internal tumor badan siliaris. Menggunakan ultrasonografi frekuensi tinggi untuk menggambarkan morfologi detail badan siliaris. Unggul dalam mengevaluasi batas tumor, reflektivitas internal, dan invasi ke struktur sekitarnya (iris, sudut bilik mata depan, lensa).

Ultrasonografi A-scan

Pada melanoma badan siliaris, ciri khasnya adalah spike tinggi dan reflektivitas internal rendah hingga sedang ³⁾.

MRI

Menunjukkan sinyal tinggi pada gambar T1 dan sinyal rendah pada gambar T2, tetapi tumor badan siliaris lainnya sering menunjukkan temuan yang sama, dan peningkatan kontras seringkali lemah. Diagnosis pasti dengan MRI saja sulit, dan harus dievaluasi bersama temuan lainnya.

Pencarian Metastasis

• USG abdomen atau CT: Digunakan untuk mencari metastasis hati (organ metastasis paling sering).
• CT toraks: Mencari metastasis paru.
• Pasien risiko sedang hingga tinggi: Disarankan surveilans metastasis setiap 6–12 bulan selama 10 tahun ¹⁾.

Diagnosis Banding

Tumor badan siliaris mencakup beberapa kondisi dari jinak hingga ganas, dan diagnosis banding yang akurat menentukan rencana pengobatan.

Leiomioma badan siliaris

Transparansi: Ada (non-pigmen). Pemeriksaan transparansi merupakan petunjuk terpenting dalam diagnosis banding.

Bentuk: Setengah bola yang rapi, batas jelas.

Usia tersering: Usia muda hingga pertengahan. Terjadi pada pria dan wanita.

Pengobatan: Lesi kecil dapat diangkat total melalui transsklera. Lesi besar atau dengan komplikasi berat memerlukan enukleasi.

Melanositoma badan siliaris

Transparansi: Tidak ada (pigmen). Sulit dibedakan dari melanoma maligna.

Pola pertumbuhan: Ditandai dengan pertumbuhan lambat. Pertumbuhan cepat mencurigakan melanoma maligna.

Penanganan: Pemantauan rutin dengan UBM; jika ada kecenderungan membesar, pertimbangkan eksisi dan pemeriksaan patologi.

Kista epitel badan siliaris

Transparansi: Ada (karena cairan kista).

Karakteristik: Kadang dapat terlepas ke dalam vitreus.

Diagnosis banding: Konfirmasi karakteristik dinding kista dan isinya dengan UBM.

Adenoma dan adenokarsinoma badan siliaris

Asal: Berasal dari epitel badan siliaris (epitel non-pigmen dan pigmen).

Frekuensi: Tumor langka, memerlukan pemeriksaan histopatologi untuk membedakan dari tumor badan siliaris lainnya.

Q Saya diberitahu ada benjolan di badan siliaris. Apakah itu pasti kanker?

A

Tumor badan siliaris termasuk juga yang jinak. Karena tumor jinak seperti leiomioma, melanositoma, dan kista epitel dapat terjadi, tidak selalu melanoma ganas. Evaluasi rinci dilakukan dengan pemeriksaan transiluminasi, UBM, MRI, dan observasi, operasi, atau radioterapi dipilih sesuai dengan kecenderungan pertumbuhan dan gejala.

5. Terapi Standar

Terapi dipilih berdasarkan penilaian komprehensif terhadap ukuran tumor, lokasi, gejala, dan kemungkinan mempertahankan bola mata.

Prinsip Dasar Berdasarkan Ukuran Tumor

Tumor kecil: Eksisi total transskleral

Jika tumor relatif kecil dan terletak di anterior, dipilih eksisi lokal (eksisi total transskleral) yang hanya mengangkat sebagian sklera dan tumor. Ini dapat menggabungkan diagnosis definitif dan terapi.

Tumor sedang (termasuk kasus tersangka): Radioterapi

Radioterapi adalah pilihan utama untuk mempertahankan bola mata.

• Terapi ion karbon berat (HIMAC dll.): Terapi partikel yang memusatkan dosis pada tumor menggunakan efek puncak Bragg. Indikasi semakin meluas akhir-akhir ini.
• CyberKnife: Salah satu pilihan radioterapi stereotaktik.
• Brakiterapi (Ru-106): Menjahit plak ruthenium-106 pada sklera.
• Terapi proton: Terapi preservasi bola mata dengan dosis rendah ke jaringan normal sekitarnya.

Bahkan pada kasus tersangka, radioterapi seperti ion karbon berat dapat dipertimbangkan.

Tumor besar: Enukleasi

Untuk tumor besar yang sulit mempertahankan bola mata, enukleasi (pengangkatan bola mata) dipilih. Diagnosis pasti diperoleh dari pemeriksaan spesimen yang diangkat.

Biopsi sesuai situasi

Biopsi transskleral, transkorneal, atau transpupil dapat dipertimbangkan. Mengingat heterogenitas intra-tumor, disarankan pengambilan sampel dari area yang berbeda secara morfologis ⁷⁾.

Terapi sistemik setelah metastasis

Tebentafusp untuk melanoma uveal metastatik diindikasikan pada pasien positif HLA-A*02:01 ⁵⁾. Ini adalah obat pertama yang secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan pada uji coba fase III untuk melanoma uveal metastatik.

Surveilans metastasis

Berdasarkan pedoman melanoma uveal Inggris versi terbaru 2023, surveilans berikut direkomendasikan ¹⁾:

• Program dasar: Setiap 6 bulan selama 5 tahun, kemudian setahun sekali selama 10 tahun.
• Pembawa mutasi SF3B1: Pertimbangkan perpanjangan surveilans hingga 15 tahun.
• Setelah enukleasi juga: Lanjutkan surveilans metastasis bahkan setelah terapi lokal selesai.

Prognosis cenderung buruk, mirip dengan melanoma koroid. Metastasis hati menentukan prognosis, dan metastasis dapat muncul beberapa tahun hingga lebih dari 10 tahun setelah enukleasi.

Lanjutkan observasi jangka panjang

Setelah enukleasi atau radioterapi, pemeriksaan metastasis sistemik secara teratur tetap penting dalam jangka panjang. Bahkan tanpa gejala, harap terus menjalani pemeriksaan sesuai interval yang ditentukan dokter. Pasien dengan mutasi SF3B1 sangat dianjurkan untuk menjalani surveilans jangka panjang.

Lanjutkan surveilans metastasis setelah enukleasi

Bahkan setelah enukleasi, mikrometastasis yang telah menyebar secara hematogen dapat muncul kemudian. Lebih dari 62% metastasis muncul dalam 5 tahun setelah pengobatan tumor primer, tetapi sisanya dapat terdeteksi setelah lebih dari 25 tahun. Penting untuk melanjutkan pemeriksaan sistemik secara teratur (seperti USG abdomen, CT) bahkan setelah pengobatan selesai.

Q Apakah ada pengobatan yang dapat menyelamatkan mata?

A

Untuk tumor berukuran kecil hingga sedang, dapat dipilih terapi penyelamatan mata seperti eksisi total tumor transskleral, terapi ion karbon berat, brakiterapi (Ru-106), dan terapi proton. Pada tumor besar, mungkin diperlukan enukleasi, namun telah ditunjukkan bahwa pilihan terapi lokal tidak mempengaruhi tingkat metastasis atau kelangsungan hidup secara keseluruhan, sehingga kemungkinan penyelamatan mata dipertimbangkan di pusat spesialis dengan prioritas utama pada prognosis hidup.

6. Patofisiologi dan Mekanisme Terperinci

Jalur Molekuler

Mekanisme terjadinya melanoma uveal berbeda dari melanoma kulit melalui jalur molekuler yang unik.

Mutasi yang paling sering terdeteksi adalah mutasi Q209 pada GNAQ/GNA11. Mutasi ini mengganggu aktivitas GTPase, menyebabkan keadaan aktivasi pengikatan GTP yang konstan. Mutasi GNAQ/GNA11 menyebabkan aktivasi berkelanjutan dari beberapa jalur sinyal, termasuk jalur MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK)⁶⁾.

Mutasi driver sekunder (BAP1, SF3B1, EIF1AX) terjadi hampir secara eksklusif satu sama lain, dan memiliki arti penting dalam stratifikasi risiko metastasis⁷⁾.

Patologi Khas Badan Siliaris

Karena badan siliaris terletak lebih anterior dari koroid, ia rentan terhadap invasi ke iris dan sudut, yang berkontribusi pada glaukoma sudut tertutup sekunder. Selain itu, perluasan tumor ke anterior dapat menyebabkan pergeseran lensa dan katarak.

Perluasan ekstraokular terjadi melalui kanal emissary, menyebabkan perluasan ke orbita dan sistemik.

Mekanisme Metastasis Hematogen

Karena tidak ada pembuluh limfatik di uvea, semua metastasis terjadi secara hematogen²⁾. Tropisme kuat ke hati dijelaskan oleh teori seed and soil. Pada lokasi metastasis, GNAQ (57%) dan GNA11 (36%) terdeteksi secara eksklusif mutual.

VEGF dan Pertumbuhan Tumor

Konsentrasi VEGF intratumor secara signifikan lebih tinggi daripada mata sehat. Telah dilaporkan kasus pertumbuhan cepat melanoma badan siliaris setelah injeksi bevacizumab intravitreal (diameter basal 2,51→18,0 mm, tinggi 6,23→11,0 mm dalam 7 minggu)⁴⁾, sehingga injeksi intravitreal anti-VEGF dapat menjadi kontraindikasi.

Heterogenitas Intratumor

Heterogenisitas intra-tumor ada baik secara morfologis maupun genetik, mempengaruhi akurasi prediksi prognosis dari biopsi ⁷⁾. Monosomi 3 umum di seluruh lokasi, sementara delesi 6q kadang terbatas hanya pada area pigmen.

7. Penelitian terbaru dan prospek ke depan (laporan tahap penelitian)

Untuk pasien: Harap baca

Konten berikut masih dalam tahap penelitian atau uji klinis, dan bukan merupakan pengobatan standar yang tersedia di rumah sakit umum. Ini adalah informasi referensi untuk para ahli mengenai perkembangan medis di masa depan.

Hasil jangka panjang tebentafusp

Tebentafusp adalah protein fusi bispesifik reseptor sel T yang dirancang untuk pasien HLA-A02:01 positif ⁵⁾. Ia mengenali antigen terkait tumor gp100 pada kompleks HLA-A02:01 dan mengaktifkan sel T untuk menghasilkan efek anti-tumor. Ini adalah obat pertama yang secara signifikan meningkatkan kelangsungan hidup keseluruhan pada melanoma uveal metastatik dalam uji fase III, dan data kelangsungan hidup 3 tahun sedang dikumpulkan ¹¹⁾.

Dalam laporan kasus Krohn dkk. (2025), tercatat perjalanan yang baik setelah 26 bulan pemberian tebentafusp (IV mingguan dengan peningkatan dosis: 20→30→68 mg) dengan stabilisasi metastasis hati dan tidak ada lesi baru ⁸⁾. Terjadi penipisan ketebalan koroid sentral mata kanan dari 241 μm menjadi 123 μm (49%), depigmentasi fundus, poliosis alis dan bulu mata, serta bercak depigmentasi kulit.

gp100 juga diekspresikan pada melanosit koroid normal, yang mungkin terkait dengan mekanisme penipisan koroid ⁸⁾. Selama pemberian, pemantauan oftalmologis rutin diperlukan.

Terapi kombinasi inhibitor Gαq-MEK

Kombinasi inhibitor Gαq (YM-254890) dan inhibitor MEK (trametinib/binimetinib) menunjukkan efek anti-tumor sinergis secara in vitro dan in vivo ⁶⁾. Meskipun sinyal MAPK pulih dalam 24 jam dengan inhibisi Gαq saja, kombinasi dengan inhibitor MEK menekan pemulihan sinyal MAPK ⁶⁾.

Uji fase II selumetinib menunjukkan perbaikan PFS, tetapi uji fase III selumetinib plus dakarbazin (uji SUMIT) tidak menunjukkan perbaikan PFS ⁶⁾.

Keterbatasan inhibitor checkpoint imun

Pada melanoma uveal, efek inhibitor checkpoint imun terbatas dibandingkan melanoma kulit. Hal ini diduga terkait dengan mata sebagai organ imunoprivilese dan mikro lingkungan yang imunosupresif.

Terapi lokal untuk metastasis

Sebagai pendekatan lokal untuk lesi metastasis, diteliti: reseksi hati, ablasi frekuensi radio, embolisasi arteri hepatika, perfusi hepatika perkutan dengan melfalan (PHP), dan brakiterapi mikrosfer itrium-90 (SIRT).

Biomarker Prognosis

Telah ditunjukkan bahwa tanda tangan gen terkait autophagy 9-gen (9-ARG) berguna untuk memprediksi prognosis melanoma uveal (divalidasi pada 80 kasus TCGA + 150 kasus GEO)⁹⁾. Pada kelompok risiko tinggi, jalur IL6-JAK-STAT3, angiogenesis, dan spesies oksigen reaktif diperkaya, terkait dengan fenotip imunosupresif dan prognosis buruk⁹⁾.

Kujala dkk. (2013) melaporkan stadium berdasarkan perluasan anatomis melanoma badan siliaris dan koroid menggunakan klasifikasi T CIOM, memberikan dasar untuk stratifikasi hubungan antara lokasi tumor dan prognosis¹⁰⁾.

8. Referensi

1. Carter TJ, Rivero Rodriguez S, Fernandez-Trigo N, et al. Uveal melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eye (Lond). 2023.
2. Rantala ES, Hernberg M, Kivelä TT. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
3. Tigari B, Saini M, Manchanda S, et al. Large ciliary body melanoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e246386.
4. Ma J, Roelofs KA, Russell L, et al. Rapid growth of primary uveal melanoma following intravitreal bevacizumab injection: a case report and review of the literature. Digit J Ophthalmol. 2020;26:28-31.
5. Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
6. Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
7. Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
8. Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
9. Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
10. Kujala E, Damato B, Coupland SE, et al. Staging of ciliary body and choroidal melanomas based on anatomic extent. J Clin Oncol. 2013;31(22):2825-2831.
11. Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8).