Злокачественная меланома цилиарного тела — это злокачественная опухоль, возникающая из меланоцитов цилиарного тела. Среди увеальных меланом, происходящих из меланоцитов увеального тракта (радужка, цилиарное тело, хориоидея), на долю цилиарного тела приходится около 7% 2).
При обнаружении опухоли цилиарного тела в первую очередь необходимо рассмотреть возможность злокачественной меланомы. Злокачественная меланома цилиарного тела наблюдается как черно-коричневое выпячивание цилиарного тела через зрачок, но поскольку опухоль исходит из стромы цилиарного тела, непосредственно наблюдаемый цвет — это цвет пигментного эпителия. Следовательно, пигментирована опухоль или нет, определяется трансиллюминационным исследованием.
Общая частота увеальной меланомы составляет около 1/20 от таковой в западных странах, и в Японии она составляет 0,025 на 100 000 населения. Большинство возникает в хориоидее, цилиарное тело поражается реже. Заболевание встречается у людей среднего и пожилого возраста, с небольшим преобладанием мужчин.
Метастазирование происходит исключительно гематогенным путем (так как в увеальном тракте отсутствуют лимфатические сосуды) и проявляет сильное сродство к печени. Медиана общей выживаемости после метастазирования ранее составляла менее 6 месяцев, но улучшается с появлением тебентафусла (tebentafusp).
QКак обнаруживается меланома цилиарного тела?
A
Цилиарное тело — это область, трудно видимая при осмотре глазного дна, и она часто обнаруживается при осмотре переднего сегмента после расширения зрачка (гониоскопия, щелевая лампа) или по таким симптомам, как снижение зрения, сторожевые сосуды, вторичная глаукома. Поскольку она трудно выявляется при обычных осмотрах, важно своевременное обращение к офтальмологу при появлении симптомов.
Безболезненный дефект поля зрения при вторжении в зрительную ось : возникает, когда опухоль распространяется в стекловидную полость.
Болезненное снижение остроты зрения из-за резкого повышения внутриглазного давления : вызвано вторичной закрытоугольной глаукомой. Вторичное повышение внутриглазного давления наблюдается у до 17% пациентов на момент диагностики 3).
Осмотр переднего отрезка после расширения зрачка выявляет черно-коричневое возвышающееся образование в области цилиарного тела. Следующие находки являются диагностическими ключами.
Меланома цилиарного тела
Размер на момент обнаружения : из-за анатомически скрытого расположения опухоль часто относительно велика на момент обнаружения.
Сторожевой сосуд (sentinel vessel) : расширенные и извитые эписклеральные сосуды непосредственно над опухолью встречаются часто. Это важный диагностический признак.
Изменения переднего отрезка : переднее смещение диафрагмы хрусталик-радужка, склонность к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Экстраокулярное распространение : риск экстраокулярного распространения через эмиссарии.
Сравнение с меланомой хориоидеи
Расположение : цилиарное тело находится спереди, поэтому его трудно наблюдать при офтальмоскопии. Хориоидея видна с глазного дна.
Характеристики симптомов : при меланоме цилиарного тела на первый план выходят смещение хрусталика, астигматизм и вторичная глаукома. При меланоме хориоидеи чаще встречаются фотопсии, миодезопсии и дефекты поля зрения.
Сложность диагностики : Для цилиарного тела необходимы осмотр переднего отрезка, УБМ и тест на просвечивание. Сосудистая оболочка оценивается с помощью фотографии глазного дна и ультразвука.
Другие важные клинические признаки включают аномалии корня радужки (сдавление/деформация опухолью), компрессионную деформацию хрусталика (аномальная морфология переднего отрезка). При увеличении опухоли могут возникнуть осложнения в виде гемофтальма или катаракты.
Злокачественная меланома цилиарного тела возникает в результате опухолевой пролиферации меланоцитов цилиарного тела. Также возможна малигнизация увеального невуса.
Основные факторы риска перечислены ниже.
Светлый цвет радужки, светлая кожа, склонность к солнечным ожогам : часто встречается у белых/североевропейских народов.
Увеальный невус : наиболее распространенный фактор риска.
Семейный анамнез увеальной меланомы : редко, но описано.
Соответствие между генными мутациями и риском метастазирования показано ниже1).
Мутировавший ген
Частота мутации
Риск метастазирования/особенности
GNAQ/GNA11
83–89%
Взаимоисключающие инициирующие мутации. Прямой связи с риском метастазирования нет.
BAP1
45%
Самый высокий риск метастазирования (основной пик 3,5 года), класс 2
SF3B1
23%
Умеренный риск. Характеризуется поздним метастазированием (основной пик 7 лет)
EIF1AX
17%
Самый низкий риск метастазирования
Мутации GNAQ/GNA11 считаются ранними событиями в опухолегенезе, и сами по себе мутации не имеют значимой связи с размером опухоли или риском метастазирования. Вторичные драйверные мутации BAP1, SF3B1 и EIF1AX возникают почти полностью взаимоисключающим образом и имеют важное значение для стратификации риска метастазирования7).
Urbańska K, Majewski S. A Review of Current Evidence on Three Key Questions in Uveal Melanoma: What Is the Influence of Heterogeneity, Genetic Testing, and Ocular Oncologists on Patient Survival? Cancers (Basel). 2022;14(13):3147. Figure 3. PMCID: PMC9265106. License: CC BY.
(A) Фотография глазного дна, показывающая меланому хориоидеи грибовидной формы, (B) В-режим УЗИ с акустической полостью, (C) А-режим УЗИ, демонстрирующий низкую эхогенность опухоли (красная стрелка: поверхность сетчатки, желтая стрелка: поверхность склеры, синяя линия: внутриопухолевая зона низкой эхогенности), (D) Изображение меланомы цилиарного тела, полученное с помощью ультразвуковой биомикроскопии (УБМ). Соответствует изображению УБМ меланомы цилиарного тела, рассматриваемому в разделе «4. Диагностика и методы обследования».
Диафаноскопия (важна для дифференциальной диагностики)
В темной комнате источник эндоскопического света прикладывают к склере снаружи и транспупиллярно наблюдают, проходит ли свет. Эта диафаноскопия является наиболее важным базовым исследованием для определения характера опухоли цилиарного тела.
Злокачественная меланома (пигментная) : Непрозрачна (свет не проходит).
Это наиболее важное визуализирующее исследование для оценки размера, формы и внутренней эхогенности опухолей цилиарного тела. С помощью высокочастотного ультразвука можно детально визуализировать морфологию цилиарного тела. Метод отлично подходит для оценки границ опухоли, внутреннего отражения и инвазии в прилежащие структуры (радужку, угол передней камеры, хрусталик).
На Т1-взвешенных изображениях наблюдается гиперинтенсивный сигнал, на Т2-взвешенных — гипоинтенсивный, но другие опухоли цилиарного тела могут давать такие же результаты, и усиление контрастным веществом часто слабое. Постановка окончательного диагноза только по МРТ затруднительна, необходимо сочетание с другими данными.
Опухоли цилиарного тела включают несколько состояний от доброкачественных до злокачественных, и точная дифференциальная диагностика определяет лечебную тактику.
Лейомиома цилиарного тела
Прозрачность : присутствует (непигментированная). Исследование на просвет — главный ключ к дифференциальной диагностике.
Форма : правильная полусферическая, четкие границы.
Предпочтительный возраст : средний молодой возраст. Встречается у обоих полов.
Лечение : при небольших размерах возможна трансклеральная тотальная эксцизия. При больших размерах или тяжелых осложнениях — энуклеация.
Меланоцитома цилиарного тела
Прозрачность : отсутствует (пигментированная). Трудно отличить от злокачественной меланомы.
Характер роста : медленный рост характерен. Быстрый рост подозрителен на злокачественную меланому.
Тактика : регулярное наблюдение с помощью УБМ; при тенденции к росту рассмотреть эксцизию и патологическое исследование.
Эпителиальная киста цилиарного тела
Прозрачность : присутствует (из-за содержимого кисты).
Особенности : может свободно перемещаться в стекловидном теле.
Дифференциация : УБМ для оценки стенки кисты и характера содержимого.
Аденома/аденокарцинома цилиарного тела
Происхождение : возникает из эпителия цилиарного тела (непигментированного или пигментированного).
Частота : редкая опухоль; для отличия от других опухолей цилиарного тела требуется гистопатологическое исследование.
QМне сказали, что у меня уплотнение в цилиарном теле. Обязательно ли это рак?
A
Опухоли цилиарного тела могут быть доброкачественными. Поскольку могут возникать и доброкачественные опухоли, такие как лейомиома, меланоцитома и эпителиальная киста, это не обязательно злокачественная меланома. Проводится детальная оценка с помощью диафаноскопии, УБМ, МРТ и т.д., и в зависимости от тенденции к росту и симптомов выбирается наблюдение, хирургическое вмешательство или лучевая терапия.
Если опухоль относительно небольшая и расположена спереди, может быть выбрана локальная резекция (транссклеральная резекция опухоли), при которой удаляется только часть склеры и сама опухоль. Это может обеспечить как окончательный диагноз, так и лечение.
Опухоли среднего размера (включая подозрительные случаи): Лучевая терапия
Лучевая терапия является основным вариантом сохранения глаза.
Терапия тяжелыми ионами (HIMAC и др.) : Протонная терапия, концентрирующая дозу на опухоли за счет эффекта пика Брэгга. В последнее время показания расширяются.
Кибернож : Один из вариантов стереотаксической лучевой терапии.
Брахитерапия (Ru-106) : Подшивание рутениевой пластины 106 к склере.
Протонная терапия : Глазосохраняющая терапия с низкой дозой на окружающие нормальные ткани.
Даже в подозрительных случаях может рассматриваться лучевая терапия, такая как терапия тяжелыми ионами.
Большие опухоли: Энуклеация
При крупных опухолях, когда сохранение глаза затруднено, выбирают энуклеацию. Окончательный диагноз устанавливается на основании удаленного материала.
Биопсия в зависимости от ситуации
Также рассматривается трансклеральная, транспупиллярная или трансроговичная биопсия. С учетом гетерогенности опухоли рекомендуется забор образцов из морфологически различных участков7).
Тебентафусп (tebentafusp) при метастатической увеальной меланоме показан HLA-A*02:01-положительным пациентам5). Это первый препарат, который в III фазе исследования значительно улучшил общую выживаемость при метастатической увеальной меланоме.
Согласно обновленным в 2023 году британским рекомендациям по увеальной меланоме, рекомендуется следующее наблюдение1).
Базовая программа: каждые 6 месяцев в течение 5 лет, затем 1 раз в год в течение 10 лет.
Носители мутации SF3B1: рассмотреть продленное наблюдение до 15 лет.
Даже после энуклеации: продолжать наблюдение за метастазами после завершения местного лечения.
Прогноз имеет тенденцию быть неблагоприятным, аналогично меланоме хориоидеи. Метастазы в печени определяют прогноз, и метастазы могут стать очевидными через несколько лет или более 10 лет после энуклеации.
QСуществует ли лечение, позволяющее сохранить глаз?
A
При опухолях малого и среднего размера можно выбрать глазосохраняющее лечение, такое как трансклеральная резекция опухоли, терапия тяжелыми ионами, брахитерапия (Ru-106) и протонная терапия. При крупных опухолях может потребоваться энуклеация, но было показано, что выбор локального лечения не влияет на частоту метастазирования и общую выживаемость. Приоритет отдается жизненному прогнозу, а возможность сохранения глаза обсуждается в специализированном центре.
Механизм развития увеальной меланомы отличается от кожной меланомы и осуществляется по уникальным молекулярным путям.
Наиболее часто обнаруживается мутация Q209 в GNAQ/GNA11. Эти мутации нарушают GTPазную активность, приводя к конститутивному GTP-связанному активированному состоянию. Мутации GNAQ/GNA11 постоянно активируют несколько сигнальных путей, включая MAPK-путь (Ras/RAF/MEK/ERK)6).
Вторичные драйверные мутации (BAP1, SF3B1, EIF1AX) почти полностью взаимоисключают друг друга и имеют важное значение для стратификации риска метастазирования7).
Цилиарное тело расположено кпереди от хориоидеи, поэтому оно более подвержено инфильтрации радужки и угла, что способствует развитию вторичной закрытоугольной глаукомы. Кроме того, распространение опухоли кпереди может вызвать смещение хрусталика и катаракту.
Экстраокулярное распространение происходит через эмиссарии, что ведет к орбитальному и системному распространению.
Из-за отсутствия лимфатических сосудов в увеальном тракте все метастазы являются гематогенными2). Сильное сродство к печени объясняется теорией «семени и почвы». В метастазах GNAQ (57%) и GNA11 (36%) обнаруживаются взаимоисключающим образом.
Внутриопухолевая концентрация VEGF значительно выше, чем в здоровых глазах. Сообщалось о случае быстрого роста меланомы цилиарного тела после интравитреальной инъекции бевацизумаба (базальный диаметр 2,51→18,0 мм, высота 6,23→11,0 мм за 7 недель)4), что указывает на то, что интравитреальное введение анти-VEGF препаратов может быть противопоказано.
Внутриопухолевая гетерогенность существует как морфологически, так и генетически, влияя на прогностическую точность биопсий 7). Моносомия 3 является общей для разных участков, тогда как делеция 6q иногда ограничивается только пигментированными участками.
7. Последние исследования и перспективы на будущее (отчёты на стадии исследований)
Тебентафусл — это биспецифический слитый белок Т-клеточного рецептора, разработанный для HLA-A02:01-положительных пациентов 5). Он распознаёт опухолеассоциированный антиген gp100 на комплексе HLA-A02:01 и активирует Т-клетки, оказывая противоопухолевое действие. Это первый препарат, который значительно улучшил общую выживаемость при метастатической увеальной меланоме в исследовании III фазы, и данные о 3-летней выживаемости накапливаются 11).
В отчёте о случае Крона и соавт. (2025) был зафиксирован благоприятный исход после 26 месяцев лечения тебентафуслом (еженедельно в/в: повышение с 20 до 30 до 68 мг) со стабилизацией метастазов в печени и отсутствием новых поражений 8). Центральная толщина хориоидеи правого глаза уменьшилась с 241 мкм до 123 мкм (истончение на 49%), наблюдались депигментация глазного дна, полиоз бровей и ресниц, а также пятна депигментации кожи.
gp100 также экспрессируется на нормальных меланоцитах хориоидеи, что может быть связано с механизмом истончения хориоидеи 8). Во время лечения необходим регулярный офтальмологический мониторинг.
Комбинация ингибитора Gαq (YM-254890) и ингибитора MEK (траметиниб/биниметиниб) демонстрирует синергический противоопухолевый эффект in vitro и in vivo 6). При单独 ингибировании Gαq сигнальный путь MAPK восстанавливается в течение 24 часов, но комбинация с ингибитором MEK подавляет восстановление сигнального пути MAPK 6).
Исследование II фазы селуметиниба показало улучшение ВБП, но исследование III фазы селуметиниба плюс дакарбазин (исследование SUMIT) не показало улучшения ВБП 6).
При увеальной меланоме эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек ограничена по сравнению с кожной меланомой. Считается, что это связано с тем, что глаз является иммунопривилегированным органом и иммуносупрессивным микроокружением.
Было показано, что сигнатура из 9 генов, связанных с аутофагией (9-ARG), полезна для прогнозирования прогноза увеальной меланомы (проверено на 80 случаях TCGA + 150 случаях GEO)9). В группе высокого риска обогащены пути IL6-JAK-STAT3, ангиогенеза и активных форм кислорода, что связано с иммуносупрессивным фенотипом и неблагоприятным прогнозом9).
Kujala и соавт. (2013) сообщили о стадировании на основе анатомического распространения меланомы цилиарного тела и хориоидеи с использованием классификации T CIOM, что обеспечивает основу для стратификации взаимосвязи между локализацией опухоли и прогнозом10).
Carter TJ, Rivero Rodriguez S, Fernandez-Trigo N, et al. Uveal melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eye (Lond). 2023.
Rantala ES, Hernberg M, Kivelä TT. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Tigari B, Saini M, Manchanda S, et al. Large ciliary body melanoma. BMJ Case Rep. 2021;14:e246386.
Ma J, Roelofs KA, Russell L, et al. Rapid growth of primary uveal melanoma following intravitreal bevacizumab injection: a case report and review of the literature. Digit J Ophthalmol. 2020;26:28-31.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Kujala E, Damato B, Coupland SE, et al. Staging of ciliary body and choroidal melanomas based on anatomic extent. J Clin Oncol. 2013;31(22):2825-2831.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8).
Скопируйте текст статьи и вставьте его в выбранный ИИ-ассистент.
Статья скопирована в буфер обмена
Откройте ИИ-ассистент ниже и вставьте скопированный текст в чат.
