Увеальная меланома (uveal melanoma, UM) — это злокачественная опухоль, возникающая из меланоцитов увеального тракта (радужка, цилиарное тело, сосудистая оболочка). Это наиболее частая первичная внутриглазная опухоль у взрослых, причем более 90% случаев происходят из сосудистой оболочки, около 7% — из цилиарного тела и 2% — из радужки. Данная статья посвящена меланоме сосудистой оболочки и цилиарного тела.
Частота встречаемости составляет примерно 1/20 от таковой в западных странах, то есть 0,025 на 100 000 населения. У белых заболеваемость составляет 2–8 на 1 миллион населения, с небольшим преобладанием мужчин и пиком заболеваемости около 60 лет. Менее 1% всех увеальных меланом возникает в возрасте до 18 лет. В глобальном масштабе ежегодно около 6 миллионов человек диагностируются с глазной меланомой 6).
Метастазирование происходит исключительно гематогенным путем (из-за отсутствия лимфатических сосудов в увеальном тракте) с выраженным тропизмом к печени. Метастазы в печень наблюдаются в 70–90% случаев, остальные метастазы — в легкие, кости и кожу 6). Более 62% метастазов клинически проявляются в течение 5 лет после лечения первичной опухоли, но остальные могут быть обнаружены спустя более 25 лет. Поскольку метастазы могут стать явными через несколько лет или даже более 10 лет после лечения, необходимо долгосрочное наблюдение за метастазами.
Медиана общей выживаемости (ОВ) после метастазирования, согласно метаанализу (2494 пациента, 78 статей), составляет 10–13 месяцев, при этом около 2% выживают более 5 лет, а 13% — более 3 лет 13). 1-летняя выживаемость составляет 43–52%. 12-летняя смертность составляет около 40% и практически одинакова независимо от выбора локального лечения 2). 5-летняя выживаемость при опухолях среднего размера составляет 70–80% (без разницы между глазосохраняющей терапией и энуклеацией), и очевидно, что различия в методе лечения не приводят к существенным различиям в жизненном прогнозе.
Пациентам со средним и высоким риском рекомендуется продолжать визуализацию печени каждые 6–12 месяцев в течение 10 лет14).
В западных странах заболеваемость среди белого населения составляет 2–8 на миллион человек в год. Хотя это самая распространенная первичная внутриглазная опухоль у взрослых, абсолютное число случаев невелико. Частота составляет примерно 1/20 от западных стран, то есть 0,025 на 100 000 населения. Чаще встречается у белых, у азиатов встречается еще реже.
Около 30% пациентов на момент первого обращения бессимптомны и обнаруживаются случайно при профилактических осмотрах или обследованиях по поводу других заболеваний. При появлении симптомов распределение следующее: снижение остроты зрения 38%, фотопсия 9%, плавающие помутнения 7%, дефекты периферического поля зрения 6%, боль в глазу 2%.
Когда опухоль мала и расположена на периферии глазного дна, она обычно бессимптомна. С ростом появляются следующие симптомы.
Симптомы меланомы цилиарного тела из-за особенностей анатомического расположения имеют следующие характеристики5).
Вторичное повышение внутриглазного давления наблюдается у до 17% пациентов на момент диагностики меланомы цилиарного тела3).
Меланома хориоидеи
Типичный вид : одностороннее образование в виде куполообразной серо-коричневой массы с неровными краями.
Пигментация : 55% сильно пигментированы, 30% смешанные, 15% беспигментные; цвет варьирует.
Грибовидная форма : около 20% прорывают мембрану Бруха и принимают грибовидную форму (пуговица). Быстрый рост после прободения мембраны Бруха.
Субретинальная жидкость : часто сопровождается серозной отслойкой сетчатки.
Меланома цилиарного тела
Размер на момент обнаружения : из-за анатомически скрытого расположения часто относительно велик на момент обнаружения.
Сторожевые сосуды : расширенные и извитые эписклеральные сосуды непосредственно над опухолью, часто присутствуют.
Изменения переднего отрезка : переднее смещение хрусталика и радужно-диафрагмальной перегородки, склонность к развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Экстраокулярное распространение : риск экстраокулярного распространения через эмиссарии.
Для дифференциации хориоидального невуса и меланомы оцениваются следующие 8 пунктов.
При отсутствии факторов риска вероятность роста в течение 5 лет составляет всего 3%, но при одном факторе возрастает до 38%, а при двух и более — более 50%.
Классификация размеров по протоколу COMS представлена ниже. Она используется для выбора тактики лечения.
| Классификация | Апикальная высота | Максимальный базальный диаметр |
|---|---|---|
| Малый | 1,0–2,5 мм | 5,0–16,0 мм |
| Средний | 2,5–10 мм | <16 мм |
| Большой | >10 мм | >16 мм |
Ниже приведены ключевые моменты дифференциации основных опухолей сосудистой оболочки.
| Злокачественная меланома | Гемангиома | Метастатическая опухоль | |
|---|---|---|---|
| Цвет | Черный, серый, коричневый | Оранжево-красный | Желто-белый |
| Форма | Высокая | Веретенообразная | Пластинчатая |
| Отслойка сетчатки | Отсутствует или умеренная | Отсутствует или легкая | Выраженная |
| Рост | Относительно медленный | Отсутствует | Быстрый |
Оценка проводится по 8 факторам риска TFSOM-UHHD. При 0 факторах вероятность роста в течение 5 лет составляет всего 3%, но при 2 и более факторах она превышает 50%. Необходимо регулярное наблюдение с помощью УЗИ и фотографирования глазного дна.
Возникновение в основном спорадическое. Причина неизвестна, но предполагается участие аномалий генов-супрессоров опухолей или онкогенов, а также воздействие солнечного света. Основные факторы риска приведены ниже.
Соответствие между генными мутациями и риском метастазирования показано ниже.
| Мутировавший ген | Частота мутаций | Риск метастазирования / Особенности |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | 83–89% | Взаимоисключающие инициирующие мутации. Прямой связи с риском метастазирования нет |
| BAP1 | 45% | Самый высокий риск метастазирования (пик через 3,5 года), класс 2 |
| SF3B1 | 23% | Умеренный риск. Характеризуется поздним метастазированием (основной пик через 7 лет). |
| EIF1AX | 17% | Самый низкий риск метастазирования. |
Мутации GNAQ/GNA11 считаются ранними событиями в формировании опухоли; сами по себе эти мутации не имеют значимой связи с размером опухоли или риском метастазирования. Существует внутриопухолевая гетерогенность, и генетический профиль может различаться в морфологически разных участках (например, моносомия 3 является общей для всех участков, тогда как делеция 6q может быть ограничена пигментированными участками) 2).
Мутации BAP1 связаны с самым высоким риском метастазирования 1), а мутации EIF1AX — с самым низким 1).
Гистологически выделяют веретеноклеточный и эпителиоидноклеточный типы. Чем выше доля эпителиоидных клеток, тем хуже прогноз для жизни. Также существуют смешанные типы.
Мутации BAP1 имеют самый высокий риск метастазирования (основной пик через 3,5 года), мутации SF3B1 характеризуются поздним метастазированием (основной пик через 7 лет), а мутации EIF1AX указывают на самый низкий риск. Кроме того, обнаружение делеции хромосомы 3 (моносомия 3) связано с высокой частотой метастазирования и плохим прогнозом. Эта информация о мутациях получается с помощью тонкоигольной аспирационной биопсии и используется для индивидуализации плана наблюдения за метастазами.
Серийные фотографии глазного дна чрезвычайно важны для документирования роста опухоли, и использование широкоугольной фотографии глазного дна (Optos и т. д.) также полезно. При аутофлуоресценции глазного дна используются свойства аутофлуоресценции липофусцина для подтверждения более яркой оранжевой флуоресценции (оранжевого пигмента) по сравнению с друзами.
Ультразвуковое исследование является основой диагностики увеальной меланомы. Злокачественная меланома демонстрирует характерное затухание.
Спектральная ОКТ визуализирует изменения нейросенсорной сетчатки и ПЭС. Характерные результаты ОКТ с усиленной глубиной изображения (по данным исследования 37 глаз) следующие:
На Т1-взвешенных изображениях наблюдается высокий сигнал, на Т2-взвешенных — низкий. Также используется для отслеживания размера опухоли после облучения I-125 пластиной7).
При SPECT-исследовании с трейсером 123I-IMP (йодамфетамин) через 24 часа после внутривенного введения наблюдается аномальное накопление в пораженном глазу, что является методом с высокой чувствительностью и специфичностью. FDG-ПЭТ также может использоваться для диагностики.
Для пациентов со средним и высоким риском рекомендуется наблюдение за метастазами каждые 6–12 месяцев в течение 10 лет14).
Молекулярные тесты на опухолевой ткани или клетках, полученных при игольной биопсии, важны для стратификации риска метастазирования.
Проводится в случаях клинически неопределенного диагноза. Обычно выполняется одновременно с установкой брахитерапевтической пластины. Несмотря на споры из-за риска диссеминации опухоли, она все чаще проводится для стратификации прогноза путем получения генетического профиля. Учитывая внутриопухолевую гетерогенность, желательно взятие образцов из нескольких участков с морфологически различными областями2).
S-100, HMB-45, MART-1 (MelanA) и виментин положительны. Для подтверждения рекомендуется использование как минимум двух меланоцитарных антител в сочетании с цитокератином (эпителиальный маркер). Также проводится полуколичественная оценка пролиферативного индекса с помощью Ki-67. При меланоме цилиарного тела подтверждена сильная положительность по HMB-455). Ядерное окрашивание BAP1 играет важную вспомогательную роль в прогностической классификации2).
Цели лечения: ① сохранение полезного зрения пораженного глаза, ② разрушение опухоли, ③ предотвращение метастазов и рецидивов.
Пока дифференциальная диагностика с хориоидальным невусом неясна, проводится строгое наблюдение с помощью фотографий глазного дна и УЗИ в B-режиме. При хориоидальном невусе (толщина < 2 мм, бессимптомный) повторное обследование проводится через 3 месяца после первого, затем каждые 6 месяцев. При поражениях толщиной менее 3 мм изначально проводятся фотография глазного дна, флюоресцентная ангиография (ФА) и УЗИ в A/B-режимах, повторное обследование через 3–4 месяца, затем фотографии глазного дна каждые 6–12 месяцев пожизненно. Маленькие опухоли с 3 или более факторами риска следует лечить немедленно, не дожидаясь доказательств роста.
Брахитерапия
Брахитерапия с наложением пластины Ru-106: Пластина, содержащая рутений-106 (источник бета-излучения), подшивается к склере над опухолью. Из-за бета-излучения глубина проникновения в ткани мала, что подходит для небольших и средних опухолей. Учреждения, способные выполнять эту процедуру, ограничены.
Пластина I-125: Пластина COMS, содержащая йод-125, подшивается к склере над опухолью. Предписанная доза на вершину опухоли составляет 90 Гр. В основном используется в Северной Америке.
Показания: Первая линия лечения для небольших и средних опухолей.
Побочные эффекты: Лучевая макулопатия и ретинопатия, катаракта, неоваскулярная глаукома, оптическая нейропатия, некроз склеры. Большинство возникает в течение 5 лет после лечения.
Рецидив: 80% местных рецидивов возникают в течение 3 лет. 98% выявляются с помощью цветной фотографии глазного дна.
Прогноз зрения: По данным COMS за 3 года, у 43–49% пациентов острота зрения составляет 20/200 (эквивалент 0,1) или ниже. Основной причиной является лучевая ретинопатия 10).
Протонная терапия
Особенности: Лучевая терапия частицами, которая концентрирует дозу на опухоли за счет эффекта пика Брэгга. Органосохраняющее лечение глаза.
Показания: Органосохраняющий вариант для небольших и средних опухолей.
Эффективность лечения: Сообщалось о случаях полной регрессии опухоли через 6 месяцев после протонной терапии.
Преимущества: Низкая доза на окружающие нормальные ткани.
Показания к наружной лучевой терапии, такой как терапия тяжелыми частицами и КиберНож, расширяются. Сохранение глазного яблока возможно, но зрительная функция часто теряется из-за таких осложнений, как оптическая нейропатия и неоваскулярная глаукома. Учреждения, способные проводить эти методы лечения, ограничены, но они рассматриваются как один из вариантов.
Транспупиллярная термотерапия (ТТТ) показана при небольших меланомах хориоидеи (толщина ≤ 3 мм). Основные параметры приведены ниже 9).
| Параметр | Значение |
|---|---|
| Длина волны | 810 нм (ближний инфракрасный) |
| Мощность | 400–1000 мВт |
| Диаметр пятна | 3000 мкм |
| Время облучения | 1–3 минуты на пятно |
| Глубина проникновения | 3–4 мм |
«Сэндвич-терапия», сочетающая транспупиллярную термотерапию и брахитерапию (пластину), показывает 5-летнюю частоту рецидивов 3% при использовании 125I и 10% при использовании 106Ru 9).
Если опухоль относительно небольшая и особенно расположена спереди, может быть выполнена локальная резекция с удалением части склеры и только опухоли.
Показана при больших опухолях (большая классификация COMS: высота >10 мм, максимальный диаметр основания >16 мм), когда сохранение глаза затруднено. Она остается одним из вариантов и сегодня. При орбитальном рецидиве после энуклеации на мультидисциплинарной конференции рассматриваются хирургическое и лучевое лечение. Лучевая терапия рекомендуется в дозе 2 Гр за фракцию, всего 45–50 Гр за 20 фракций.
Варианты системного лечения метастатической увеальной меланомы значительно более ограничены по сравнению с кожной меланомой.
Наблюдение за пораженным глазом после лечения проводится каждые 6 месяцев в течение 2–5 лет, затем ежегодно. Случаи полной регрессии опухоли могут быть переданы местному оптометристу, а случаи энуклеации с R0-резекцией — окулисту после заживления раны.
Для скрининга метастазов рекомендуется МРТ печени или УЗИ каждые 6 месяцев для пациентов высокого риска и визуализация печени каждые 12 месяцев для пациентов низкого риска 14). Неионизирующая визуализация (МРТ, УЗИ) рекомендуется для избежания радиационного облучения. У пациентов с высоким риском метастазирования, у которых обнаружена моносомия 3, мониторинг метастазов усиливается.
При небольших и средних опухолях возможны брахитерапия (например, эписклеральная аппликация с 106Ru), протонная терапия, терапия тяжелыми ионами и кибер-нож; часто возможно сохранение глаза. При больших опухолях может потребоваться энуклеация, но было показано, что выбор лечения не влияет на частоту метастазирования или общую выживаемость. Приоритет отдается жизненному прогнозу, при этом оценивается возможность сохранения зрительной функции.
При положительном HLA-A*02:01 тебентафусп является препаратом первой линии. Это первый препарат, показавший значительное улучшение общей выживаемости в исследовании III фазы. При изолированных метастазах в печень рассматривается резекция печени, если возможна R0-резекция. Также возможны локальные методы лечения печени (PHP, SIRT, TACE и др.). Эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек ограничена по сравнению с меланомой кожи (частота ответа при монотерапии около 5%), и перед началом лечения важно провести мультидисциплинарную конференцию в специализированном центре.
Механизм развития увеальной меланомы отличается от меланомы кожи и осуществляется по уникальным молекулярным путям.
Мутации в положении Q209 генов GNAQ/GNA11 являются наиболее частыми; также идентифицированы мутации R183 и G48L 1). Эти мутации нарушают GTPазную активность, приводя к конститутивному GTP-связанному активированному состоянию 1). Мутации GNAQ/GNA11 вызывают устойчивую активацию нескольких сигнальных путей, включая путь MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) 1). Мутации GNAQ/GNA11 являются ранними событиями в опухолевом процессе и не имеют значимой связи с размером опухоли или риском метастазирования.
Вторичные драйверные мутации (BAP1, SF3B1, EIF1AX) возникают почти полностью взаимоисключающим образом и имеют важное значение для стратификации риска метастазирования. Мутации BAP1 относятся к классу 2 (высокий риск метастазирования), тогда как носители мутаций SF3B1 имеют медиану общей выживаемости после метастазирования 3,9 года (95% ДИ 2,3–6,2) и 12-месячную общую выживаемость 94%, что указывает на относительно благоприятное течение. В метастазах также взаимоисключающе обнаруживаются GNAQ (57%) и GNA11 (36%).
Редкие инициирующие мутации CYSLTR2 и PLCB4 обнаруживаются практически во всех остальных увеальных меланомах.
Из-за отсутствия лимфатических сосудов в увее все метастазы возникают гематогенным путем 6). На ранних стадиях поражение небольшое и плоское, но при увеличении высоты оно прободает мембрану Бруха и быстро растет. Вокруг может возникнуть серозная отслойка сетчатки.
Циркулирующие опухолевые клетки обнаруживаются у 10–88% пациентов. Заметный тропизм к печени объясняется теорией «семени и почвы». Микрометастазы могут возникать рано, в бессимптомной фазе первичной опухоли. Моносомия 3 выявляется в 70–100% метастазов, мутации BAP1 — в 60–80%. Сообщается также о метастазах в редкие места, такие как щитовидная железа 11).
Известны два паттерна роста метастазов в печени: синусоидальный инфильтративный и перипортальный узловой. При инфильтративном типе основным механизмом является образование псевдосинусоидов за счет продукции коллагена, а при узловом типе преобладает VEGF-индуцированный ангиогенез 13).
Внутриопухолевая концентрация VEGF значительно выше, чем в здоровых глазах, и положительно коррелирует с базальным диаметром и высотой опухоли 3). Системное введение анти-VEGF (бевацизумаб) показало подавляющий эффект на метастазирование в модели на мышах, однако были сообщены противоречивые результаты при интравитреальном введении, которое ускоряло рост опухоли 3).
Сообщается о случае быстрого роста меланомы цилиарного тела после интравитреальной инъекции бевацизумаба (базальный диаметр 2,51→18,0 мм, высота 6,23→11,0 мм за 7 недель) 3). Медианное время удвоения обычных меланом хориоидеи составляет 154–511 дней, поэтому такой быстрый рост является необычным.
Внутриопухолевая гетерогенность существует как морфологически, так и генетически, влияя на прогностическую точность биопсий 2). Именно поэтому рекомендуется забор образцов из нескольких участков 2).
Было показано, что сигнатура из девяти генов, связанных с аутофагией (9-ARG: IKBKE, BNIP1, ITGA6, FKBP1A, DLC1, PRKCD, GABARAPL1, LMCD1, TUSC1), полезна для прогнозирования прогноза увеальной меланомы (валидировано на 80 случаях TCGA + 150 случаях GEO)8). В группе высокого риска обогащены пути IL6-JAK-STAT3, ангиогенеза и активных форм кислорода, а инфильтрация иммунных клеток (CD8+ T-клетки, активированные CD4+ T-клетки памяти) повышена, но иммуносупрессивный фенотип связан с плохим прогнозом – парадоксальный вывод, о котором сообщалось8). Считается, что это связано с тем, что глаз является иммунопривилегированным органом.
Тебентафусп представляет собой биспецифический слитый белок T-клеточного рецептора, разработанный для HLA-A02:01-положительных пациентов7). Он распознает опухолеассоциированный антиген gp100 на комплексе HLA-A02:01 и активирует T-клетки, оказывая противоопухолевое действие.
В исследовании III фазы было показано значительное улучшение общей выживаемости (медианное увеличение на 6 месяцев по сравнению с контролем по выбору исследователя) у HLA-A*02:01-положительных пациентов с метастатической увеальной меланомой14).
В отчете о случае Крона и соавт. (2025) у пациента с метастатической увеальной меланомой, получавшего тебентафусп (еженедельно в/в: титрация 20→30→68 мг) на основе исследования III фазы, после 26 месяцев лечения был зафиксирован хороший результат: стабилизация метастазов в печени и отсутствие новых поражений7). У того же пациента центральная толщина хориоидеи правого глаза уменьшилась с 241 мкм до 123 мкм (истончение на 49%), и наблюдались депигментация глазного дна, полиоз бровей и ресниц, а также пятна депигментации кожи.
gp100 также экспрессируется на нормальных меланоцитах хориоидеи, что может быть связано с механизмом истончения хориоидеи7). Глазные побочные эффекты могут быть необратимыми, поэтому во время лечения необходим регулярный офтальмологический мониторинг.
В настоящее время доказательства в пользу адъювантной системной терапии недостаточны, и ее применение вне рамок клинических испытаний не рекомендуется14). Семьи с герминальной мутацией BAP1 (синдром предрасположенности BAP1) имеют повышенный риск развития нескольких видов рака (почечно-клеточный рак, мезотелиома, кожная меланома и др.) и подлежат генетическому консультированию14).
Wagle и соавт. (2022) сообщили о случае некроза опухоли увеальной меланомы после вакцинации от COVID-1912). Некротическая увеальная меланома составляет 3–6% всех случаев и может вызывать трудности при патологоанатомической диагностике.
Комбинация ингибитора Gαq (YM-254890) и ингибитора MEK (траметиниб/биниметиниб) демонстрирует синергический противоопухолевый эффект in vitro и in vivo1). При单独 ингибировании Gαq сигнальный путь MAPK восстанавливается в течение 24 часов, но комбинация с ингибитором MEK подавляет восстановление MAPK-сигнала1).
При увеальной меланоме эффективность ингибиторов иммунных контрольных точек ограничена по сравнению с кожной меланомой. Частота ответа при монотерапии составляет около 5%, при комбинации ниволумаб + ипилимумаб — 12–18%14).
В случае метастаза в сердце, описанном Madani и соавт. (2022), проводилась терапия ниволумабом 1 мг/кг + ипилимумабом 3 мг/кг (каждые 3 недели × 4 цикла) с последующей поддерживающей терапией ниволумабом, но заболевание прогрессировало6). Впоследствии лечение было изменено на наб-паклитаксел и темозоломид, но исход был неблагоприятным.
Локальные подходы к метастатическим поражениям включают резекцию печени, радиочастотную аблацию, эмболизацию печеночной артерии, чрескожную печеночную перфузию (PHP) с мелфаланом, брахитерапию микросферами иттрия-90 (SIRT) и МРТ-управляемую лазерную индуцированную термотерапию. PHP и SIRT демонстрируют наибольшую общую выживаемость14).
Прогностическая сигнатура 9-ARG может дать представление для персонализации иммунотерапии8). Обнаружение соматических патогенных мутаций MBD4 может предсказывать ответ на ингибиторы контрольных точек.
Это биспецифический слитый белок Т-клеточного рецептора для пациентов с HLA-A*02:01-положительной метастатической увеальной меланомой. Он нацелен на опухолеассоциированный антиген gp100 и является первым препаратом, который значительно улучшил общую выживаемость при метастатической увеальной меланоме в исследовании III фазы. Во время введения необходимо следить за глазными побочными эффектами, такими как истончение хориоидеи и депигментация глазного дна.
