Невус хориоидеи

Невус хориоидеи представляет собой доброкачественную пролиферацию меланоцитов хориоидеи, часто обнаруживаемую случайно при осмотре глазного дна у взрослых.
Распространенность составляет около 5% у западных людей, тогда как у японцев она низкая — около 0,3%.
Большинство невусов стабильны, и злокачественная трансформация редка, но важна оценка факторов риска по TFSOM-UHHD (8 критериев оценки риска).
При отсутствии факторов риска вероятность роста в течение 5 лет составляет всего около 3%, но при наличии 2 и более факторов превышает 50%.
Поражения низкого риска наблюдаются с помощью регулярного офтальмоскопического исследования каждые 12–24 месяца, а высокого риска — каждые 6 месяцев.
При подтверждении роста тактика лечения меняется на злокачественную меланому хориоидеи.

1. Что такое невус хориоидеи?

Невус хориоидеи — это доброкачественное пигментное образование, возникающее в результате пролиферации меланоцитов в сосудистой оболочке. При офтальмоскопии он выглядит как серо-черное округлое субретинальное образование и обычно имеет стационарное (непрогрессирующее) течение.

Распространенность составляет около 5% у европеоидов и около 0,3% у японцев, чаще встречается в заднем полюсе. Также может обнаруживаться на экваторе или в крайней периферии около зубчатой линии. В большинстве случаев выявляется случайно при плановых офтальмологических осмотрах у взрослых или при оценке других заболеваний.

Частота злокачественной трансформации, по западным данным, составляет 0,5–3% за 10 лет. У японцев считается еще более редкой, но в случае малигнизации рассматривается как злокачественная меланома хориоидеи (меланома хориоидеи). Сообщается, что около 10% меланом хориоидеи возникают из известных невусов.

Q Мне сказали, что на глазном дне есть темное пятно. Может ли это быть рак?

Невус хориоидеи — это доброкачественное пигментное образование, и в большинстве случаев оно не представляет проблемы. Однако при наличии нескольких факторов риска, таких как толщина или скопление жидкости, необходимо регулярное наблюдение. Следуйте указаниям врача для регулярных осмотров и обратитесь за медицинской помощью при появлении новых симптомов, таких как изменение зрения, плавающие помутнения или фотопсии.

2. Основные симптомы и клинические признаки

Фотография глазного дна пигментного невуса хориоидеи, прилегающего к диску зрительного нерва (левый глаз)

Villegas VM, et al. Optical Coherence Tomography Angiography of Two Choroidal Nevi Variants. Case Rep Ophthalmol Med. 2017. Figure 1. PMCID: PMC5654279. License: CC BY.

Фотография глазного дна левого глаза, демонстрирующая пигментный невус хориоидеи, прилегающий к диску зрительного нерва (юкстапапиллярный тип). Это соответствует типичным данным глазного дна невуса хориоидеи, описанным в разделе «Основные симптомы и клинические признаки».

Субъективные симптомы

Подавляющее большинство невусов хориоидеи протекают бессимптомно и выявляются без субъективных жалоб. Однако при распространении поражения на макулу или область диска зрительного нерва, а также при наличии субретинальной жидкости могут появиться следующие симптомы.

Снижение остроты зрения и метаморфопсии : при вовлечении макулы
Фотопсии : вследствие механической стимуляции сетчатки
Плавающие помутнения (мушки) : редко возникают из-за вовлечения стекловидного тела

Клинические находки

Типичные признаки хориоидального невуса следующие:

Серо-черное округлое субретинальное возвышение
Диаметр обычно менее 3 диаметров диска зрительного нерва (DD)
Высота (толщина) менее 2 мм, низкая, ≤ 1/5 диаметра
Границы относительно четкие
Обычно стационарное (непрогрессирующее) течение

Оранжевый пигмент (отложения липофусцина) является важным предиктором злокачественной трансформации. Это отложения пигмента старения, продуцируемого РПЭ (ретинальный пигментный эпителий), которые видны как гиперфлуоресценция при аутофлуоресценции глазного дна.

Наличие субретинальной жидкости является настораживающим признаком, указывающим на нарушение барьера РПЭ. При обнаружении субретинальной жидкости необходимо тщательное обследование с учетом возможности злокачественной трансформации.

Оценка риска злокачественной трансформации по TFSOM-UHHD

Для дифференциации хориоидального невуса и хориоидальной меланомы используются критерии TFSOM-UHHD, оценивающие следующие 8 факторов риска.

Фактор	Критерий	Значение
Толщина	Более 2 мм	Увеличение объема опухоли
Жидкость	Наличие субретинальной жидкости	Нарушение барьера РПЭ
Симптомы	Фотопсия, миодезопсия	Показатель активности опухоли
Оранжевый пигмент	Отложения липофусцина	Метаболическая активность опухоли
Край	В пределах 3 мм от диска зрительного нерва	Риск инфильтрации диска
Ultrasound Hollow (гипоэхогенность)	Внутренняя гипоэхогенность	Сосудистая плотность опухоли
Halo absent (отсутствие гало)	Отсутствие гало	Отсутствие доброкачественного признака
Drusen absent (отсутствие друз)	Отсутствие друз	Отсутствие хронических изменений

Связь между количеством факторов риска и вероятностью роста в течение 5 лет показана ниже.

Количество факторов риска	Вероятность роста через 5 лет
0	Около 3%
1	Около 38%
2 или более	>50%

3. Причины и факторы риска

Механизм возникновения

Невус хориоидеи представляет собой доброкачественное разрастание меланоцитов сосудистой оболочки, точная причина которого неизвестна. Чаще всего возникает спорадически.

Факторы риска злокачественной трансформации

Следующие системные и клинические факторы считаются повышающими риск злокачественной трансформации:

Светлая радужка, белая кожа (люди европеоидной/скандинавской расы)
Врожденный глазной меланоцитоз (заболевание глаз, связанное с невусом Ота)
Семейный анамнез увеальной меланомы
Синдром предрасположенности к опухолям BAP1 (герминальная мутация белка 1, ассоциированного с BRCA1)

Каждый фактор TFSOM-UHHD отражает локальный риск злокачественной трансформации.

Оранжевый пигмент (липофусцин) : Накопление возрастного пигмента, происходящего из ПЭС, является индикатором активности опухоли
Субретинальная жидкость : Указывает на нарушение барьера ПЭС опухолью
Толщина 2 мм и более : Отражает увеличение объема опухоли
Папиллярный контакт : повышенный риск инфильтрации зрительного нерва
Внутренняя гипоэхогенность на УЗИ : указывает на наличие внутриопухолевых сосудов

Генетические аномалии и злокачественная трансформация

Злокачественная трансформация в меланому хориоидеи включает накопление генетических аномалий. Основными связанными аномалиями являются моносомия 3 и мутации BAP1. Эти мутации часто обнаруживаются при меланоме хориоидеи, но обычно не встречаются при доброкачественных невусах.

4. Диагностика и методы обследования

Осмотр глазного дна и фотографирование глазного дна

Осмотр глазного дна (офтальмоскопия, широкоугольная фотография глазного дна) является основой скрининга и наблюдения. Непрерывная запись фотографий глазного дна необходима для оценки роста опухоли, также полезна широкоугольная фотография глазного дна (Optos и др.).

Оптическая когерентная томография (ОКТ)

ОКТ отлично подходит для визуализации субретинальной жидкости и изменений ПЭС. EDI-ОКТ (ОКТ с глубокой визуализацией) позволяет оценить структуру хориоидеи, при этом наблюдаются следующие признаки.

Оптическое хориоидальное затенение
Наличие субретинальной жидкости
Изменения ПЭС (атрофия, приподнятость)
Субретинальный гиперрефлективный материал (SRHM)

Аутофлуоресценция глазного дна

Оранжевый пигмент (липофусцин) выглядит как более яркая гиперфлуоресценция по сравнению с друзами. Полезен для оценки отложений липофусцина и помогает в определении риска злокачественной трансформации.

Флюоресцентная ангиография (ФА)

При ФА (флюоресцентной ангиографии) наблюдается гиперфлюоресцентный паттерн. Блокирующая флюоресценция из-за пигмента и гиперфлюоресценция из-за отложений липофусцина смешаны.

Ультразвуковое исследование (В-режим и цветное допплеровское)

УЗИ в В-режиме используется для измерения высоты опухоли и оценки внутреннего эхо-паттерна. Цветное допплеровское УЗИ позволяет проверить наличие пульсирующего кровотока в основании опухоли. При хориоидальном невусе цветной допплер часто отрицательный (нет опухолевого кровотока), а при меланоме часто положительный. Этот признак является важным дифференциальным моментом между невусом и меланомой.

Дифференциальная диагностика хориоидальных опухолей (3 основных заболевания)

Характеристики основных дифференцируемых хориоидальных опухолей приведены ниже.

	Злокачественная меланома	Гемангиома	Метастатическая опухоль
Цвет	Черный, серый, коричневый	Оранжево-красный	Желто-белый
Форма	Высокая	Веретенообразная	Пластинчатая
Отслойка сетчатки	Нет или умеренная	Нет или легкая	Выраженная
Рост	Относительно медленный	Нет	Быстрый

Другие дифференциальные диагнозы включают врожденную гипертрофию пигментного эпителия сетчатки (CHRPE), хориоидальное кровоизлияние и меланоцитому.

Q Каков риск малигнизации хориоидального невуса?

Он значительно варьирует в зависимости от количества факторов риска. Из 8 пунктов TFSOM-UHHD при отсутствии факторов риска вероятность роста в течение 5 лет составляет около 3%. Но при одном факторе — около 38%, а при двух и более — превышает 50%. Важно регулярное наблюдение с помощью УЗИ и фотографирования глазного дна; при обнаружении роста следует быстро перейти к стратегии лечения злокачественной меланомы хориоидеи.

5. Стандартное лечение

Основой лечения хориоидального невуса является наблюдение. В настоящее время не существует медикаментозной терапии или хирургических показаний для самого невуса; регулярные осмотры глазного дна позволяют контролировать рост поражения.

Поражения низкого риска (без факторов риска, мелкий невус)

Мелкие невусы без факторов риска TFSOM-UHHD рассматриваются как низкорисковые.

Интервал наблюдения: регулярное офтальмоскопическое исследование каждые 12–24 месяца
Регистрация увеличения размеров с помощью фотосъемки глазного дна и В-режима ультразвука
При отсутствии патологических изменений продолжать наблюдение в том же режиме

Поражения среднего и высокого риска (с факторами риска)

При наличии одного или более факторов риска TFSOM-UHHD необходимо тщательное регулярное наблюдение.

Повторное обследование через 3 месяца после первого (проверка роста)
Затем каждые 6 месяцев фотосъемка глазного дна и ультразвук пожизненно
При небольших опухолях с 3 и более факторами риска рассмотреть вопрос о быстром начале лечения, не дожидаясь подтверждения роста

При подтверждении роста

Если во время наблюдения подтверждается рост опухоли, тактику лечения следует изменить на злокачественную меланому хориоидеи. Конкретные варианты лечения определяются в зависимости от размера опухоли и зрительной функции и включают лучевую терапию (брахитерапию с аппликатором, протонную терапию) или энуклеацию (подробнее см. статью о меланоме хориоидеи и цилиарного тела).

Даже после диагностики хориоидального невуса большинство случаев протекает без проблем. Продолжение регулярных офтальмоскопических исследований с интервалом, назначенным лечащим врачом, является лучшим методом раннего выявления. При появлении новых симптомов, таких как фотопсии, плавающие помутнения или изменения зрения, следует незамедлительно обратиться к врачу, не дожидаясь следующего обследования.

Q Как часто необходимо наблюдение при хориоидальном невусе?

Интервал наблюдения варьируется в зависимости от риска. Для поражений низкого риска без факторов риска рекомендуется осмотр каждые 12–24 месяца. Для поражений среднего и высокого риска с факторами риска повторное обследование проводится через первые 3 месяца, затем пожизненно каждые 6 месяцев проводятся офтальмоскопия и ультразвуковое исследование. Наиболее важно продолжать регулярное наблюдение.

6. Патофизиология и подробные механизмы развития

Механизм доброкачественной пролиферации

Невус хориоидеи представляет собой поражение, возникающее в результате локальной доброкачественной пролиферации меланоцитов хориоидеи. Нормальные меланоциты хориоидеи происходят из клеток нервного гребня и обладают способностью к выработке пигмента. На стадии доброкачественной пролиферации морфология клеток сохраняется, инвазивная пролиферация и метастазирование не возникают.

Молекулярные механизмы злокачественной трансформации

Для злокачественной трансформации невуса хориоидеи в меланому требуется накопление нескольких генетических аномалий.

Мутации GNAQ/GNA11: Инициирующая мутация, обнаруживаемая примерно в 90% меланом хориоидеи. Она приводит к конститутивной активации связывания GTP и постоянно активирует несколько сигнальных путей, включая путь MAPK.
Моносомия 3: Вторичная мутация, сильно связанная с риском метастазирования.
Мутации BAP1: Связаны с самым высоким риском метастазирования. Также известен как ген-причина синдрома предрасположенности к опухолям BAP1.
Мутации SF3B1: Умеренный риск метастазирования. Характеризуются поздним метастазированием.
Мутации EIF1AX: Самый низкий риск метастазирования.

На стадии невуса эти злокачественные мутации обычно не обнаруживаются. Считается, что накопление генетических аномалий приводит к непрерывному изменению от доброкачественного к злокачественному.

Биологическое значение факторов риска

Каждый пункт TFSOM-UHHD отражает следующие патологические состояния.

Оранжевый пигмент (липофусцин): Пигмент старения, вырабатываемый РПЭ. Он отражает метаболическую активность опухоли и взаимодействие между опухолью и РПЭ; чем выше активность опухоли, тем больше накопление.

Субретинальная жидкость: признак, указывающий на нарушение барьера РПЭ опухолью. Когда опухоль растет и активируется, насосная функция РПЭ снижается, и жидкость накапливается под сетчаткой.

Низкая внутренняя эхогенность на УЗИ: указывает на высокую плотность внутриопухолевых сосудов. При меланоме хориоидеи внутриопухолевые сосуды обильны и часто демонстрируют низкую внутреннюю эхогенность. Доброкачественные невусы обычно имеют однородный внутренний эхо-паттерн с высокой эхогенностью.

Положительный цветной допплер (пульсирующий кровоток): указывает на собственное кровоснабжение опухоли. Невусы часто отрицательны по цветному допплеру, что является важным дифференциальным признаком от меланомы.

7. Последние исследования и перспективы на будущее

Валидация точности критериев TFSOM-UHHD

Исследования по валидации чувствительности и специфичности критериев TFSOM-UHHD продолжаются, и ожидается повышение точности их клинического использования. В будущем возможна более точная стратификация риска с включением модели расчета 5-летнего риска.

Применение ОКТ-ангиографии

Исследуется неинвазивная визуализация внутриопухолевых сосудов с помощью ОКТ-ангиографии (OCTA). В сочетании с цветным допплеровским УЗИ ожидается дальнейшее повышение точности дифференциации невуса и меланомы.

Количественная оценка оранжевого пигмента

Разрабатывается метод количественной оценки липофусцина (оранжевого пигмента) с использованием аутофлуоресценции глазного дна. Целью является повышение точности прогнозирования риска за счет количественного определения количества пигмента.

Стратификация риска с помощью молекулярных биомаркеров

Проводятся исследования неинвазивной геномной оценки с использованием жидкостной биопсии (циркулирующая опухолевая ДНК в крови и т.д.). В будущем в сочетании с данными осмотра глазного дна это может быть использовано для раннего выявления злокачественной трансформации.

8. Ссылки

Finger PT. Laser treatment for choroidal melanoma. Surv Ophthalmol. 2023;68(2):211-224.
Qureshi MB, Lentz PC, Xu TT, White LJ, Olsen TW, Pulido JS, et al. Choroidal Nevus Features Associated with Subspecialty Referral. Ophthalmol Retina. 2023;7(12):1097-1108. PMID: 37517800.
Chien JL, Sioufi K, Surakiatchanukul T, Shields JA, Shields CL. Choroidal nevus: a review of prevalence, features, genetics, risks, and outcomes. Curr Opin Ophthalmol. 2017;28(3):228-237. PMID: 28141766.