ملانوم یووه آ (UM) یک تومور بدخیم است که از ملانوسیتهای یووه آ (عنبیه، جسم مژگانی، مشیمیه) منشأ میگیرد. این شایعترین تومور اولیه داخل چشمی در بزرگسالان است که بیش از 90% از مشیمیه، حدود 7% از جسم مژگانی و 2% از عنبیه منشأ میگیرد. این مقاله به ملانوم مشیمیه و جسم مژگانی میپردازد.
فراوانی آن حدود 1/20 کشورهای غربی است و 0.025 نفر در هر 100,000 نفر جمعیت گزارش شده است. در سفیدپوستان، میزان بروز 2 تا 8 نفر در هر میلیون نفر است، با غلبه اندک در مردان و اوج بروز حدود 60 سالگی. کمتر از 1% از کل ملانومهای یووه آ در افراد زیر 18 سال رخ میدهد. در سطح جهانی، سالانه حدود 6 میلیون نفر به ملانوم چشمی تشخیص داده میشوند6).
همه متاستازها از طریق خون صورت میگیرد (زیرا یووه آ عروق لنفاوی ندارد) و تمایل شدیدی به کبد نشان میدهد. متاستاز کبدی در 70-90% موارد دیده میشود و بقیه به ریه، استخوان و پوست متاستاز میدهند6). بیش از 62% متاستازها در عرض 5 سال پس از درمان تومور اولیه از نظر بالینی آشکار میشوند، اما بقیه ممکن است پس از 25 سال یا بیشتر تشخیص داده شوند. از آنجایی که متاستاز ممکن است سالها یا بیش از 10 سال پس از درمان ظاهر شود، پایش طولانیمدت متاستاز ضروری است.
میانه بقای کلی (OS) پس از متاستاز در یک متاآنالیز (2494 بیمار، 78 مقاله) 10-13 ماه است، بقای بیش از 5 سال حدود 2% و بقای بیش از 3 سال 13% تخمین زده میشود13). بقای یک ساله 43-52% گزارش شده است. میزان مرگ و میر 12 ساله حدود 40% است و صرفنظر از انتخاب درمان موضعی تقریباً یکسان است2). بقای 5 ساله برای تومورهای متوسط 70-80% گزارش شده است (بدون تفاوت بین درمان حفظ چشم و انوکلئاسیون)، و مشخص شده است که تفاوت عمدهای در پیشآگهی حیاتی بین روشهای درمانی وجود ندارد.
برای بیماران با خطر متوسط تا بالا، ادامه تصویربرداری کبدی هر ۶ تا ۱۲ ماه به مدت ۱۰ سال توصیه میشود14).
در کشورهای غربی، میزان بروز در سفیدپوستان ۲ تا ۸ نفر در هر میلیون نفر است و اگرچه شایعترین تومور اولیه داخل چشمی در بزرگسالان است، اما تعداد مطلق آن کم است. فراوانی بروز آن حدود ۱/۲۰ کشورهای غربی و ۰٫۰۲۵ نفر در هر ۱۰۰٬۰۰۰ نفر جمعیت است. در سفیدپوستان شایعتر است و در آسیاییها حتی کمتر رخ میدهد.
حدود ۳۰٪ از بیماران در اولین مراجعه بدون علامت هستند و به طور تصادفی در معاینات معمول یا بررسی بیماریهای دیگر کشف میشوند. در صورت بروز علائم، توزیع آنها به این صورت است: کاهش بینایی ۳۸٪، فوتوپسی ۹٪، مگسپران ۷٪، نقص میدان بینایی محیطی ۶٪ و درد چشم ۲٪.
زمانی که تومور کوچک و در قسمت محیطی فوندوس قرار دارد، معمولاً بدون علامت است. با افزایش اندازه، علائم زیر ظاهر میشوند.
علائم ملانوم جسم مژگانی به دلیل موقعیت آناتومیکی خاص، ویژگیهای زیر را نشان میدهد5).
افزایش فشار چشم ثانویه در حداکثر 17% موارد در زمان تشخیص ملانومای جسم مژگانی دیده میشود3).
ملانومای مشیمیه
ظاهر معمول: به صورت یک توده مشیمیهای گنبدی شکل، خاکستری-قهوهای، با مرزهای نامنظم و یک طرفه ظاهر میشود.
رنگدانه: 55% پررنگدانه، 30% مخلوط و 15% بدون رنگدانه؛ تنوع رنگی زیاد است.
شکل قارچی: حدود 20% از غشای بروخ عبور کرده و شکل قارچی (دکمهای) به خود میگیرند. پس از نفوذ به غشای بروخ به سرعت رشد میکنند.
مایع زیر شبکیه: اغلب با جداشدگی سروزی شبکیه همراه است.
ملانومای جسم مژگانی
اندازه در زمان تشخیص: به دلیل موقعیت آناتومیک پنهان، اغلب در زمان تشخیص نسبتاً بزرگ هستند.
رگ نگهبان (sentinel vessel): اغلب با عروق اپیاسکلرال گشاد شده و پرپیچ و خم درست بالای تومور همراه است.
تغییرات بخش قدامی: جابجایی قدامی عدسی و عنبیه، و تمایل به ایجاد گلوکوم زاویه بسته ثانویه.
گسترش خارج چشمی: خطر گسترش خارج چشمی از طریق کانالهای خروجی (emissary canal) وجود دارد.
برای تشخیص افتراقی خال مشیمیه و ملانوم، هشت مورد زیر ارزیابی میشوند.
در صورت نداشتن هیچ عامل خطری، احتمال رشد در عرض 5 سال تنها 3٪ است، اما با یک عامل خطر به 38٪ و با دو یا بیشتر به بیش از 50٪ افزایش مییابد.
طبقهبندی اندازه بر اساس پروتکل COMS در زیر آورده شده است. برای انتخاب روش درمانی استفاده میشود.
| طبقهبندی | ارتفاع راس | بیشترین قطر پایه |
|---|---|---|
| کوچک | 1.0 تا 2.5 میلیمتر | 5.0 تا 16.0 میلیمتر |
| متوسط | 2.5 تا 10 میلیمتر | <16 میلیمتر |
| بزرگ | >10 میلیمتر | >16 میلیمتر |
نکات تشخیص افتراقی تومورهای اصلی مشیمیه در زیر آورده شده است.
| ملانوم بدخیم | همانژیوم | تومور متاستاتیک | |
|---|---|---|---|
| رنگ | سیاه، خاکستری، قهوهای | نارنجی-قرمز | زرد-سفید |
| شکل | برجسته | دوکی شکل | صفحهای |
| جداشدگی شبکیه | بدون تا متوسط | بدون تا خفیف | قابل توجه |
| رشد | نسبتاً آهسته | بدون | سریع |
با هشت عامل خطر TFSOM-UHHD ارزیابی میشود. با صفر عامل، احتمال رشد در عرض ۵ سال تنها ۳٪ است، اما با دو عامل یا بیشتر به بیش از ۵۰٪ افزایش مییابد. پیگیری منظم با سونوگرافی و عکسبرداری از فوندوس ضروری است.
بروز عمدتاً پراکنده (sporadic) است. علت ناشناخته است، اما علاوه بر ناهنجاریهای ژنهای سرکوبگر تومور و انکوژنها، قرار گرفتن در معرض نور خورشید نیز نقش دارد. عوامل خطر اصلی در زیر آورده شده است.
ارتباط بین جهشهای ژنتیکی و خطر متاستاز در زیر آورده شده است.
| ژن جهش یافته | فراوانی جهش | خطر متاستاز / ویژگی |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | ۸۳-۸۹٪ | جهشهای شروعکننده متقابل انحصاری. ارتباط مستقیم با خطر متاستاز ندارد |
| BAP1 | ۴۵٪ | بالاترین خطر متاستاز (اوج بزرگ ۳.۵ سال)، کلاس ۲ |
| SF3B1 | 23% | ریسک متوسط. مشخصه آن متاستاز دیررس (اوج ۷ سال) است |
| EIF1AX | 17% | کمترین ریسک متاستاز |
جهشهای GNAQ/GNA11 به عنوان رویدادهای اولیه تشکیل تومور در نظر گرفته میشوند و این جهشها به تنهایی ارتباط معنیداری با اندازه تومور یا ریسک متاستاز ندارند. ناهمگنی درون توموری وجود دارد و نواحی مختلف از نظر مورفولوژی ممکن است پروفایل ژنتیکی متفاوتی داشته باشند (مونوزومی ۳ در سراسر نواحی مشترک است، در حالی که حذف ۶q ممکن است فقط به ناحیه رنگدانه محدود شود) 2).
جهش BAP1 با بالاترین ریسک متاستاز مرتبط است 1) و جهش EIF1AX با کمترین ریسک 1).
از نظر بافتشناسی، به دو نوع سلول دوکی و سلول اپیتلیوئید طبقهبندی میشود. موارد با درصد بالاتر سلول اپیتلیوئید پیشآگهی بدتری دارند. نوع مختلط نیز وجود دارد.
جهش BAP1 بالاترین ریسک متاستاز را دارد (اوج ۳.۵ سال)، جهش SF3B1 با متاستاز دیررس (اوج ۷ سال) مشخص میشود، و جهش EIF1AX کمترین ریسک را نشان میدهد. همچنین حذف کروموزوم ۳ (مونوزومی ۳) در صورت تشخیص، با نرخ بالای متاستاز و پیشآگهی بد همراه است. این اطلاعات جهش از طریق آسپیراسیون سوزنی ظریف به دست میآید و برای شخصیسازی برنامه نظارت بر متاستاز استفاده میشود.
عکسبرداری متوالی از فوندوس برای ثبت رشد تومور بسیار مهم است و استفاده از عکسبرداری واید (مانند Optos) نیز مفید است. در خودفلورسانس فوندوس، با استفاده از خاصیت خودفلورسانس لیپوفوسین، فلورسانس نارنجی روشنتر از دروزن (پیگمان نارنجی) مشاهده میشود.
سونوگرافی محور تشخیص ملانوم یووهآ است. ملانوم بدخیم تضعیف مشخصی را نشان میدهد.
SD-OCT تغییرات شبکیه حسی و RPE را可视化 میکند. یافتههای مشخصه با EDI-OCT (بر اساس مطالعه 37 چشم) به شرح زیر است:
در تصاویر T1-weighted سیگنال بالا و در T2-weighted سیگنال پایین نشان میدهد. همچنین برای پیگیری اندازه تومور پس از پرتودرمانی با پلاک I-125 استفاده میشود7).
در اسکن SPECT با ردیاب 123I-IMP (آمفتامین یددار)، 24 ساعت پس از تزریق وریدی، تجمع غیرطبیعی در چشم مبتلا مشاهده میشود و این روش از حساسیت و ویژگی بالایی برخوردار است. FDG-PET نیز گاهی برای تشخیص استفاده میشود.
برای بیماران با خطر متوسط تا بالا، پایش متاستاز هر 6-12 ماه به مدت 10 سال توصیه میشود14).
آزمایش مولکولی روی سلولهای بهدستآمده از بافت تومور یا بیوپسی سوزنی برای طبقهبندی خطر متاستاز مهم است.
در مواردی که تشخیص بالینی نامشخص است انجام میشود. معمولاً همزمان با براکیتراپی پلاک انجام میشود. به دلیل خطر انتشار تومور بحثبرانگیز است، اما برای طبقهبندی پیشآگهی از طریق پروفایل ژنتیکی به طور فزایندهای انجام میشود. با توجه به ناهمگنی درون توموری، نمونهبرداری از چند ناحیه با مورفولوژی متفاوت توصیه میشود2).
S-100، HMB-45، MART-1 (MelanA) و ویمنتین مثبت هستند. برای تأیید، استفاده از حداقل دو آنتیبادی ملانوسیتی و سیتوکراتین (مارکر اپیتلیال) توصیه میشود. ارزیابی نیمهکمی شاخص تکثیر با Ki-67 نیز انجام میشود. در ملانوم جسم مژگانی، HMB-45 به شدت مثبت است5). رنگآمیزی هستهای BAP1 نقش کمکی مهمی در طبقهبندی پیشآگهی دارد2).
اهداف درمان عبارتند از: ① حفظ بینایی مفید چشم مبتلا، ② تخریب تومور، و ③ پیشگیری از متاستاز و عود.
تا زمانی که تشخیص افتراقی از خال مشیمیه قطعی نشده است، پیگیری دقیق با عکسبرداری از فوندوس و سونوگرافی B-mode ادامه مییابد. خال مشیمیه (ضخامت کمتر از 2 میلیمتر و بدون علامت) 3 ماه پس از معاینه اولیه مجدداً بررسی میشود و سپس هر 6 ماه پیگیری میگردد. برای ضایعات با ضخامت کمتر از 3 میلیمتر، عکس فوندوس، FA و سونوگرافی A/B-mode در ابتدا انجام میشود، پس از 3-4 ماه مجدداً بررسی و سپس هر 6-12 ماه عکس فوندوس تا پایان عمر ادامه مییابد. تومورهای کوچک با 3 یا بیشتر عامل خطر، بدون انتظار برای ثبت رشد، سریعاً درمان میشوند.
براکیتراپی
براکیتراپی با 106Ru (روتنیم-106): پلاک حاوی روتنیم-106 (منبع بتا) روی صلبیه در محل تومور بخیه میشود. به دلیل پرتو بتا، فاصله تابش در بافت کوتاه است و برای تومورهای کوچک تا متوسط مناسب است. مراکز قابل انجام محدود هستند.
پلاک I-125: پلاک COMS حاوی ید-125 روی صلبیه در محل تومور بخیه میشود. دوز تجویزی به رأس تومور 90 گری است. عمدتاً در آمریکای شمالی استفاده میشود.
اندیکاسیون: انتخاب اول برای تومورهای کوچک تا متوسط.
عوارض جانبی: ماکولوپاتی و رتینوپاتی ناشی از پرتو، آب مروارید، گلوکوم نئوواسکولار، نوروپاتی، نکروز صلبیه. بیشتر آنها در عرض 5 سال پس از درمان رخ میدهند.
عود: 80% عودهای موضعی در عرض 3 سال رخ میدهد. 98% با عکس رنگی فوندوس قابل تشخیص است.
پیشآگهی بینایی: بر اساس دادههای 3 ساله COMS، 43-49% بیماران به دید 20/200 (معادل 0.1) یا کمتر میرسند. رتینوپاتی ناشی از پرتو علت اصلی است10).
پرتونگاری با پروتون
ویژگیها: پرتودرمانی ذرهای که با اثر قله براگ دوز را روی تومور متمرکز میکند. روش حفظ چشم.
اندیکاسیون: گزینه حفظ چشم برای تومورهای کوچک تا متوسط.
اثر درمانی: مواردی از پسرفت کامل تومور 6 ماه پس از پرتونگاری با پروتون گزارش شده است.
مزایا: دوز تابش به بافتهای طبیعی اطراف کم است.
اندیکاسیون پرتودهی خارجی با ذرات سنگین یا سایبرنایف در حال گسترش است. اگرچه حفظ چشم امکانپذیر است، اما عوارضی مانند نوروپاتی بینایی و گلوکوم نئوواسکولار اغلب منجر به از دست دادن عملکرد بینایی میشوند. مراکز محدودی این درمان را ارائه میدهند، اما به عنوان یکی از گزینهها در نظر گرفته میشود.
برای ملانومای کوچک کوروئید (ضخامت ۳ میلیمتر یا کمتر)، ترموتراپی از طریق مردمک (TTT) اندیکاسیون دارد. پارامترهای اصلی در زیر نشان داده شده است9).
| پارامتر | مقدار تنظیم |
|---|---|
| طول موج | ۸۱۰ نانومتر (نزدیک مادون قرمز) |
| توان | ۴۰۰ تا ۱۰۰۰ میلیوات |
| قطر لکه | ۳۰۰۰ میکرومتر |
| زمان تابش | ۱ تا ۳ دقیقه برای هر لکه |
| عمق نفوذ | ۳ تا ۴ میلیمتر |
در «درمان ساندویچی» که ترکیبی از ترموتراپی از طریق مردمک و براکیتراپی (پلاک) است، نرخ عود ۵ ساله با استفاده از ۱۲۵I ۳٪ و با ۱۰۶Ru ۱۰٪ گزارش شده است9).
در مواردی که اندازه تومور نسبتاً کوچک است و به ویژه در قسمت قدامی قرار دارد، ممکن است رزکسیون موضعی شامل برداشتن بخشی از صلبیه و فقط تومور انجام شود.
در تومورهای بزرگ (طبقهبندی بزرگ COMS: ارتفاع رأس >۱۰ میلیمتر، بزرگترین قطر پایه >۱۶ میلیمتر) که حفظ چشم دشوار است، اندیکاسیون دارد. امروزه نیز به عنوان یکی از گزینهها در نظر گرفته میشود. برای عود مداری پس از انوکلئاسیون، گزینههای جراحی و پرتودرمانی در کنفرانس چندتخصصی بررسی میشوند. پرتودرمانی با دوز بیش از ۲ گری در هر جلسه و مجموع ۴۵ تا ۵۰ گری در ۲۰ جلسه توصیه میشود.
گزینههای درمان سیستمیک برای ملانوم یووه متاستاتیک در مقایسه با ملانوم پوستی به طور قابل توجهی محدودتر است.
پس از درمان، چشم مبتلا هر ۶ ماه یکبار به مدت ۲ تا ۵ سال و سپس سالی یکبار تحت نظر قرار میگیرد. در موارد پسرفت کامل تومور، میتوان بیمار را به اپتومتریست محلی ارجاع داد و در موارد انوکلئاسیون به همراه برداشت کامل تومور (R0)، پس از بهبود زخم میتوان به متخصص پروتز چشم ارجاع داد.
برای غربالگری متاستاز، در بیماران پرخطر تصویربرداری MRI یا سونوگرافی کبد هر ۶ ماه و در بیماران کمخطر تصویربرداری کبد هر ۱۲ ماه توصیه میشود 14). تصویربرداری غیر یونیزان (MRI و سونوگرافی) به دلیل اجتناب از پرتوگیری توصیه میگردد. در بیماران پرخطر متاستاز که مونوزومی ۳ تشخیص داده شده است، پایش متاستاز تشدید میشود.
برای تومورهای کوچک تا متوسط، گزینههایی مانند براکیتراپی (مانند بخیه پلاک ۱۰۶Ru)، پروتونتراپی، پرتوهای سنگین و سایبرنایف وجود دارد که در بسیاری از موارد امکان حفظ چشم فراهم است. در تومورهای بزرگ ممکن است انوکلئاسیون ضروری باشد، اما نشان داده شده است که انتخاب روش درمان بر میزان متاستاز و بقای کلی تأثیر ندارد؛ بنابراین ضمن اولویت دادن به پیشآگهی حیاتی، امکان حفظ عملکرد بینایی بررسی میشود.
در صورت مثبت بودن HLA-A*02:01، تِوِنتافوسپ (tebentafusp) گزینه خط اول است. این اولین دارویی است که در کارآزمایی فاز III بهبود معنیدار بقای کلی را نشان داده است. برای متاستازهای محدود به کبد، در صورت امکان برداشت کامل (R0)، رزکسیون کبدی بررسی میشود. درمانهای موضعی کبد (مانند PHP، SIRT، TACE) نیز گزینههایی هستند. اثربخشی مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی در مقایسه با ملانوم پوستی محدود است (نرخ پاسخ تکدارویی حدود ۵٪) و قبل از شروع درمان، برگزاری کنفرانس چندتخصصی در مرکز تخصصی اهمیت دارد.
مکانیسم بروز ملانوم یووه آ از طریق مسیرهای مولکولی منحصربهفردی است که با ملانوم پوستی متفاوت است.
شایعترین جهش در موقعیت Q209 ژنهای GNAQ/GNA11 است و جهشهای R183 و G48L نیز شناسایی شدهاند 1). این جهشها فعالیت GTPase را مختل کرده و منجر به فعالسازی پایدار متصل به GTP میشوند 1). جهش GNAQ/GNA11 باعث فعالسازی مداوم چندین مسیر سیگنالینگ از جمله مسیر MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) میگردد 1). جهش GNAQ/GNA11 یک رویداد اولیه در تشکیل تومور است و ارتباط معنیداری با اندازه تومور یا خطر متاستاز ندارد.
جهشهای ثانویه محرک (BAP1، SF3B1، EIF1AX) تقریباً به طور کامل متقابلاً انحصاری رخ میدهند و برای طبقهبندی خطر متاستاز اهمیت دارند. جهش BAP1 به عنوان کلاس 2 (خطر بالای متاستاز) طبقهبندی میشود. میانگین بقای کلی پس از متاستاز در بیماران دارای جهش SF3B1، 3.9 سال (95% CI 2.3 تا 6.2) و میزان بقای 12 ماهه 94% است که سیر نسبتاً مطلوبی را نشان میدهد. در متاستازها نیز GNAQ (57%) و GNA11 (36%) به صورت متقابلاً انحصاری یافت میشوند.
جهشهای نادر آغازگر مانند CYSLTR2 و PLCB4 در تقریباً تمام ملانومهای یووهای باقیمانده یافت میشوند.
از آنجایی که در یووه عروق لنفاوی وجود ندارد، تمام متاستازها به صورت هماتوژن رخ میدهند6). در مراحل اولیه، ضایعه کوچک و مسطح است، اما با افزایش ارتفاع، غشای بروخ را سوراخ کرده و به سرعت بزرگ میشود. ممکن است جداشدگی سروزی شبکیه در اطراف آن ایجاد شود.
سلولهای تومور در گردش در 10 تا 88% بیماران قابل تشخیص هستند. تمایل قابل توجه به کبد با نظریه «دانه و خاک» توضیح داده میشود. میکرومتاستازها ممکن است از مراحل اولیه بدون علامت تومور اولیه رخ دهند. مونوزومی 3 در 70 تا 100% و جهش BAP1 در 60 تا 80% از متاستازها یافت میشود. موارد متاستاز به مکانهای نادر مانند تیروئید نیز گزارش شده است11).
دو الگوی رشد برای متاستازهای کبدی شناخته شده است: نوع نفوذی سینوزوئیدی (sinusoidal infiltrative) و نوع ندولار اطراف پورت (periportal nodular). در نوع نفوذی، تشکیل فضاهای شبه سینوزوئیدی ناشی از تولید کلاژن، و در نوع ندولار، رگزایی ناشی از VEGF مکانیسم اصلی است13).
غلظت VEGF درون تومور به طور معنیداری بیشتر از چشم سالم است و با قطر پایه و ارتفاع تومور همبستگی مثبت دارد3). تجویز سیستمیک داروی ضد VEGF (بواسیزوماب) در مدل موشی اثر مهاری بر متاستاز نشان داده است، اما نتایج متناقضی از تزریق داخل زجاجیهای گزارش شده است که رشد تومور را تسریع کرده است3).
موردی از رشد سریع ملانوم جسم مژگانی پس از تزریق داخل زجاجیهای بواسیزوماب گزارش شده است (قطر پایه از 2.51 به 18.0 میلیمتر، ارتفاع از 6.23 به 11.0 میلیمتر در 7 هفته)3). میانگین زمان دوبرابر شدن ملانوم مشیمیه معمولی 154 تا 511 روز است و این رشد سریع غیرعادی است.
ناهمگنی درون توموری هم از نظر مورفولوژیکی و هم ژنتیکی وجود دارد و بر دقت پیشبینی پیشآگهی بیوپسی تأثیر میگذارد2). به همین دلیل نمونهبرداری از چندین ناحیه توصیه میشود2).
ثابت شده است که امضای ژنی مرتبط با اتوفاژی 9 (9-ARG: IKBKE، BNIP1، ITGA6، FKBP1A، DLC1، PRKCD، GABARAPL1، LMCD1، TUSC1) برای پیشبینی پیشآگهی ملانوم یووهآ مفید است (تأیید شده در 80 نمونه TCGA + 150 نمونه GEO) 8). در گروه پرخطر، مسیرهای IL6-JAK-STAT3، رگزایی و مسیر گونههای فعال اکسیژن غنیسازی شده و نفوذ سلولهای ایمنی (سلولهای T CD8+ و سلولهای T CD4+ حافظه فعال) افزایش مییابد، اما با وجود این، فنوتیپ سرکوبکننده ایمنی است و با پیشآگهی ضعیف مرتبط است که یک یافته متناقض گزارش شده است 8). تصور میشود این موضوع با ایمنیپرایویلژ بودن چشم مرتبط باشد.
تبنتافوسپ یک پروتئین فیوژن دوگانهویژه گیرنده سلول T است که برای بیماران HLA-A02:01 مثبت طراحی شده است 7). این پروتئین آنتیژن مرتبط با تومور gp100 را بر روی کمپلکس HLA-A02:01 شناسایی کرده و با فعالسازی سلولهای T، اثر ضد توموری اعمال میکند.
در کارآزمایی فاز III، بهبود معنیداری در بقای کلی بیماران مبتلا به ملانوم یووهآ متاستاتیک HLA-A*02:01 مثبت نشان داده شد (افزایش میانه 6 ماهه در مقایسه با گروه کنترل انتخاب محقق) 14).
در گزارش موردی Krohn و همکاران (2025)، در یک بیمار مبتلا به ملانوم یووهآ متاستاتیک که تحت درمان با تبنتافوسپ (تزریق هفتگی IV با دوز افزایشی 20→30→68 میلیگرم) بر اساس کارآزمایی فاز III قرار گرفت، پس از 26 ماه درمان، متاستازهای کبدی پایدار و بدون ضایعه جدید ثبت شد 7). در این بیمار، ضخامت مشیمیه مرکزی چشم راست از 241 میکرومتر به 123 میکرومتر (49٪ کاهش) کاهش یافت و دپیگمانتاسیون فوندوس، پولیوز ابرو و مژه، و لکههای دپیگمانته پوستی مشاهده شد.
gp100 در ملانوسیتهای مشیمیه طبیعی نیز بیان میشود و تصور میشود با مکانیسم نازک شدن مشیمیه مرتبط باشد 7). عوارض جانبی چشمی ممکن است غیرقابل برگشت باشند و در طول درمان، پایش منظم چشمپزشکی ضروری است.
در حال حاضر، شواهد برای درمان سیستمیک کمکی ناکافی است و تجویز خارج از چارچوب کارآزمایی بالینی توصیه نمیشود 14). در خانوادههای دارای جهش خط زایای BAP1 (سندرم مستعدکننده BAP1)، خطر ابتلا به چندین سرطان (کارسینوم سلول کلیوی، مزوتلیوما، ملانوم پوستی و غیره) افزایش مییابد و این افراد کاندید مشاوره ژنتیک هستند 14).
واگل و همکاران (2022) موردی از نکروز تومور در ملانوم یووه پس از واکسیناسیون کووید-19 را گزارش کردند 12). ملانوم یووه نکروتیک 3 تا 6 درصد موارد را تشکیل میدهد و ممکن است با چالشهایی در تشخیص پاتولوژیک همراه باشد.
ترکیب مهارکننده Gαq (YM-254890) و مهارکننده MEK (ترامتینیب/بینیمتینیب) اثر ضد توموری همافزایی در شرایط آزمایشگاهی و درونتنی نشان داده است 1). مهار Gαq به تنهایی منجر به بازیابی سیگنال MAPK در عرض 24 ساعت میشود، اما ترکیب با مهارکننده MEK از بازیابی سیگنال MAPK جلوگیری میکند 1).
در ملانوم یووه، اثر مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی در مقایسه با ملانوم پوستی محدود است. نرخ پاسخ به تکدرمانی حدود 5٪ و با ترکیب نیولوماب و ایپیلیموماب 12 تا 18٪ گزارش شده است 14).
مدانی و همکاران (2022) در یک مورد متاستاز قلبی، درمان با نیولوماب 1 میلیگرم/کیلوگرم به همراه ایپیلیموماب 3 میلیگرم/کیلوگرم (هر 3 هفته به مدت 4 دوره) و سپس درمان نگهدارنده با نیولوماب انجام شد، اما بیماری پیشرفت کرد 6). سپس درمان به nab-پاکلیتاکسل و تموزولوماید تغییر یافت، اما در نهایت پیامد نامطلوب بود.
رویکردهای موضعی برای ضایعات متاستاتیک شامل برداشت کبد، فرسایش با فرکانس رادیویی، آمبولیزاسیون شریان کبدی، پرفیوژن کبدی از راه پوست با ملفالان (PHP)، براکیتراپی با میکروسفرهای ایتریم-90 (SIRT) و ترموتراپی القایی با لیزر تحت هدایت MR در حال مطالعه هستند. PHP و SIRT طولانیترین بقای کلی (OS) را نشان میدهند 14).
امضای پیشآگهی 9-ARG ممکن است برای شخصیسازی ایمنیدرمانی مفید باشد 8). تشخیص جهشهای سوماتیک بیماریزا در MBD4 میتواند پاسخ به مهارکنندههای ایست بازرسی را پیشبینی کند.
این یک پروتئین فیوژن دوگانهویژه گیرنده سلول T برای بیماران مبتلا به ملانوم یووه آل متاستاتیک با HLA-A*02:01 مثبت است. این دارو آنتیژن مرتبط با تومور gp100 را هدف قرار میدهد و اولین دارویی است که در کارآزمایی فاز III بقای کلی را در ملانوم یووه آل متاستاتیک به طور معنیداری بهبود بخشیده است. در طول مصرف، باید به عوارض چشمی مانند نازک شدن مشیمیه و دپیگمانتاسیون فوندوس توجه شود.
