همارتوما آستروسیتیک شبکیه (retinal astrocytic hamartoma) یک توده خوشخیم ناشی از تکثیر بیش از حد آستروسیتهای شبکیه است. همارتوما به ضایعه تومورمانندی گفته میشود که از اجزای بافت بالغ طبیعی در یک ناحیه، با نسبتهای غیرطبیعی تشکیل شده است. بدخیم نمیشود.
این بیماری هم به صورت همراه با توبروز اسکلروزیس (TSC) و هم به صورت تکگیر بدون TSC وجود دارد. توبروز اسکلروزیس یک بیماری سیستمیک اتوزومال غالب است که در اندامهای مختلف همارتوما ایجاد میکند و با تشنج ناشی از ضایعات داخل جمجمه، آدنوم سباسه پوست، آنژیومیولیپوم کلیه و همارتوما شبکیه تظاهر میکند.
دو ژن عامل شناخته شده TSC1 (کروموزوم 9) و TSC2 (کروموزوم 16) هستند. TSC1 پروتئین هامارتین و TSC2 پروتئین توبرین را کد میکنند و اختلال عملکرد هر دو منجر به اختلال در تنظیم مسیر mTOR (mechanistic target of rapamycin) میشود.
موارد تکگیر بدون TSC وجود دارد. در موارد تکگیر، درگیری دوطرفه نادر است و به دلیل عدم وجود عوارض سیستمیک، مدیریت چشمپزشکی اصلیترین اقدام است. در مقابل، در موارد همراه با TSC، مدیریت چندارگانی سیستمیک ضروری است، بنابراین در تشخیص قطعی، افتراق TSC مهم است.
همارتروم سلولهای ستارهای شبکیه اغلب بدون علامت است و به طور تصادفی در معاینه فوندوس غربالگری برای توبروز اسکلروزیس کشف میشود. به ندرت ممکن است کاهش بینایی یا مگسپران رخ دهد. اگر تومور در ماکولا باشد، تأثیر بیشتری بر بینایی دارد.
ضایعات برجسته سفید مشخصه در فوندوس ایجاد میشود. بر اساس ظاهر، به دو نوع زیر طبقهبندی میشود:
نوع توتمانند (mulberry)
ظاهر: برجستگی گنبدی شکل با سطح ناهموار. شکل مشخصهای که به «توت» تشبیه میشود.
کلسیفیکاسیون: اغلب با کلسیفیکاسیون همراه است. تفاوت با کلسیفیکاسیون در رتینوبلاستوما، رنگ زردتر مشخص آن است.
لبه: به دلیل تقسیم سلولی آهسته، برجستگی خفیف و لبهها شیب ملایمی دارند.
نوع مسطح
ظاهر: ضایعه مسطح سفید نیمه شفاف که شبیه رتینوبلاستوما است.
اهمیت افتراق: به دلیل شباهت ظاهری با رتینوبلاستوما، ارزیابی دقیق برای تشخیص افتراقی ضروری است.
کلسیفیکاسیون: در مقایسه با نوع توتمانند، اغلب بدون کلسیفیکاسیون است.
در آنژیوگرافی فلورسین (FAG)، عروق ریز داخل تومور در مراحل اولیه نمایان میشوند. عدم نشت فلورسین در مراحل بعدی یک یافته مشخصه این بیماری است و یک نکته افتراقی مهم از رتینوبلاستوما است که در مراحل بعدی نشت فلورسین نشان میدهد.
در توموگرافی انسجام نوری (OCT)، توده به صورت یک توده با بازتاب بالا که از لایههای داخلی شبکیه برجسته شده است، دیده میشود. اختلال در ساختار لایهای داخل توده و مرز نسبتاً واضح با شبکیه طبیعی اطراف، ویژگیهای بارز آن است.
اسکلروز توبروز (TSC) به صورت اتوزومال غالب به ارث میرسد. شیوع آن حدود 1 در 6000 تا 10000 نفر تخمین زده میشود. میزان همراهی هامارتوم شبکیه در بیماران TSC حدود 50% گزارش شده است و ممکن است دوطرفه و چندگانه باشد.
جهش در ژن TSC1 (کروموزوم 9q34) معمولاً با فنوتیپ خفیفتر همراه است، در حالی که جهش در ژن TSC2 (کروموزوم 16p13.3) منجر به درگیری سیستمیک شدیدتر میشود. جهشهای جدید (de novo) نیز شایع هستند و عدم وجود سابقه خانوادگی TSC را رد نمیکند.
در موارد پراکنده (غیر TSC)، زمینه ژنتیکی متفاوت است و احتمالاً جهشهای سوماتیک موضعی نقش دارند. موارد پراکنده معمولاً یکطرفه و تکی هستند و عوارض سیستمیک ندارند.
تفاوت جنسیتی مشخصی گزارش نشده است. در موارد همراه با TSC، ضایعات فوندوس ممکن است از اوایل دوران نوزادی قابل مشاهده باشند و معاینه فوندوس به عنوان بخشی از غربالگری کودکان توصیه میشود. موارد پراکنده ممکن است در بزرگسالان نیز کشف شوند، اما همه آنها سیر خوشخیم دارند.
تشخیص هامارتوم سلولهای ستارهای شبکیه با ترکیب یافتههای مشخص فوندوس و یافتههای سیستمیک توبروز اسکلروزیس انجام میشود.
نکات افتراقی در معاینه فوندوس:
مهمترین بیماری افتراقی رتینوبلاستوما است. در کودکان با ضایعه برجسته سفید شبکیه، ابتدا باید رتینوبلاستوما رد شود.
| نام بیماری | نکات افتراقی |
|---|---|
| رتینوبلاستوما | رشد سریع، نشت فلورسین در مراحل پایانی، رسوب کلسیم (رنگ سفید) |
| رتینوسیتوما | غیرفعال، تصویر کلسیفیه پسرفته، بدون رشد |
| همانژیوم مشیمیه ایزوله | نارنجی-قرمز، افزایش کنتراست در آنژیوگرافی فلورسین |
در صورت کشف هامارتوم شبکیه، ارزیابی سیستمیک بر اساس معیارهای تشخیصی TSC (نسخه اصلاحشده Northrup 2012 1)) انجام میشود. معیارهای اصلی شامل آدنوم سباسه (فیبروم عروقی صورت)، صرع، و ندولهای مغزی (Shagreen patch) است. برای تشخیص قطعی TSC، همکاری با متخصص اطفال و نورولوژی ضروری است.
هامارتوم سلولهای ستارهای شبکیه معمولاً بزرگ نمیشود و در صورت بدون علامت بودن و عدم رشد، نیازی به درمان نیست و پیگیری منظم کافی است. معاینات دورهای فوندوس برای بررسی رشد یا خونریزی انجام میشود.
در صورت خونریزی مکرر، درمانهای زیر در نظر گرفته میشود.
ویترکتومی
اندیکاسیون: خونریزی مکرر منجر به هموویتره یا همراه با تغییرات کششی شبکیه.
هدف: برداشتن هموویتره و رفع کشش برای حفظ عملکرد بینایی.
پیشآگهی: در صورت اندیکاسیون مناسب جراحی، حفظ بینایی قابل انتظار است.
فتوکواگولاسیون شبکیه
اندیکاسیون: درمان کمکی در موارد ترشح یا خونریزی خفیف از حاشیه تومور.
هدف: مسدود کردن منبع خونریزی از عروق تومور و جلوگیری از خونریزی مجدد.
توجه: در ضایعات ناحیه ماکولا، اندیکاسیون فتوکواگولاسیون باید با احتیاط تعیین شود.
اگر ضایعه چشمی افزایش نیابد، نیازی به درمان فعال نیست. در موارد همراه با توبروز اسکلروزیس، مدیریت ضایعات سیستمیک (صرع، آستروسیتوم سلول غولآسای ساباپاندیمال SEGA، آنژیومیولیپوم کلیه) باید همراه با متخصص اطفال و نورولوژیست انجام شود.
مهارکننده mTOR (اورولیموس) برای تومورهای سیستمیک همراه با توبروز اسکلروزیس (SEGA و آنژیومیولیپوم کلیه) تحت پوشش بیمه است و به عنوان بخشی از درمان سیستمیک TSC، اثر کاهش تومور گزارش شده است2)3). شواهد مستقیم اثربخشی بر هامارتوم شبکیه محدود است، اما در مواردی که در زمینه درمان سیستمیک TSC تجویز شده، کاهش اندازه گزارش شده است.
در صورت بدون علامت بودن و عدم افزایش، درمان لازم نیست و پیگیری منظم با معاینه فوندوس پایه است. تنها در صورت خونریزی مکرر، ویترکتومی یا فتوکواگولاسیون شبکیه انجام میشود. در موارد همراه با توبروز اسکلروزیس، مدیریت بیماریهای سیستمیک همزمان با مدیریت چشمی اهمیت دارد.
پاتوفیزیولوژی هامارتوم آستروسیتیک شبکیه ناشی از از دست دادن عملکرد محصولات ژن TSC1 (هامارتین) و TSC2 (توبرین) است.
هامارتین و توبرین یک کمپلکس تشکیل میدهند و به عنوان مهارکننده تومور عمل میکنند که فعالیت mTORC1 را سرکوب میکند. جهش در TSC1 یا TSC2 منجر به از دست دادن این تنظیم mTOR و فعال شدن بیش از حد mTORC1 میشود.
فعال شدن بیش از حد mTORC1 از طریق فسفریلاسیون S6 کیناز (S6K) و 4E-BP1، تکثیر سلولی، سنتز پروتئین و رگزایی را افزایش میدهد. در نتیجه، آستروسیتها به طور غیرطبیعی تکثیر شده و هامارتوم (توده خوشخیم) تشکیل میشود.
تصور میشود که «فرضیه دو ضربه» در ایجاد تومور نقش دارد. در افرادی که در سلولهای زایا دارای جهش در یکی از آللهای TSC1 یا TSC2 هستند، وقوع جهش جسمی (ضربه دوم) در سلولهای شبکیه باعث از دست رفتن عملکرد آلل طبیعی باقیمانده (LOH: از دست رفتن هتروزیگوسیتی) میشود و تنظیم مسیر mTOR به طور کامل مختل شده و تومور تشکیل میشود.
هامارتوم سلولهای ستارهای شبکیه یک توده خوشخیم متشکل از تکثیر مشتق از آستروسیتها است که هرگز بدخیم نمیشود. از نظر بافتشناسی، آستروسیتهای به طور غیرطبیعی تکثیر یافته به صورت متراکم چیده شدهاند و در برخی موارد رسوب کلسیم (کلسیفیکاسیون) همراه است. سرعت پایین تقسیم سلولی با ویژگی بالینی رشد آهسته تومور مطابقت دارد.
اورولیموس (everolimus) به عنوان یک مهارکننده mTORC1 برای درمان تومورهای مرتبط با اسکلروز توبروز استفاده میشود. در مطالعه EXIST-1 (با هدف SEGA) 2)، نسبت کاهش حجم SEGA به میزان 50% یا بیشتر در گروه دریافتکننده اورولیموس به طور معنیداری بیشتر از گروه دارونما بود. مطالعه EXIST-2 (با هدف آنژیومیولیپوم کلیه) 3) نیز اثر کاهش تومور مشابهی را گزارش کرده است.
در مورد اثربخشی چشمی مهارکنندههای mTOR بر هامارتوم شبکیه مرتبط با TSC، در حال حاضر فقط گزارشهای موردی محدودی وجود دارد. گزارش شده است که در بیمارانی که به عنوان بخشی از درمان سیستمیک TSC اورولیموس دریافت کردهاند، کاهش اندازه هامارتوم شبکیه مشاهده شده است، اما شواهد حاصل از کارآزماییهای آیندهنگر بزرگ هنوز ایجاد نشده است.
هامارتوم فوندوس معمولاً بزرگ نمیشود، اما در موارد نادر ممکن است بزرگ شده و باعث خونریزی یا ترشح شود. برای شناسایی عوامل خطر بزرگشدن، پیشبینی تغییرات بینایی در طولانیمدت و تعیین زمان مداخله مناسب، نیاز به جمعآوری موارد بیشتر و مطالعات آیندهنگر است.
زمینه ژنتیکی و مکانیسم مولکولی موارد پراکنده بدون TSC به طور کامل شناخته نشده است. احتمال دخالت ناهنجاری موضعی مسیر mTOR ناشی از جهش جسمی مطرح است، اما روشن شدن مکانیسم دقیق موضوع تحقیقات آینده است.
Northrup H, Krueger DA; International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254.
Franz DN, Belousova E, Sparagana S, et al. Efficacy and safety of everolimus for subependymal giant cell astrocytomas associated with tuberous sclerosis complex (EXIST-1): a multicentre, randomised, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2013;381(9861):125-132.
Bissler JJ, Kingswood JC, Radzikowska E, et al. Everolimus for angiomyolipoma associated with tuberous sclerosis complex or sporadic lymphangioleiomyomatosis (EXIST-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2013;381(9869):817-824.
Shields CL, Shields JA, Kiratli H, et al. Familial retinal astrocytoma. Retina. 2002;22(1):95-97.
Rowley SA, O’Callaghan FJ, Osborne JP. Ophthalmic manifestations of tuberous sclerosis: a population based study. Br J Ophthalmol. 2001;85(4):420-423.
Zimmer-Galler I, Robertson DM. Long-term observation of retinal lesions in tuberous sclerosis. Am J Ophthalmol. 1995;119(3):318-324.
Lucchese NJ, Goldberg MF. Iris and fundus pigmentary changes in tuberous sclerosis. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1981;18(4):45-48.
