ملانوم بدخیم عنبیه، تومور بدخیمی است که از ملانوسیتهای بافت یووهآ (عنبیه، جسم مژگانی، مشیمیه) منشأ میگیرد و در عنبیه ایجاد میشود. این تومور تنها حدود 2% از کل ملانومهای یووهآ را تشکیل میدهد و در مقایسه با ملانوم مشیمیه (بیش از 90%) و جسم مژگانی (حدود 7%) نادرترین محل بروز است.
فراوانی بروز 0.025 نفر در 100,000 نفر جمعیت است (حدود 1/20 کشورهای غربی) و موارد عنبیهای تنها بخش کوچکی از آن را تشکیل میدهند. این بیماری در افراد سفیدپوست با عنبیه روشن شایعتر است و در آسیاییها نادر است. در مقایسه با ملانوم مشیمیه و جسم مژگانی، درجه بدخیمی نسبتاً پایینتر و پیشرفت کندتری دارد.
ملانوم بدخیم عنبیه ممکن است ناشی از نفوذ از جسم مژگانی نیز باشد. اندازه بزرگ، تمایل به رشد، شکل نامنظم و وجود نفوذ زاویه، شاخصهای بدخیمی هستند. در تومورهای کوچک، برداشت موضعی (ایریدکتومی) ممکن است گزینهای باشد.
همه متاستازها از طریق خونرسانی صورت میگیرد (زیرا بافت یووهآ عروق لنفاوی ندارد) و در صورت متاستاز، تمایل به کبد قویترین است 2). در حالی که میزان مرگومیر 12 ساله ملانوم مشیمیه حدود 40% است، ملانوم عنبیه فراوانی متاستاز بسیار کمتری دارد و پیشآگهی خوبی دارد.
ملانوم بدخیم عنبیه تمایل به بروز در سنین پایینتر دارد و در سنین پایینتر از اوج بروز ملانوم مشیمیه (حدود 60 سال) تشخیص داده میشود 1).
حتی در میان کل ملانومهای یووهآ در سفیدپوستان، 2 تا 8 نفر در یک میلیون نفر به این سرطان نادر مبتلا میشوند و موارد عنبیهای تنها حدود 2% آن را تشکیل میدهند. بروز کل ملانوم یووهآ در ژاپنیها 0.025 نفر در 100,000 نفر است (حدود 1/20 کشورهای غربی) و موارد عنبیهای حتی نادرتر هستند. در صورت مشاهده ضایعه رنگدانهدار در عنبیه، بررسی در مراکز تخصصی ضروری است.
در ضایعات کوچک اولیه اغلب بدون علامت هستند و به طور تصادفی در معاینات معمول یا بررسی بیماریهای دیگر کشف میشوند. با بزرگ شدن ضایعه، علائم زیر ظاهر میشوند.
به صورت توده جامد رنگدانهدار تا بدون رنگدانه روی سطح عنبیه دیده میشود. شاخصهای بالینی بدخیمی به شرح زیر است:
نوع محدود (ندولار)
شکل: تودهای با مرز مشخص و برجسته به صورت نیمکره
خطر متاستاز: متاستاز نادر است. بهترین پیشآگهی را در میان انواع دارد1)
ویژگی: توده محدود به استرومای عنبیه و نفوذ کم به عنبیه اطراف
اندیکاسیون درمان: در موارد کوچک، ایریدکتومی (برداشتن عنبیه) امکانپذیر است
نوع منتشر (دیفوز)
شکل: ضایعه نفوذی مسطح که در کل عنبیه گسترش یافته و مرز نامشخص دارد
خطر متاستاز: نسبت به نوع محدود، متاستاز بیشتری دارد1)
ویژگی: تمایل به افزایش فشار داخل چشم و نفوذ به زاویه اتاق قدامی. گاهی به صورت هتروکرومی عنبیه (تفاوت رنگ عنبیه دو چشم) تشخیص داده میشود
اندیکاسیون درمان: برداشتن موضعی دشوار است و اغلب نیاز به رادیوتراپی یا انوکلئاسیون (برداشتن چشم) دارد
بروز بیماری عمدتاً پراکنده (اسپورادیک) است و علت مشخصی ندارد. عوامل خطر اصلی در زیر آورده شده است.
پروفایل جهشهای ژنتیکی ملانوم یووهآ (شامل عنبیه) به شرح زیر است:
| ژن جهشیافته | فراوانی جهش | خطر متاستاز / ویژگی |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | ۸۳-۸۹٪ | جهشهای شروعکننده متقابل انحصاری. ارتباط مستقیم با خطر متاستاز ندارد |
| BAP1 | حدود ۴۵٪ | بالاترین خطر متاستاز (اوج ۳.۵ سال)، تومور کلاس ۲ |
| SF3B1 | حدود ۲۳٪ | خطر متوسط. مشخصه آن متاستاز دیررس (اوج ۷ سال) است |
| EIF1AX | حدود ۱۷٪ | کمترین خطر متاستاز |
جهشهای GNAQ/GNA11 جهشهای آغازینی هستند که با اختلال در فعالیت GTPase باعث فعالسازی دائمی میشوند، اما ارتباط مستقیمی با اندازه تومور یا خطر متاستاز ندارند. جهشهای محرک ثانویه (BAP1، SF3B1، EIF1AX) تقریباً به طور کامل متقابلاً انحصاری رخ میدهند و برای طبقهبندی خطر متاستاز استفاده میشوند.
جهش BAP1 با بالاترین خطر متاستاز و جهش EIF1AX با کمترین خطر متاستاز همراه است. این اطلاعات جهشی را میتوان از طریق آسپیراسیون با سوزن ظریف به دست آورد و برای شخصیسازی برنامههای نظارت بر متاستاز استفاده کرد 1).
جهشهای GNAQ/GNA11 در حدود ۸۵٪ موارد وجود دارند، اما ارتباط مستقیمی با خطر متاستاز ندارند. خطر متاستاز توسط جهشهای ثانویه تعیین میشود: جهش BAP1 (بالاترین خطر، اوج متاستاز ۳.۵ سال)، جهش SF3B1 (خطر متوسط، اوج متاستاز دیررس ۷ سال) و جهش EIF1AX (کمترین خطر). با به دست آوردن این پروفایلهای ژنتیکی از طریق بیوپسی، میتوان فرکانس نظارت را شخصیسازی کرد.
تشخیص عمدتاً بر اساس تصویربرداری و ارزیابی جامع یافتههای بالینی است. در ملانوم عنبیه، آزمایشهای متمرکز بر بخش قدامی چشم اهمیت دارند.
پس از تأیید تومور اولیه، غربالگری متاستاز زیر انجام میشود.
در صورت لزوم، بیوپسی سوزنی ظریف انجام میشود. هدف به طور فزایندهای به دست آوردن پروفایل ژنتیکی (GNAQ/GNA11، BAP1، SF3B1، EIF1AX) است. با توجه به خطر انتشار تومور، اندیکاسیونها با دقت ارزیابی میشوند.
ابتدا با لامپ شکاف (اسلیت لمپ) بخش قدامی چشم به دقت بررسی میشود تا ماهیت، وسعت و تهاجم به زاویه اتاق قدامی ارزیابی شود. سپس با UBM تهاجم به جسم مژگانی و با OCT بخش قدامی مورفولوژی سطح توده ثبت میشود. در صورت مشکوک بودن به بدخیمی، امآرآی برای ارزیابی گسترش خارج چشمی و سونوگرافی کبد و سیتی اسکن کل بدن برای جستجوی متاستاز انجام میشود. ارجاع به مرکز تخصصی (متخصص تومورهای چشمی) توصیه میشود.
برنامه درمانی بر اساس اندازه تومور، شکل، تهاجم به جسم مژگانی و وضعیت عمومی بیمار تعیین میشود.
در ضایعات کوچک که تشخیص آنها از خال عنبیه دشوار است، ابتدا اندازه تومور به طور منظم با UBM یا OCT بخش قدامی پایش میشود. هنگامی که نشانههای رشد یا بدخیمی (افزایش اندازه، نامنظمی، تهاجم به زاویه، افزایش فشار چشم) ظاهر شود، درمان آغاز میگردد.
گزینه اول برای ملانومای کوچک عنبیه. قسمتی از عنبیه که شامل تومور است برداشته میشود (ایریدکتومی). اگر تومور به جسم مژگانی نیز نفوذ کرده باشد، ایریدوسیکلکتومی انجام میشود. این روش امکان حفظ چشم و همچنین به دست آوردن نمونه برای تشخیص پاتولوژی و پروفایل ژنتیکی را فراهم میکند.
برای تومورهای متوسط (زمانی که برداشت موضعی دشوار است) مناسب است.
برای تومورهای بزرگ یا مواردی که حفظ چشم ممکن نیست (مانند نوع منتشر یا تهاجم گسترده به جسم مژگانی) مناسب است. امروزه نیز یکی از گزینههای مهم باقی مانده است.
برای ملانومای یووه آل متاستاتیک، تبنتافوسپ (tebentafusp) برای بیماران HLA-A*02:01 مثبت توصیه میشود1,5).
در کارآزمایی بالینی فاز III ناتان و همکاران (2021)، تِوِنتافوسپ در بیماران مبتلا به ملانوم یووه آل متاستاتیک درماننشده (HLA-A*02:01 مثبت) در مقایسه با درمان انتخابی پزشک (عمدتاً پمبرولیزوماب) بهبود معنیداری در بقای کلی نشان داد (میانگین بقای کلی: 21.7 ماه در مقابل 16.0 ماه) 4).
تِوِنتافوسپ یک پروتئین همجوشی دوگانهویژه گیرنده سلول T (ImmTAC) است که آنتیژن مرتبط با تومور gp100 را روی کمپلکس HLA-A*02:01 شناسایی کرده و سلولهای T را فعال میکند. تجویز آن پس از تأیید HLA-A*02:01 مثبت بودن، به صورت تزریق وریدی هفتگی (افزایش تدریجی از 20 میلیگرم به 30 میلیگرم و سپس 68 میلیگرم) انجام میشود.
در طول درمان، عوارض جانبی چشمی مانند نازک شدن مشیمیه، دپیگمانتاسیون فوندوس و لکههای دپیگمانته پوستی گزارش شده است که نیاز به پایش منظم چشمپزشکی دارد 7). از آنجایی که gp100 در ملانوسیتهای طبیعی مشیمیه نیز بیان میشود، این عوارض از نظر مکانیسم قابل توضیح هستند 7).
نظارت بر چشم مبتلا پس از درمان با معاینات منظم با لامپ شکاف، UBM و OCT بخش قدامی انجام میشود. بررسی عود موضعی و غربالگری متاستاز به طور همزمان انجام میشود. غربالگری متاستاز کبدی هر 6 ماه به مدت 5 سال و سپس سالانه تا 10 سال پس از درمان توصیه میشود 1).
این بیماری در نتیجه تکثیر نئوپلاستیک ملانوسیتهای عنبیه ایجاد میشود. مکانیسم بروز ملانوم یووه آل با ملانوم پوستی متفاوت بوده و مسیرهای مولکولی منحصر به فردی دارد.
جهش در موقعیت Q209 ژنهای GNAQ/GNA11 شایعترین جهش آغازین است که با اختلال در فعالیت GTPase، منجر به فعال شدن پایدار GTP و در نتیجه فعال شدن مداوم چندین مسیر سیگنالینگ از جمله مسیر MAPK (Ras/RAF/MEK/ERK) میشود 5).
جهشهای ثانویه محرک (BAP1، SF3B1، EIF1AX) تقریباً به طور کامل متقابلاً انحصاری رخ میدهند. جهش BAP1 به عنوان کلاس 2 (خطر متاستاز بالا) طبقهبندی میشود و با مونوزومی 3 ارتباط قوی دارد. میانگین بقای کلی پس از متاستاز در دارندگان جهش SF3B1 نسبتاً خوب است و متاستاز دیررس مشخصه آن است.
ملانوم عنبیه نسبت به ملانوم مشیمیه و جسم مژگانی تمایل کمتری به متاستاز دارد. عوامل مرتبط با این ویژگی عبارتند از:
از آنجایی که در یووه عروق لنفاوی وجود ندارد، تمام متاستازها از طریق خونرسانی رخ میدهند 2). سلولهای توموری در گردش از طریق جریان خون حرکت کرده و با تمایل شدید به کبد (نظریه seed and soil) متاستاز کبدی ایجاد میکنند. متاستاز ممکن است بیش از 25 سال پس از درمان تومور اولیه ظاهر شود 2)، که دلیل نیاز به نظارت طولانیمدت است.
ناهمگنی درون توموری وجود دارد و نواحی مختلف از نظر مورفولوژی ممکن است پروفایل ژنی متفاوتی داشته باشند 6)، بنابراین محل نمونهبرداری بیوپسی میتواند بر دقت پیشبینی پیشآگهی تأثیر بگذارد.
Tebentafusp اولین داروی درمانی برای ملانوم یووه متاستاتیک است که در کارآزمایی فاز III بهبود معنیداری در بقای کلی نشان داده است 4). دادههای پیگیری سهساله گزارششده در سال 2023 (Hassel et al.) نشاندهنده بقای سهساله 27٪ (در مقابل 9٪ در گروه کنترل) و بهبود پایدار در بقا است 9).
از آنجایی که gp100 در ملانوم عنبیه نیز بیان میشود، این دارو در موارد متاستاز از ملانوم عنبیه نیز قابل بررسی است 1). عوارض جانبی چشمی در حین مصرف (نازک شدن مشیمیه، دپیگمانتاسیون فوندوس) ممکن است غیرقابل برگشت باشند و همکاری با متخصص چشم ضروری است 7).
ترکیب مهارکننده Gαq (YM-254890) و مهارکننده MEK (trametinib/binimetinib) اثر ضد توموری همافزایی در شرایط آزمایشگاهی و درونتنی نشان داده است 5). مهار تنها Gαq منجر به بازیابی سیگنال MAPK در عرض ۲۴ ساعت میشود، اما ترکیب با مهارکننده MEK از بازیابی سیگنال MAPK جلوگیری میکند 5). ارزیابی در کارآزماییهای بالینی ادامه دارد.
در ملانوم یووهآ، اثر مهارکنندههای ایست بازرسی ایمنی در مقایسه با ملانوم پوستی به طور قابل توجهی محدود است 7) و میزان پاسخ به تکدارویی حدود ۵٪ و در درمان ترکیبی ۱۲-۱۸٪ تخمین زده میشود 1). این به بار جهشی کم تومور (TMB) و ویژگیهای ریزمحیط ایمنی ملانوم یووهآ نسبت داده میشود 2).
با این حال، در موارد دارای جهشهای غیرفعالکننده ژرمینال یا سوماتیک در ژن MBD4 (methyl-CpG binding domain-4)، حساسیت به مهارکنندههای ایست بازرسی ممکن است افزایش یابد 2).
Johansson و همکاران (۲۰۲۰) با آنالیز ژنوم کامل، امضای جهش ناشی از UVR را در تومورهای عنبیه شناسایی کردند 3). این اولین گزارش است که نشان میدهد ملانوم عنبیه در میان ملانومهای یووهآ دارای تغییرات ژنتیکی مرتبط با اشعه فرابنفش است و یک یافته مهم در تفاوت مکانیسم ایجاد با ملانوم مشیمیه است. این کشف میتواند بر نقش محافظت در برابر اشعه فرابنفش و استراتژیهای پیشگیری و درمان آینده تأثیر بگذارد.
امضای ۹ ژن مرتبط با اتوفاژی (9-ARG) برای پیشبینی پیشآگهی ملانوم یووهآ مفید نشان داده شده است 8). در گروه پرخطر، مسیرهای IL6-JAK-STAT3 و رگزایی غنیسازی شده و نفوذ سلولهای ایمنی (سلولهای CD8 T و سلولهای CD4 T حافظه فعال) افزایش مییابد، اما فنوتیپ سرکوبکننده ایمنی را نشان میدهد که با پیشآگهی ضعیف مرتبط است، یک یافته متناقض 8). این احتمالاً با وضعیت ایمنی ممتاز چشم مرتبط است.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
