İris malign melanomu, uvea dokusunun (iris, siliyer cisim, koroid) melanositlerinden kaynaklanan malign tümörlerden iris kaynaklı olanıdır. Tüm uveal melanomların yaklaşık %2’sini oluşturur ve koroid (%90’dan fazla) ve siliyer cisim (yaklaşık %7) kaynaklı olanlara kıyasla en nadir görülen lokalizasyondur.
Görülme sıklığı 100.000 kişide 0.025 kişidir (Batı ülkelerinin yaklaşık 1/20’si) ve iris kaynaklı vakalar bunun sadece küçük bir kısmını oluşturur. Beyaz tenli ve açık renk irisli kişilerde daha sık görülür, Doğulularda nadirdir. Koroid ve siliyer cisim melanomlarına kıyasla nispeten daha düşük maligniteye sahiptir ve yavaş ilerleme eğilimindedir.
İris malign melanomu, siliyer cisimden invazyon sonucu da oluşabilir. Büyük boyut, büyüme eğilimi, düzensiz şekil ve açı invazyonu varlığı malignite belirteçleridir. Küçük tümörlerde lokal eksizyon (iridektomi) seçenek olabilir.
Tüm metastazlar hematojen yolla olur (uveada lenf damarı bulunmadığından) ve metastaz durumunda en güçlü yönelim karaciğeredir 2). Koroid melanomunun 12 yıllık mortalite oranı yaklaşık %40 iken, iris melanomunda metastaz sıklığı çok daha düşüktür ve prognoz iyidir.
İris malign melanomu genç yaşta ortaya çıkma eğilimindedir ve koroid melanomunun pik yaşından (yaklaşık 60) daha erken yaşlarda teşhis edilir 1).
Beyaz ırkta tüm uveal melanomlar bile 1 milyonda 2-8 kişi ile nadir bir kanserdir ve iris kaynaklı olanlar bunun sadece yaklaşık %2’sini oluşturur. Japonlarda tüm uveal melanom insidansı 100.000’de 0.025 kişidir (Batı’nın yaklaşık 1/20’si) ve iris kaynaklı vakalar daha da nadirdir. İriste pigmentli lezyon görüldüğünde uzman merkezde ileri tetkik önemlidir.
Erken dönem küçük lezyonlar genellikle asemptomatiktir ve sağlık taramaları veya başka hastalıkların incelenmesi sırasında tesadüfen keşfedilir. Lezyon büyüdükçe aşağıdaki belirtiler ortaya çıkar.
İris yüzeyinde pigmente veya pigmentsiz solid tümör olarak görülür. Maligniteyi düşündüren klinik göstergeler şunlardır:
Nodüler tip
Şekil: Sınırları belirgin, yarım küre şeklinde kabarık kitle
Metastaz riski: Metastaz nadirdir. En iyi prognoza sahip tiptir1)
Özellik: Kitle iris stroması ile sınırlıdır ve çevre irise az infiltrasyon gösterir
Tedavi endikasyonu: Küçük lezyonlarda iridektomi (iris rezeksiyonu) mümkündür
Diffüz tip
Şekil: Tüm irise yayılan yassı infiltratif lezyon. Sınırları belirsiz
Metastaz riski: Nodüler tipe göre daha sık metastaz yapar1)
Özellik: Göz içi basınç artışı ve açı infiltrasyonuna eğilimlidir. İris heterokromisi (iki gözde iris rengi farkı) olarak fark edilebilir
Tedavi endikasyonu: Lokal eksizyon zordur ve sıklıkla radyoterapi veya enükleasyon (gözün çıkarılması) gerekir
Hastalık çoğunlukla sporadik olarak ortaya çıkar ve net bir nedeni bilinmemektedir. Başlıca risk faktörleri aşağıda verilmiştir.
Uveal melanomun (iris dahil) gen mutasyon profili aşağıdaki gibidir:
| Mutasyona uğramış gen | Mutasyon sıklığı | Metastaz riski / özellik |
|---|---|---|
| GNAQ/GNA11 | %83-89 | Birbirini dışlayan başlatıcı mutasyonlar. Metastaz riski ile doğrudan ilişkili değil |
| BAP1 | Yaklaşık %45 | En yüksek metastaz riski (pik 3.5 yıl), sınıf 2 tümör |
| SF3B1 | Yaklaşık %23 | Orta risk. Geç metastaz (pik 7 yıl) ile karakterizedir |
| EIF1AX | Yaklaşık %17 | En düşük metastaz riski |
GNAQ/GNA11 mutasyonları, GTPaz aktivitesini bozarak sürekli aktivasyona yol açan başlatıcı mutasyonlardır, ancak tümör boyutu veya metastaz riski ile doğrudan ilişkili değildir. İkincil sürücü mutasyonlar (BAP1, SF3B1, EIF1AX) birbirini neredeyse tamamen dışlayarak ortaya çıkar ve metastaz riskinin sınıflandırılmasında kullanılır.
BAP1 mutasyonu en yüksek metastaz riski ile ilişkiliyken, EIF1AX mutasyonu en düşük metastaz riskini gösterir. Bu mutasyon bilgileri ince iğne aspirasyon biyopsisi ile elde edilebilir ve metastaz sürveyans planlarının kişiselleştirilmesinde kullanılır 1).
GNAQ/GNA11 mutasyonları yaklaşık %85’inde bulunur, ancak metastaz riski ile doğrudan ilişkili değildir. Metastaz riskini belirleyen ikincil mutasyonlardır: BAP1 mutasyonu (en yüksek risk, metastaz zirvesi 3.5 yıl), SF3B1 mutasyonu (orta risk, geç metastaz zirvesi 7 yıl) ve EIF1AX mutasyonu (en düşük risk). Biyopsi ile bu genetik profillerin elde edilmesi, sürveyans sıklığının kişiselleştirilmesini sağlar.
Tanı esas olarak görüntüleme ve klinik bulguların kapsamlı değerlendirmesine dayanır. İris melanomunda, ön segment odaklı testler önemlidir.
Primer tümör doğrulandıktan sonra aşağıdaki metastaz taraması yapılır.
Duruma göre ince iğne aspirasyon biyopsisi yapılır. Giderek artan sıklıkla amaç genetik profil (GNAQ/GNA11, BAP1, SF3B1, EIF1AX) elde etmektir. Tümör yayılma riski göz önünde bulundurularak endikasyonlar dikkatle değerlendirilir.
Öncelikle yarık lamba biyomikroskopisi ile ön segment detaylı incelenir; kitlenin özellikleri, yaygınlığı ve açı invazyonu değerlendirilir. Ardından UBM ile siliyer cisim invazyonu, ön segment OCT ile kitlenin yüzey morfolojisi kaydedilir. Malignite şüphesi varsa MRG ile ekstraoküler yayılım, karaciğer ultrasonu ve tüm vücut BT ile metastaz taraması yapılır. Uzman bir merkeze (göz tümörü uzmanı) sevk önerilir.
Tedavi planı, tümörün boyutu, şekli, siliyer cisim invazyonu varlığı ve hastanın genel durumu birlikte değerlendirilerek belirlenir.
Küçük ve iris nevüsünden ayırt edilmesi zor lezyonlarda, öncelikle UBM veya ön segment OCT ile tümör boyutu düzenli olarak izlenir. Büyüme veya malignite belirtileri (boyut artışı, düzensiz şekil, açı invazyonu, göz içi basınç artışı) ortaya çıktığında tedaviye geçilir.
Küçük iris melanomlarında ilk seçenek. Tümörü içeren iris dokusu çıkarılır (iridektomi). Siliyer cisim invazyonu varsa iridosiklektomi yapılır. Gözün korunmasına olanak tanır ve çıkarılan örnekten patolojik tanı ve genetik profil elde edilebilir.
Orta büyüklükteki tümörler (lokal eksizyonun zor olduğu durumlar) için uygundur.
Büyük tümörler veya göz korunmasının mümkün olmadığı durumlarda (diffüz tip, geniş siliyer cisim invazyonu gibi) uygulanır. Günümüzde hala önemli bir seçenektir.
Metastatik uveal melanomda, tebentafusp HLA-A*02:01 pozitif hastalar için önerilir1,5).
Nathan ve arkadaşlarının (2021) faz III randomize kontrollü çalışmasında, tebentafusp, tedavi edilmemiş metastatik uveal melanomlu (HLA-A*02:01 pozitif) hastalarda, hekim seçimi tedaviye (çoğunlukla pembrolizumab) kıyasla genel sağkalımda anlamlı iyileşme göstermiştir (medyan genel sağkalım: 21.7 aya karşı 16.0 ay) 4).
Tebentafusp, tümörle ilişkili antijen gp100’ü HLA-A*02:01 kompleksi üzerinde tanıyarak T hücrelerini aktive eden bir T hücre reseptörü çift spesifik füzyon proteinidir (ImmTAC). Uygulama, HLA-A*02:01 pozitifliği doğrulandıktan sonra haftada bir intravenöz olarak (20 mg→30 mg→68 mg kademeli artış) yapılır.
Tedavi sırasında koroid incelmesi, fundus depigmentasyonu ve ciltte depigmente lekeler gibi oküler yan etkiler bildirilmiş olup düzenli oftalmolojik izlem gereklidir 7). gp100 normal koroid melanositlerinde de eksprese edildiğinden, bu yan etkiler mekanik olarak açıklanabilir 7).
Tedavi sonrası etkilenen gözün izlemi düzenli yarık lamba mikroskobu, UBM ve ön segment OCT ile yapılır. Lokal nüks kontrolü ve metastaz taraması eş zamanlı olarak gerçekleştirilir. Tedaviden sonra 5 yıl boyunca 6 ayda bir, ardından 10 yıl boyunca yılda bir karaciğer metastaz taraması önerilir 1).
Hastalık, iris melanositlerinde neoplastik proliferasyon sonucu ortaya çıkar. Uveal melanomun oluşum mekanizması, kutanöz melanomdan farklı olup kendine özgü moleküler yollara sahiptir.
GNAQ/GNA11 genlerinin Q209 pozisyonundaki mutasyon en sık başlangıç mutasyonudur ve GTPaz aktivitesini bozarak kalıcı GTP bağlı aktif duruma yol açar. Bu, MAPK yolu (Ras/RAF/MEK/ERK) dahil olmak üzere birden fazla sinyal yolunun sürekli aktivasyonuna neden olur 5).
İkincil sürücü mutasyonları (BAP1, SF3B1, EIF1AX) birbirleriyle neredeyse tamamen ayrıcalıklı olarak ortaya çıkar. BAP1 mutasyonu sınıf 2 (yüksek metastaz riski) olarak sınıflandırılır ve monozomi 3 ile güçlü ilişkilidir. SF3B1 mutasyonu taşıyıcılarında metastaz sonrası medyan genel sağkalım nispeten iyidir ve geç metastaz karakteristiktir.
İris melanomu, koroid ve siliyer cisim melanomuna kıyasla metastaz yapmaya daha az eğilimlidir. Bu özellikle ilişkili faktörler şunlardır:
Uveada lenf damarları bulunmadığından, tüm metastazlar hematojen yolla oluşur 2). Dolaşımdaki tümör hücreleri kan akımına katılır ve karaciğere güçlü bir tropizm (seed and soil teorisi) ile karaciğer metastazına neden olur. Metastaz, primer tümör tedavisinden 25 yıldan fazla süre sonra ortaya çıkabilir 2), bu da uzun süreli takip gerekliliğini açıklar.
Tümör içi heterojenite mevcuttur ve morfolojik olarak farklı bölgeler gen profilleri açısından farklılık gösterebilir 6), bu nedenle biyopsi örnekleme yeri prognoz tahmin doğruluğunu etkileyebilir.
Tebentafusp, Faz III çalışmasında genel sağkalımda anlamlı iyileşme gösteren ilk metastatik uveal melanom tedavisidir 4). 2023’te raporlanan üç yıllık takip verileri (Hassel ve ark.), üç yıllık genel sağkalım oranının %27 (kontrol grubunda %9) olduğunu ve sürekli sağkalım iyileşmesini doğrulamıştır 9).
gp100 iris melanomunda da eksprese edildiğinden, iris melanomundan metastaz vakalarında da bu ilacın kullanımı değerlendirilebilir 1). Tedavi sırasındaki oküler yan etkiler (koroid incelmesi, fundus depigmentasyonu) geri dönüşümsüz olabilir ve göz uzmanı ile işbirliği gereklidir 7).
Gαq inhibitörü (YM-254890) ve MEK inhibitörünün (trametinib/binimetinib) kombinasyonu, in vitro ve in vivo olarak sinerjistik anti-tümör etkisi göstermiştir 5). Sadece Gαq inhibisyonu ile MAPK sinyali 24 saat içinde geri dönerken, MEK inhibitörü ile kombinasyon MAPK sinyalinin geri dönüşünü baskılar 5). Klinik çalışmalarda değerlendirme devam etmektedir.
Uveal melanomda, immün kontrol noktası inhibitörlerinin etkisi kutanöz melanoma kıyasla belirgin şekilde sınırlıdır 7) ve tek ajanla yanıt oranı yaklaşık %5, kombinasyon tedavisinde ise %12-18 civarındadır 1). Bunun, uveal melanomun düşük tümör mutasyon yükü (TMB) ve immün mikroçevre özelliklerinden kaynaklandığı düşünülmektedir 2).
Bununla birlikte, MBD4 (methyl-CpG binding domain-4) geninde germinal veya somatik fonksiyon kaybı mutasyonları olan vakalarda, kontrol noktası inhibitörlerine duyarlılığın artabileceği bildirilmiştir 2).
Johansson ve ark. (2020), tüm genom analizi ile iris tümörlerinde UVR kaynaklı mutasyon imzası tanımlamıştır 3). Bu, uveal melanomlar arasında iris melanomunun ultraviyole ile ilişkili genetik değişikliklere sahip olduğunu gösteren ilk rapordur ve oluşum mekanizması açısından koroid melanomundan farkını gösteren önemli bir bulgudur. Bu keşif, ultraviyole korumasının rolü ve gelecekteki önleme ve tedavi stratejileri için çıkarımlar sağlayabilir.
Otofaji ile ilişkili 9 genlik imzanın (9-ARG) uveal melanomda prognozu tahmin etmede yararlı olduğu gösterilmiştir 8). Yüksek riskli grupta, IL6-JAK-STAT3 yolu ve anjiyogenez ile ilişkili yollar zenginleşmiş ve immün hücre infiltrasyonu (CD8 T hücreleri, aktifleşmiş bellek CD4 T hücreleri) artmış olmasına rağmen immünosupresif bir fenotip sergilenir ve bu paradoksal olarak kötü prognozla ilişkilidir 8). Bunun, gözün immün ayrıcalıklı bir organ olmasıyla ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Carter TJ, Broadfoot J, Coupland SE, et al. Uveal Melanoma UK national guidelines: 2023 update. Eur J Cancer. 2023;185:61-73.
Rantala ES, Hernberg MM, Piperno-Neumann S, et al. Metastatic uveal melanoma: The final frontier. Prog Retin Eye Res. 2022;90:101041.
Johansson PA, Brooks K, Newell F, et al. Whole genome landscapes of uveal melanoma show an ultraviolet radiation signature in iris tumours. Nat Commun. 2020;11:2408.
Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
Sriramareddy SN, Smalley KSM. MEK-ing the most of it: strategies to co-target Gαq and MAPK in uveal melanoma. Clin Cancer Res. 2021;27(5):1217-1219.
Fonseca C, Pinto-Proença R, Bergeron S, et al. Intratumoral heterogeneity in uveal melanoma. Ocul Oncol Pathol. 2021;7:17-25.
Krohn J, Vinnem LIH, Jansson RW, et al. Fundus hypopigmentation and choroidal thinning associated with tebentafusp therapy: report of a case and literature review. BMC Ophthalmol. 2025;25:464.
Chuah S, Chew V. Immune implication of an autophagy-related prognostic signature in uveal melanoma. Biosci Rep. 2021;41:BSR20211098.
Hassel JC, Piperno-Neumann S, Rutkowski P, et al. Three-Year Overall Survival with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. NEJM Evid. 2023;2(8):EVIDoa2300071.
