Es handelt sich um ein sekundäres Glaukom, bei dem ein Tumor im Augapfel den Kammerwasserabfluss behindert und zu einem Anstieg des Augeninnendrucks und einer Schädigung des Sehnervs führt. Ursache sind hauptsächlich primäre oder sekundäre intraokulare Tumoren des vorderen Augenabschnitts 1). Die Hauptmechanismen sind die Infiltration des Trabekelwerks durch Tumorzellen, die Verstopfung des Trabekelwerks durch tumorassoziierte Entzündung, Debris, Blutungen und Pigmentdispersion; es kann auch als sekundärer Winkelblock auftreten 1).
Die Prävalenz eines erhöhten Augeninnendrucks bei Augen mit intraokularem Tumor beträgt etwa 5 %. Die Prävalenz von Augenmetastasen systemischer Tumoren wird auf etwa 4 % geschätzt, wobei Metastasen in der Aderhaut am häufigsten sind. Die häufigsten Primärlokalisationen sind Brustkrebs, Lungenkrebs und Nierenkrebs.
Der häufigste primäre intraokulare maligne Tumor bei Erwachsenen ist das Aderhautmelanom, das in 3 bis 33 % der Fälle mit einem Glaukom einhergeht. Bei Kindern ist das Retinoblastom der häufigste primäre intraokulare Tumor. Auch in den Leitlinien zur Glaukombehandlung werden Tumoren (gutartig/bösartig, intraokular/orbital) als typisches Beispiel für ein sekundäres Glaukom durch erworbene Faktoren genannt 5).
QFührt ein intraokularer Tumor immer zu einem Glaukom?
A
Die Prävalenz eines erhöhten Augeninnendrucks beträgt etwa 5 %, und nicht alle Fälle entwickeln ein Glaukom. Das Risiko eines erhöhten Augeninnendrucks variiert je nach Tumorart, -lokalisation, -größe sowie dem Ausmaß von Entzündung, Nekrose und Blutung. Tumoren der Iris und des Ziliarkörpers haben eine höhere Inzidenzrate, die beim Irismelanom etwa ein Drittel erreichen kann.
Die vom Patienten erfahrenen Symptome variieren je nach Art, Lage und Ausmaß der intraokularen Ausbreitung des Tumors. Die Hauptsymptome sind wie folgt.
Verschwommenes Sehen : häufigstes Symptom
Augenschmerz : verbunden mit erhöhtem Augeninnendruck oder Entzündung
Rötung : spiegelt die Erweiterung der episkleralen Gefäße wider
Mouches volantes : deuten auf eine Ausbreitung in den Glaskörper hin
Es gibt auch asymptomatische Patienten. Bei atypischem, einseitigem oder stark seitenunterschiedlichem Glaukom muss dringend ein intraokularer maligner Tumor in Betracht gezogen werden.
Das durch intraokulare Tumoren verursachte Glaukom wird in zwei Hauptmechanismen unterteilt: Offenwinkel- und Engwinkelmechanismus1)4).
Offenwinkelmechanismus
Direkte Infiltration : Tumorzellen infiltrieren direkt den Kammerwinkel und das Trabekelwerk und behindern mechanisch den Abfluss des Kammerwassers. Dies ist der häufigste Mechanismus bei Tumoren des vorderen Augenabschnitts.
Pigmentdispersion : Große Mengen an Pigment aus einem pigmentierten Tumor verstopfen den Kammerwinkel. Dies ist die häufigste Ursache beim Ziliarkörpermelanom.
Melanomalytisch : Makrophagen, die Tumor-Pigment phagozytiert haben, verstopfen das Trabekelwerk.
Epithelialisierung : Eine plattenartige Ansammlung bösartiger Zellen bedeckt den Kammerwinkel und blockiert mechanisch das Trabekelwerk.
Erhöhter EVP : Orbitatumoren oder extraokulare Ausbreitung erhöhen den episkleralen Venendruck und verringern den Druckgradienten.
Engwinkelmechanismus
Uveitisch : Die durch den Tumor verursachte sekundäre Entzündung führt zu peripheren vorderen Synechien, die den Kammerwinkel verschließen.
Neovaskularisation: Chronische Netzhautablösung oder Ischämie führt zu Neovaskularisation von Iris und Kammerwinkel, was einen Winkelblock verursacht. Tritt auch nach Strahlentherapie auf.
Vorwärtsverlagerung des Linsen-Iris-Diaphragmas: Eine große Tumormasse im hinteren Pol drückt Iris und Linse nach vorne und verursacht einen Pupillarblock und Winkelblock.
Die Vorwärtsverlagerung von Linse und Iris durch einen raumfordernden Tumor ist eine typische Ursache für sekundären Winkelblock und wird auch in den Glaukom-Leitlinien ausdrücklich erwähnt 5). Die Verlegung des Trabekelwerks durch tumorassoziierte Entzündung, Debris, Blutung und Pigmentdispersion ist ein weiterer wichtiger Mechanismus 1).
Risikofaktoren für einen erhöhten Augeninnendruck:
Tumor im vorderen Uvea (Iris, Ziliarkörper)
Breite Tumorhasis
Tumorbasis an der Iriswurzel
Flache Tumorkontur
Große Ausdehnung der Aussaat im Kammerwinkel
QWelcher Mechanismus ist häufiger: Offenwinkel oder Winkelblock?
A
Das hängt von der Tumorart und -lokalisation ab. Bei Tumoren des vorderen Segments (z. B. Irismelanom) überwiegt der Offenwinkelmechanismus durch direkte Infiltration. Bei großen Tumoren des hinteren Segments hingegen dominiert der Winkelblock durch Vorwärtsverlagerung des Linsen-Iris-Diaphragmas. Beim Uveamelanom wurden beide Mechanismen berichtet.
Eine Untersuchung des vorderen und hinteren Augenabschnitts beider Augen sowie eine detaillierte Gonioskopie des Kammerwinkels werden durchgeführt. Sofern kein Risiko eines Kammerwinkelverschlusses besteht, wird eine vollständige Untersuchung unter Mydriasis durchgeführt. Da Tumoren häufig hinter der Iris lokalisiert sind, können eine normale Spaltlampenmikroskopie und Fundusuntersuchung unzureichend sein.
B-Bild-Sonographie : Nützlich zur Messung von Tumoren des hinteren Segments bei fehlender Mydriasis oder Trübungen der brechenden Medien. Auch eine begleitende Netzhautablösung oder Glaskörperblutung kann festgestellt werden.
Ultraschallbiomikroskopie (UBM) : Nützlich zur detaillierten Beurteilung von Tumoren des vorderen Segments einschließlich des Ziliarkörpers. Ermöglicht präzise Messungen mit hoher Frequenz, besonders wirksam zur Unterscheidung von Iriszysten und soliden Tumoren.
CT / MRT / PET : Zur Bestimmung der Ausdehnung und von Multiorganläsionen im Rahmen einer systemischen Suche häufig erforderlich.
Wenn die Diagnose nach eingehender Untersuchung weiterhin unsicher ist, wird eine Feinnadelaspirationsbiopsie (FNAB) mit einer 25-Gauge-Nadel oder einem Vitrektom durchgeführt. Die Analyse mit Immunhistochemie ist besonders nützlich für die Diagnose von Leukämie und Lymphomen. FNAB ist bei Retinoblastom kontraindiziert.
Die Differenzialdiagnose intraokularer Tumoren, die ein sekundäres Glaukom verursachen, umfasst:
Leukämie : Etwa ein Drittel der systemischen Leukämien weist eine Augenmanifestation auf. Charakteristisch sind Kammerwinkelverschluss durch Leukämiezellen und Pseudohypopyon. ALL und AML sind die häufigsten Ursachen für sekundäres Glaukom.
Lymphom : ZNS-NHL tritt häufig in Netzhaut und Glaskörper auf. Ein erhöhter Augeninnendruck durch Tumoraussaat in das Trabekelwerk ist häufig.
Metastatischer Tumor : tritt häufig in der Uvea auf. Brustkrebs und Lungenkrebs sind die häufigsten Primärtumoren. Vordere Metastasen haben ein hohes Risiko für einen erhöhten Augeninnendruck.
Uveamelanom : häufigster primärer intraokularer bösartiger Tumor bei Erwachsenen. Bei bis zu 25 % kommt es zu einem erhöhten Augeninnendruck. Sowohl Offenwinkel- als auch Engwinkelmechanismen.
Retinoblastom : häufigster primärer intraokularer Tumor bei Kindern. Bei 17 % erhöhter Augeninnendruck. Hauptursache ist die Neovaskularisation.
Andere : Medulloepitheliom (angeborener Tumor des Ziliarkörpers, etwa bei der Hälfte erhöhter Augeninnendruck), Iris-Melanozytom, Multiples Myelom, juveniles Xanthogranulom.
Bei Glaukom als Folge eines intraokularen Tumors hat die Beseitigung lebender Tumorzellen höchste Priorität, und die Kontrolle des Augeninnendrucks ist das zweite Ziel1)4).
Die kurative Behandlung des Tumors trägt auch zur Verbesserung des Augeninnendrucks bei.
Strahlentherapie : Brachytherapie mit Plaque, externe Bestrahlung
Chirurgische Tumorresektion : En-bloc-Resektion von Iris- und Ziliarkörpertumoren
Chemotherapie : systemische Chemotherapie (insbesondere bei multiplen intraokularen Metastasen)
Enukleation : indiziert bei großen Uveamelanomen, Retinoblastomen und „blinden, schmerzhaften Augen“.
Je nach Malignität und verbleibender Sehfunktion werden Lasertherapie, Krebsmedikamente oder Strahlentherapie ausgewählt. Die Zusammenarbeit mit einem Augentumor-Spezialisten und anderen Fachabteilungen ist wichtig.
Es wird eine medikamentöse Behandlung analog zur Therapie des primären Offenwinkelglaukoms durchgeführt.
Medikament
Merkmale
Anmerkungen
Hemmer der Kammerwasserproduktion
Erste Wahl
Betablocker, Alpha-Agonisten, CAH
Orale CAH
Zweite Wahl
Bei unzureichender Wirkung von Augentropfen
PGA
Umstritten
Theoretisches Risiko der Metastasenförderung
Die medikamentöse Therapie wird als Erstlinientherapie bis zur definitiven Behandlung (Tumorbehandlung) angesehen1). Bei Augen mit schlechter Sehprognose und hohem Augeninnendruck wird eine Glaukombehandlung nur bei Schmerzen durchgeführt.
Zyklodestruktive Verfahren : Transsklerale Zyklophotokoagulation oder Zyklokryokoagulation. Minimalinvasive Methode zur Augeninnendruckkontrolle1)4)
Inzisionsglaukomchirurgie: Fistulierende Operationen und Tubusshunts sind nur nach Tumorkontrolle indiziert1)4). Es besteht das Risiko einer Förderung der extraokularen Tumorausbreitung.
En-bloc-Resektion: Resektion von Iris- und Ziliarkörpertumoren mit korneoskleralem Transplantat. Bei Resektionen über 5 Stunden besteht ein Hypotonierisiko.
Beim juvenilen Xanthogranulom ist auch eine Steroidbehandlung eine Option.
QKönnen Prostaglandinanaloga verwendet werden?
A
Streng genommen sind sie nicht kontraindiziert, aber es besteht das theoretische Risiko, durch Erhöhung des uveoskleralen Abflusses Tumorabsiedlungen zu fördern. Daher ist ihre Anwendung bei Patienten mit Augentumoren umstritten. Es wird empfohlen, Kammerwasserproduktionshemmer (Betablocker, Alpha-Agonisten, Carboanhydrasehemmer) als erste Wahl einzusetzen.
6. Pathophysiologie und detaillierte Entstehungsmechanismen
Der häufigste Mechanismus bei Tumoren des vorderen Augenabschnitts ist die direkte Infiltration des Kammerwinkels und des Trabekelwerks durch Tumorzellen. Die Beobachtung von pathologischen Präparaten bestätigt die Infiltration von malignen Melanom- oder Melanozytomzellen in das Trabekelwerk. Beim Ringmelanom ist der Kammerwasserabfluss zirkulär behindert.
Auch eine trabekuläre Infiltration durch im Kammerwasser schwimmende Tumorzellen wurde berichtet1). Die Trabekelblockade durch tumorassoziierte Entzündung, Debris, Blutungen und Pigmentdispersion ist ebenfalls ein wichtiger Weg1).
Das von Tumorzellen freigesetzte Pigment wird von Makrophagen phagozytiert, und die pigmentreichen Makrophagen verstopfen das Trabekelwerk. Dieser Mechanismus wurde durch Immunhistochemie und Elektronenmikroskopie nachgewiesen.
Der Abfluss des Kammerwassers hängt vom Druckgradienten zwischen Augeninnendruck und episkleralem Venendruck ab. Orbitatumoren oder die extraokuläre Ausdehnung intraokularer Tumoren erhöhen den episkleralen Venendruck durch direkte Kompression und verringern so den Druckgradienten.
Die Häufigkeit des NVG als primäre Manifestation eines uvealen Melanoms nimmt aufgrund der Früherkennung von Tumoren tendenziell ab. In den letzten Jahren wird NVG häufiger als sekundäre Wirkung der Strahlentherapie beobachtet 2).
Zu den Melanom-assoziierten Mechanismen der Augeninnendruckerhöhung gehören direkte Infiltration, Infiltration/Aussaat in die Kammerwasserabflusswege, kompressiver Winkelblock und Vorderabschnittsneovaskularisation 2). Je nach Pathophysiologie, Schweregrad und Patientenfaktoren werden medikamentöse Therapie, Laserperiphere Iridotomie, Lasertrabekuloplastik, Anti-VEGF-Therapie und Ziliarkörperdestruktion ausgewählt 2).
Mechanismen im Zusammenhang mit intraokularen Blutungen
Hyphäm und länger im Glaskörper verbliebenes Blut können ebenfalls einen erhöhten Augeninnendruck verursachen 1). Normale rote Blutkörperchen (Hyphäm), hämoglobinhaltige Makrophagen und Erythrozyten-Debris (hämolytisches Glaukom) sowie degenerierte rote Blutkörperchen (Geisterzellglaukom) beeinträchtigen die Trabekelfunktion 1). Geisterzellen sind kugelförmige, khakifarbene degenerierte rote Blutkörperchen, die 1–4 Wochen nach einer Glaskörperblutung auftreten 1).
Tomkins-Netzer et al. (2024) haben die Mechanismen des Zusammenbruchs der Blut-Retina-Schranke bei intraokularen Tumoren umfassend überprüft. Sie berichteten, dass Tumorwachstum, Zytokinproduktion und hypoxische Bedingungen die Schrankenhomöostase stören und dass BRB-Schäden auch an vom Primärtumor entfernten Stellen auftreten können 3).
Am BRB-Zusammenbruch sind zwei Hauptwege beteiligt 3).
VEGF-Überexpression : Der mit dem Tumorfortschritt verbundene Angiogenese-Bedarf steigert die VEGF-Produktion und erhöht die Gefäßpermeabilität. Dies ist ein Hauptfaktor für Gefäßleckagen bei intraokularen Tumoren.
Infiltration von Entzündungszellen : Die Leukozyteninfiltration ist ein Merkmal intraokularer maligner Tumoren und beeinträchtigt die Integrität der BRB. Im Tumorauge ist die intraokulare Entzündung im Vergleich zum kontralateralen Auge verstärkt, und die Flare-Werte sind bereits zu Studienbeginn vor der Behandlung erhöht.
Zu den klinischen Folgen des BRB-Zusammenbruchs gehören Kammerwasser-Flare, klinisch signifikante subretinale Flüssigkeit und exsudative Netzhautablösung3). Dieser Prozess ist komplex und multifaktoriell, und weitere Forschung ist erforderlich, um die genauen pathophysiologischen Mechanismen aufzuklären 3).
Das Zusammenspiel von Zytokinen, Entzündungszellen und strukturellen Faktoren führt zur Störung der BRB-Homöostase, aber zur Aufklärung des genauen pathophysiologischen Mechanismus sind weitere Untersuchungen erforderlich 3). Durch die BRB-Schädigung dringen Entzündungszellen durch die durchlässigeren Gefäßwände in das Auge ein und können durch Freisetzung von zytotoxischen Mediatoren, Proteasen und reaktiven Sauerstoffspezies normales Augengewebe zerstören.
Es wird erwartet, dass die Aufklärung des Mechanismus der BRB-Störung zur Entwicklung zukünftiger Therapieansätze führt 3).
Die Wirksamkeit der Anti-VEGF-Therapie bei der Behandlung von NVG nach Strahlentherapie wurde berichtet 2). Eine Kombination mit Zyklodestruktion wird in Betracht gezogen.
Die minimalinvasive Glaukomchirurgie (MIGS) könnte bei der Augeninnendruckkontrolle von Patienten mit intraokularen Tumoren eine Rolle spielen. Allerdings besteht weiterhin das Risiko einer Tumoraussaat, und Sicherheit und Wirksamkeit müssen validiert werden.
Einfluss von Chemotherapeutika auf den Augeninnendruck
Es wurde berichtet, dass systemische Chemotherapeutika wie Docetaxel, Paclitaxel und Imatinib sowie intravitreales Rituximab/Methotrexat einen erhöhten Augeninnendruck verursachen. Sowohl in Bezug auf die Tumorbehandlung als auch auf das Augeninnendruckmanagement ist Vorsicht geboten.
Tomkins-Netzer O, Niederer R, Greenwood J, et al. Mechanisms of blood-retinal barrier disruption related to intraocular inflammation and malignancy. Prog Retin Eye Res. 2024;99:101245.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Kugler Publications. 2020.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン(第5版). 日眼会誌. 2022;126:85-177.
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