无虹膜症伴发青光眼

一目了然的要点

先天性无虹膜症是由PAX6基因（11p13）功能丧失性突变引起的虹膜缺损，发病率为5~10万人中1例。
青光眼作为无虹膜症的后天并发症，在50%~75%的患者中发生，婴儿期罕见，青春期后逐渐显现¹⁾。
房角发育异常导致房水流出受阻是主要病因，存在开角型和闭角型两种类型。
治疗从药物开始，效果不佳时逐步进行流出道重建术、滤过手术或引流阀植入术、睫状体光凝术²⁾。
注意WAGR综合征（Wilms瘤、无虹膜症、泌尿生殖器异常、智力发育迟缓）的合并，散发病例建议6岁前进行腹部超声筛查。
视力预后通常不良，多为0.1左右，黄斑发育不良、青光眼和角膜病变是主要视力下降因素。
终身定期眼压监测和多学科协作的全身管理必不可少。

1. 无虹膜症伴发的青光眼

先天性无虹膜症是一种虹膜完全或部分缺失的罕见疾病。患病率为64,000~96,000人中1例，2017年被列入日本指定难治性疾病¹⁾。

病因是染色体11p13上的PAX6基因功能丧失性突变。PAX6是眼发育的主控基因，单等位基因功能丧失（单倍剂量不足）导致发病。双等位基因异常则胚胎致死¹⁾。遗传方式中约2/3为常染色体显性遗传，其余1/3为散发性。60%~90%为双眼发病，男性略多。

青光眼被视为无虹膜症的后天并发症，因房角发育不全，50%~75%的患者合并发生¹⁾。婴儿期发病罕见，随成长在青春期后逐渐出现。日本青光眼诊疗指南（第5版）将其归类为小儿青光眼继发分类“3-ⅲ 无虹膜”。治疗原则参照原发性先天性青光眼（PCG），但因无虹膜症特有的房角发育异常，治疗策略需要特殊考虑。

无虹膜症是一种除青光眼外还伴有多种眼部及全身并发症的全眼疾病，常合并黄斑发育不良、无虹膜相关性角膜缘干细胞缺乏症（AAK）、白内障、眼球震颤等。散发病例中，PAX6基因邻近的WT1基因缺失可导致WAGR综合征，需注意合并Wilms肿瘤（肾母细胞瘤）。

Q 如果诊断为无虹膜症，一定会得青光眼吗？

青光眼在50%～75%的病例中合并发生，但并非所有患者都会发病。婴儿期发病罕见，多在青春期后逐渐出现眼压升高，因此终身定期监测眼压非常重要。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

无虹膜症的主诉常为因合并黄斑发育不良而在出生后早期出现的水平眼球震颤。由于虹膜缺损，无法调节进入眼内的光量，患者会主诉严重的畏光（刺眼）。固视不良也较常见，通常在出生后较早被发现。

与青光眼相关的症状如下：

眼压升高引起的症状：多无症状进展。由于多为开角型，自觉疼痛较少。
视野缺损和视力下降：进展期病例可能在成年后出现视野狭窄或视力下降。
视力预后：通常较差，多为0.1左右。黄斑发育不良是视力下降的最大因素。

临床所见（医生检查确认的所见）

裂隙灯显微镜检查可见不同程度的虹膜发育异常，从部分虹膜萎缩到完全虹膜缺损¹⁾。严重缺损病例可观察到晶状体赤道部和Zinn小带。

青光眼相关所见：

眼压升高：眼压超过21 mmHg。角膜厚度可能异常（增厚倾向），难以推测真实眼压值。
视盘所见：杯盘比（C/D比）增大，视盘边缘变薄。婴儿期C/D比≥0.3需怀疑青光眼。
房角检查所见：可见虹膜根部发育异常。虹膜实质向前延伸覆盖小梁网，随着病情进展覆盖房角。
角膜所见：Haab线（角膜内皮断裂线）、高眼压引起的角膜水肿。新生儿角膜直径≥11 mm为异常。

主要眼部并发症：

黄斑发育不良

频率：几乎全部病例合并。

对视力预后的影响：最大的视力下降因素。表现为中心凹消失、黄斑部血管走行异常。

角膜病变（AAK）

频率：进行性合并。

特征：因角膜缘干细胞衰竭，结膜组织侵入角膜。导致角膜血管翳形成和角膜混浊。

白内障

频率：约80%的病例合并¹⁾。

特征：50~85%的患者在20岁前发病。由于Zinn小带脆弱，手术难度高。

眼球震颤

频率：所有病例均可见。

特征：主要为水平眼震。常为出生后早期的主诉。影响视力发育。

与青光眼长期预后的关联：

一项306例的病例系列研究报道，合并青光眼的患者中无一眼视力超过20/60（0.33）¹⁵⁾。另一项30例的研究中，10例（30%）合并青光眼，是视力下降的主要原因，其中2例（6%）失明¹⁶⁾。青光眼导致的视野缺损和视神经损伤是不可逆的，早期发现和适当的眼压管理直接关系到视功能的维持。

眼外表现：WAGR综合征（11p13缺失综合征）包括Wilms瘤、泌尿生殖系统异常和精神发育迟缓。PAX6也在中枢神经系统、胰腺朗格汉斯岛和嗅上皮表达；相关合并症包括胼胝体缺失、癫痫、高级脑功能障碍、嗅觉缺失和葡萄糖不耐受¹⁾。

3. 病因与风险因素

PAX6基因与无虹膜症

PAX6从早期眼球开始表达，是调控多种转录因子的眼发育主控基因。PAX6异常导致整个眼球的先天异常（无虹膜症、Peters异常、黄斑发育不良、视神经发育不良等）。

基因突变类型及相关疾病如下所示。

基因	染色体	相关疾病
PAX6	11p13	无虹膜症、黄斑发育不良、Peters异常
WT1	11p13（PAX6相邻）	Wilms瘤
PITX2	4q25	Axenfeld-Rieger综合征1型
FOXC1	6p25	Axenfeld-Rieger综合征3型

PAX6突变多为无义突变和移码突变等提前终止密码子（PTC）类型，也有错义突变的报道¹⁾。通过测序，在近85%的孤立性无虹膜症中可检测到某种突变²⁾。

在一项大型注册研究中，与非后天性眼部发育异常相关的青光眼中，56.5%获得了基因诊断，PAX6被证明是主要致病基因之一¹⁰⁾。

WAGR综合征与Wilms瘤

PAX6和WT1（Wilms瘤的致病基因）在11p13上相邻，两者同时缺失的染色体缺失会导致无虹膜症合并Wilms瘤（WAGR综合征：Wilms瘤、无虹膜症、泌尿生殖系统异常、智力低下）。

约三分之一的無虹膜症属于WAGR综合征²⁾
约30%的散发病例在5岁前发生Wilms瘤
1.4%的Wilms瘤患者伴有先天性无虹膜症

青光眼发病的危险因素

房角发育异常程度：虹膜基质向前延伸至小梁网的程度越高，风险越大
年龄：随着年龄增长，在青春期后逐渐发病。从儿童期开始监测眼压至关重要。
白内障手术史：术后有眼压升高或青光眼恶化的风险²⁾。

Q 如果怀疑WAGR综合征，应进行哪些检查？

推荐进行染色体微阵列（CMA）或FISH检测，以检测包括PAX6及其邻近WT1基因在内的11p13区域缺失。如果确认WT1基因缺失，则Wilms肿瘤风险高，需要在6岁前定期进行腹部超声检查。建议在遗传咨询下进行检测²⁾。

4. 诊断与检查方法

无虹膜症的诊断

通过裂隙灯显微镜检查确认虹膜缺损，临床诊断较为容易。厚生劳动省研究组制定的诊断标准分为以下类别¹⁾：

确诊：A症状（双眼视力障碍或畏光之一）+ B1（虹膜发育异常）+ E（PAX6基因突变或11p13缺失）+ C（排除鉴别诊断）
很可能：(1) A + B1 + F（家族史），(2) A + B1 + B2（黄斑发育不良），(3) A + B1 + B3（角膜病变），并排除C。
可能：满足A + B1，但无法完全排除C。

严重程度分类根据矫正视力和视野狭窄程度进行¹⁾。

严重程度	标准
Ⅰ度	单眼患病，对侧眼健康
Ⅱ度	双眼患病，较好眼的矫正视力 ≥ 0.3
Ⅲ度	双眼患病，较好眼的矫正视力 ≥ 0.1 且 < 0.3
Ⅳ度	双眼患病，较好眼的矫正视力 < 0.1

Ⅰ～Ⅲ度若伴有继发性青光眼导致的视野狭窄，则严重程度上升一级¹⁾。Ⅲ度及以上可享受指定难治性疾病的医疗费用补助。

青光眼的诊断

儿童青光眼的诊断标准如下：满足以下两项或以上即可诊断为青光眼。

眼压 > 21 mmHg（包括全身麻醉下）
杯盘比增大进展、双眼不对称 ≥ 0.2、视盘边缘变薄
角膜表现：Haab纹、新生儿角膜直径 ≥ 11 mm、1岁以下 ≥ 12 mm
眼轴伸长导致的近视进展
青光眼性视野缺损的可重复性

无虹膜症患者的角膜厚度可能异常（增厚倾向，无晶状体眼则变薄），解读眼压值需谨慎。不同眼压计之间不具有互换性。

主要检查方法

房角镜检查和超声生物显微镜（UBM）：评估残留虹膜组织的范围和房角异常。也有助于确认睫状体前移⁶⁾
OCT（光学相干断层扫描）：评估青光眼性视网膜神经纤维层变薄。黄斑部OCT还可判断黄斑发育不全的程度。
视野检查：5岁以下儿童难以配合，故采用动态视野检查。待年龄足够进行准确视野评估后定期实施。
屈光和眼轴长度测量：近视进展和眼轴伸长提示青光眼进展。
腹部超声检查：筛查Wilms肿瘤。散发病例应定期检查至6岁。
遗传学检查：通过PAX6测序、MLPA、CMA检测突变。对确认WAGR综合征很重要²⁾

鉴别诊断

以下是与无虹膜症易混淆的疾病¹⁾。这些是诊断标准中C项（鉴别诊断）应排除的疾病群。

虹膜缺损：由于眼杯裂闭合不全导致的虹膜缺损，典型位于下方。可伴有脉络膜缺损。无虹膜症表现为弥漫性虹膜缺损，可与之区分。
Axenfeld-Rieger异常：特征为虹膜与后胚胎环（Schwalbe线前移增厚）粘连，常伴瞳孔偏位。由PITX2/FOXC1突变引起，而非PAX6突变。
外伤性或术后虹膜缺损：可通过外伤史或手术史鉴别。
既往疱疹病毒感染导致的虹膜萎缩：多为单眼，需确认感染史和角膜知觉减退。带状疱疹或单纯疱疹引起的虹膜萎缩常呈节段性。
虹膜角膜内皮（ICE）综合征：成年女性多见的单眼虹膜萎缩。进行性角膜内皮异常导致虹膜变形和粘连。

5. 标准治疗方法

对于无虹膜症的高眼压和青光眼，强烈推荐进行治疗（证据强度C）²⁾。治疗按以下顺序逐步考虑。

① 药物治疗

第一步：通过滴眼液或口服药物降低眼压。

使用药物：β受体阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂（CAI）、前列腺素类似物。

② 流出道重建术

第二步：药物治疗效果不佳时。

术式：房角切开术、小梁切开术。适应症取决于房角发育异常的程度。

③ 滤过手术/引流管

第三步：流出道重建困难或无效时。

术式：小梁切除术（trabeculectomy）、长管引流术（Ahmed/Baerveldt）。

④ 睫状体光凝术

最后手段：其他所有治疗均无效时。

注意：眼球痨（眼球功能丧失）风险高；无虹膜症中已有睫状体发育不全的报道。

药物治疗

通过滴眼液或口服药物控制眼压是首选治疗。一项针对60例患者的长期观察研究报告称，31例发生青光眼，其中12例仅通过药物即可控制眼压³⁾。

主要使用的药物如下：

β受体阻滞剂（如噻吗洛尔）：儿童需注意心动过缓和支气管痉挛。从低浓度开始使用。
碳酸酐酶抑制剂（CAI）：局部滴眼液（多佐胺、布林佐胺）或全身给药（口服乙酰唑胺）。
前列腺素类似物（如拉坦前列素）：有效，但在儿童中效果可能弱于成人。
α2肾上腺素能受体激动剂（溴莫尼定）：2岁以下儿童禁用。存在出现昏迷等严重神经精神症状的风险²⁾⁷⁾。

在合并角膜上皮干细胞缺乏症（AAK）或担心AAK恶化的情况下，考虑使用不含防腐剂的制剂⁷⁾。

手术治疗

流出道重建术（房角切开术/小梁切开术）

有报告称房角切开术对控制高眼压和青光眼有效⁴⁾，作为初次手术进行流出道重建术是值得推荐的²⁾。小梁切开术作为初次手术也有效⁵⁾。但需注意以下几点：

在残留虹膜组织覆盖小梁网的病例中，小梁切开术可能无效。
由于没有虹膜组织，小梁切开术时有损伤晶状体悬韧带并影响晶状体发育的风险。
无虹膜症的房角异常程度个体差异很大，手术适应症应基于房角镜和UBM的详细房角评估⁶⁾。

小梁切除术

当流出道重建术困难或无效时选择此方法。有报告称可获得眼压控制¹¹⁾，但存在以下问题。

儿童疗效通常不佳，约1/4病例术后出现眼球痨⁸⁾
有术后发生恶性青光眼的报告
抗代谢药物（如丝裂霉素C）的使用有加重AAK的风险，需谨慎判断

长管手术（青光眼植入物手术）

可使用Baerveldt青光眼植入物和Ahmed青光眼植入物。当小梁切除术无效或由于房角病变预计滤过手术效果不佳时选择²⁾。

针对儿童青光眼的Ahmed和Baerveldt植入物的荟萃分析（32项研究，1221只眼）显示，术前平均眼压31.8 mmHg，12个月后降至16.5 mmHg（95% CI: 15.5–17.6）。成功率12个月为87%（95% CI: 0.83–0.91），24个月为77%（95% CI: 0.71–0.83），但120个月时降至37%（95% CI: 0.32–0.42），长期效果下降⁹⁾。

Arroyave等人（2003）总结了GDD用于无虹膜症伴青光眼的情况，报告了确定的降眼压效果¹⁴⁾。近年来的综述也指出，当流出道重建或滤过手术不充分时，青光眼引流装置是主要选择¹³⁾。在日本也有Baerveldt植入物有效的病例报告¹²⁾。无虹膜眼因缺乏虹膜，建议将导管尖端切线方向插入，而非朝向角膜中央⁷⁾。在有晶状体眼中，不仅要注意角膜内皮，还需注意与晶状体的接触。

睫状体光凝术

这是所有手术治疗无效时的最后手段²⁾。

睫状体冷冻凝固术在许多病例中导致眼球痨，白内障发生也多，术后视功能维持困难
无虹膜症中，UBM证实睫状体发育不良⁶⁾，与健康眼相比眼球痨风险更高⁸⁾
仅在考虑到眼球痨等视力预后不良的并发症风险后仍认为有用性高时选择

其他眼科管理

畏光：推荐使用遮光眼镜和人工虹膜软性隐形眼镜（SCL）（CQ6：强烈推荐）²⁾
低视力护理：以屈光矫正为基础，推荐使用放大镜、弱视眼镜、放大阅读器等视觉辅助器具（CQ5：强推荐）²⁾。通过放大教科书和视觉特别支援学校的咨询提供教育支持也很重要。
白内障手术：20岁前50%~85%的患者发生白内障。由于Zinn小带脆弱，术中并发症风险高。术后需注意青光眼恶化和前部纤维化综合征（CQ3：弱推荐）²⁾。
角膜实质混浊：全层角膜移植排斥反应率高，长期因青光眼和移植片功能不全导致视力预后不良（CQ1：弱推荐不实施）²⁾。但对于重度角膜实质混浊，可考虑联合角膜缘移植的角膜移植或Boston人工角膜。

长期眼压管理与随访

无虹膜症伴青光眼的管理中，终身定期眼压监测不可或缺。随访时需注意以下几点。

儿童期：婴幼儿即使使用滴眼液，相对于体重和体表面积剂量也可能偏大，应尽可能从低浓度药物开始。有时需要在全身麻醉下测量眼压。
学龄期至青春期：此期青光眼易进行性显现，一旦可行视野检查，应定期评估有无青光眼性视野缺损。
手术后：管分流手术的荟萃分析显示，12个月成功率为87%，120个月降至37%⁹⁾，需考虑长期追加手术的可能性。
多科协作：与儿科（Wilms肿瘤筛查）、遗传科（遗传咨询）、教育支持（弱视班级、视觉特别支援学校）的协作很重要。多数患者可进入普通班级，但需要放大教科书等支持。

Q 如果需要青光眼手术，会选择哪种术式？

首先尝试药物治疗，如果效果不佳，则考虑进行房角切开术或小梁切开术等流出道重建手术。如果这些手术困难或无效，则选择小梁切除术，进一步选择长管手术（Ahmed或Baerveldt植入物）。只有在任何治疗都无法控制眼压时，才考虑睫状体光凝术作为最后手段²⁾。

Q 青光眼眼药水会使角膜恶化吗？

无虹膜症可能合并无虹膜相关性角膜病变（AAK）。长期使用含有防腐剂（如苯扎氯铵）的眼药水可能加重角膜上皮损伤，因此建议使用不含防腐剂的制剂⁷⁾。

6. 病理生理学与详细发病机制

PAX6基因与眼部发育

PAX6编码调控基因表达的转录因子，是从早期眼球开始表达的 master control 基因。它参与视杯形成、晶状体分化以及角膜上皮和视网膜的发育。PAX6单倍剂量不足不仅影响虹膜，还影响黄斑、角膜缘干细胞、视神经等整个眼球。

PAX6也在中枢神经系统、胰腺朗格汉斯岛和嗅上皮中表达，这些组织的发育不全导致多种眼外并发症¹⁾。

房角发育异常与青光眼的发病机制

病理学上，除虹膜根部外平滑肌缺失，房角发育不全。青光眼的发病机制逐步进展如下³⁾：

PAX6突变导致的先天性房角发育不全
残留的虹膜基质（虹膜根部组织）向前延伸覆盖小梁网
逐渐覆盖小梁网，阻塞房水流出通道
眼压升高 → 青光眼性视神经病变

这种进行性房角变化由Grant和Walton于1974年报道³⁾，近年来通过UBM证实为睫状体前移⁶⁾。根据房角发育不全的程度，可发生开角型和闭角型两种类型。

无虹膜相关性角膜病变（AAK）的病理

PAX6突变也会影响角膜缘干细胞，导致角膜上皮干细胞功能异常。

角膜上皮间质细胞功能异常 → Bowman膜异常
形成富含血管的角膜翳（结膜组织侵入角膜）
进行性角膜混浊 → 视力下降

AAK在幼年时可能正常，但随着成长常会发病并进展¹⁾。角膜病变有先天性中心性角膜混浊（CCO）和AAK两种类型，有报告称合并CCO的病例比合并AAK的病例青光眼合并率更高¹⁶⁾。青光眼治疗中使用的抗代谢药和含防腐剂的滴眼液有加重AAK的风险，影响治疗策略的选择。角膜和青光眼的管理相互影响，因此需要综合评估两者。

睫状体发育不全

作为无虹膜症特有的解剖学所见，UBM报告了睫状体发育不全⁶⁾。这一发现增加了进行睫状体光凝术时眼球穿孔的风险，也提示睫状体产生的房水量可能少于正常。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

预防性房角切开术

Chen和Walton（1999）报告，基于无虹膜症房角进行性改变的自然病程，在高眼压或青光眼发病前进行预防性房角切开术可能预防青光眼的发生⁴⁾。但这是一项无对照组的描述性研究，证据有限²⁾。

预防性手术干预的有效性有待未来的前瞻性研究。

干细胞移植角膜重建

对于角膜上皮干细胞缺乏症（AAK）的治疗，正在考虑进行异体角膜缘移植和培养口腔黏膜上皮移植。临床实践指南弱推荐进行手术治疗，并指出有一定概率可以实现眼表面重建²⁾。如果合并角膜实质混浊，联合角膜移植可能有用。

基因型与表型的相关性研究

大规模注册研究正在揭示儿童和早发性青光眼的遗传特征¹⁰⁾。PAX6突变类型（如PTC型、错义型等）与青光眼发病风险和严重程度的相关性分析，有望推动基于风险分层的个体化医疗。

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