L’aniridie congénitale est une maladie rare caractérisée par une absence complète ou partielle de l’iris. Sa prévalence est de 1 pour 64 000 à 96 000 personnes, et elle a été classée comme maladie rare désignée au Japon en 20171).
La cause est une mutation perte de fonction du gène PAX6 sur le chromosome 11p13. PAX6 est un gène maître du développement oculaire, et la perte de fonction d’un allèle (haploinsuffisance) entraîne la maladie. Les anomalies des deux allèles sont létales in utero1). La transmission est autosomique dominante dans les deux tiers des cas, et sporadique dans le tiers restant. 60 à 90 % des cas sont bilatéraux, avec une légère prédominance masculine.
Le glaucome est une complication acquise de l’aniridie, survenant chez 50 à 75 % des patients en raison d’une dysgénésie de l’angle1). Il est rare dans la petite enfance et se développe progressivement après l’adolescence. Le glaucome associé à l’aniridie est classé comme un glaucome secondaire de l’enfant. Sa prise en charge s’inspire du traitement du glaucome congénital primitif (GCP), mais nécessite des considérations spécifiques en raison de l’anomalie de l’angle propre à l’aniridie.
L’aniridie est une maladie pan-oculaire associant, outre le glaucome, de multiples complications oculaires et systémiques, avec une forte prévalence d’hypoplasie maculaire, de déficience en cellules souches du limbe cornéen (AAK), de cataracte et de nystagmus. Dans les cas sporadiques, une délétion du gène WT1 adjacent au gène PAX6 peut entraîner un syndrome WAGR, nécessitant une attention particulière à la survenue d’une tumeur de Wilms (néphroblastome).
Le glaucome complique 50 à 75 % des cas, mais ne se développe pas chez tous les patients. L’apparition dans la petite enfance est rare ; l’élévation progressive de la pression intraoculaire se manifeste souvent après l’adolescence, d’où l’importance d’une surveillance régulière de la pression intraoculaire tout au long de la vie.
La plainte principale dans l’aniridie est souvent un nystagmus horizontal apparaissant tôt après la naissance en raison de l’hypoplasie maculaire associée. L’absence d’iris empêche de réguler la quantité de lumière entrant dans l’œil, entraînant une photophobie sévère (sensibilité à la lumière). Un défaut de fixation est également observé, et le diagnostic est souvent posé relativement tôt dans la vie.
Les symptômes liés au glaucome sont les suivants :
L’examen à la lampe à fente révèle divers degrés d’anomalies de l’iris, allant d’une atrophie partielle à une absence complète d’iris1). Dans les cas de déficit sévère, l’équateur du cristallin et les zonules de Zinn peuvent être observés.
Signes liés au glaucome :
Principales complications oculaires :
Hypoplasie maculaire
Fréquence : présente dans presque tous les cas.
Impact sur le pronostic visuel : principal facteur de baisse de l’acuité visuelle. Se manifeste par une absence de dépression fovéolaire et des anomalies du trajet vasculaire maculaire.
Kératopathie (AAK)
Fréquence : apparaît progressivement.
Caractéristiques : invasion de la cornée par du tissu conjonctival due à l’épuisement des cellules souches limbiques. Entraîne la formation de pannus et une opacification cornéenne.
Cataracte
Fréquence : présente dans environ 80 % des cas1).
Caractéristiques : survient chez 50 à 85 % des patients avant l’âge de 20 ans. La chirurgie est difficile en raison de la fragilité des zonules de Zinn.
Nystagmus
Fréquence : observé dans tous les cas.
Caractéristiques : principalement un nystagmus horizontal. Souvent la première plainte en début de vie. Affecte le développement visuel.
Association avec le pronostic à long terme du glaucome :
Dans une étude de cohorte portant sur 306 cas, il a été rapporté qu’aucun patient atteint de glaucome n’avait une acuité visuelle supérieure à 20/60 (0,33)15). De plus, dans une étude portant sur 30 patients, 10 (30 %) présentaient un glaucome associé, qui était la principale cause de baisse de la vision. Parmi eux, 2 patients (6 %) sont devenus aveugles16). Les lésions du champ visuel et du nerf optique dues au glaucome sont irréversibles ; un dépistage précoce et une gestion appropriée de la pression intraoculaire sont directement liés au maintien de la fonction visuelle.
Les manifestations extra-oculaires du syndrome WAGR (délétion 11p13) comprennent la tumeur de Wilms, des anomalies urogénitales et un retard de développement mental. PAX6 est également exprimé dans le système nerveux central, les îlots de Langerhans du pancréas et l’épithélium olfactif ; des associations avec une agénésie du corps calleux, l’épilepsie, des troubles cognitifs supérieurs, l’anosmie et une intolérance au glucose ont été rapportées1).
PAX6 est exprimé dès le stade précoce de l’œil et est un gène maître contrôlant la formation de l’œil en régulant divers facteurs de transcription. Les anomalies de PAX6 entraînent des malformations congénitales de l’ensemble de l’œil (aniridie, anomalie de Peters, hypoplasie maculaire, dysplasie du nerf optique, etc.).
Les types de mutations génétiques et les maladies associées sont présentés ci-dessous.
| Gène | Chromosome | Maladies associées |
|---|---|---|
| PAX6 | 11p13 | Aniridie, hypoplasie maculaire, anomalie de Peters |
| WT1 | 11p13 (adjacent à PAX6) | Tumeur de Wilms |
| PITX2 | 4q25 | Syndrome d’Axenfeld-Rieger de type 1 |
| FOXC1 | 6p25 | Syndrome d’Axenfeld-Rieger de type 3 |
Les mutations de PAX6 sont souvent de type PTC (codon prématurément tronqué) comme les non-sens et les décalages du cadre de lecture, et des mutations faux-sens ont également été rapportées1). Le séquençage détecte une mutation chez près de 85 % des cas d’aniridie isolée2).
Dans une étude de registre à grande échelle, un diagnostic génétique a été obtenu dans 56,5 % des cas de glaucome associé à des anomalies oculaires non acquises, et PAX6 s’est avéré être l’un des principaux gènes responsables10).
PAX6 et WT1 (gène responsable de la tumeur de Wilms) sont proches l’un de l’autre sur 11p13, et une délétion chromosomique entraînant la perte des deux gènes associe l’aniridie à la tumeur de Wilms (syndrome WAGR : tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard mental).
Pour détecter une délétion de la région 11p13 incluant PAX6 et le gène WT1 adjacent, une analyse chromosomique sur puce à ADN (CMA) ou un test FISH est recommandé. Si une délétion du gène WT1 est confirmée, le risque de tumeur de Wilms est élevé, nécessitant une échographie abdominale régulière jusqu’à l’âge de 6 ans. Il est souhaitable de réaliser ces tests dans le cadre d’un conseil génétique2).
Le diagnostic clinique est facile par l’observation d’une absence d’iris à l’examen à la lampe à fente. Les critères diagnostiques établis par le groupe de recherche du ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales sont classés dans les catégories suivantes1).
Classification de sévérité basée sur l’acuité visuelle corrigée et la restriction du champ visuel1).
| Sévérité | Critères |
|---|---|
| Grade I | Atteinte unilatérale, œil controlatéral sain |
| Grade II | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,3 |
| Grade III | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,1 et < 0,3 |
| Grade IV | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée < 0,1 |
Les grades I à III avec rétrécissement du champ visuel dû à un glaucome secondaire passent au grade de sévérité supérieur1). Les grades III et plus sont éligibles à l’aide médicale pour les maladies rares désignées.
Les critères diagnostiques du glaucome pédiatrique sont les suivants : le diagnostic est posé si au moins 2 des critères suivants sont remplis.
Dans l’aniridie, l’épaisseur cornéenne peut être anormale (tendance à l’épaississement, amincissement en cas d’aphaquie), ce qui nécessite une interprétation prudente des valeurs de pression intraoculaire. Il n’y a pas d’interchangeabilité entre les différents tonomètres.
Les maladies pouvant être confondues avec l’aniridie sont présentées ci-dessous1). Il s’agit de groupes de maladies à exclure comme critère C (diagnostic différentiel) du diagnostic.
En cas d’hypertension oculaire ou de glaucome dans l’aniridie, une gestion précoce de la pression intraoculaire est nécessaire pour préserver la fonction visuelle 2). Le traitement est envisagé par étapes dans l’ordre suivant.
① Traitement médicamenteux
Première étape : abaissement de la pression intraoculaire par collyres ou médicaments oraux.
Médicaments utilisés : bêta-bloquants, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC), analogues des prostaglandines.
② Chirurgie de reconstruction de la voie d'écoulement
Deuxième étape : en cas d’efficacité insuffisante du traitement médicamenteux.
Techniques : goniotomie, trabéculotomie. L’indication dépend du degré de dysgénésie de l’angle.
③ Chirurgie filtrante / tube
Troisième étape : lorsque la reconstruction de la voie d’écoulement est difficile ou inefficace.
Techniques : trabéculectomie, chirurgie avec tube long (Ahmed/Baerveldt).
④ Cyclocoagulation
Dernier recours : lorsque tous les autres traitements sont inefficaces.
Attention : risque élevé de phtyse bulbaire (perte de fonction oculaire) ; une hypoplasie du corps ciliaire a été rapportée dans l’aniridie.
Le contrôle de la pression intraoculaire par collyres ou médicaments oraux est le traitement de première intention. Une étude observationnelle à long terme portant sur 60 cas a rapporté que 31 cas ont développé un glaucome, et que chez 12 d’entre eux, la pression intraoculaire a pu être contrôlée uniquement par un traitement médicamenteux3).
Les principaux médicaments utilisés sont les suivants :
En cas de kératopathie par insuffisance de cellules souches limbiques (AAK) ou de risque d’aggravation de l’AAK, envisager l’utilisation de préparations sans conservateur (preservative-free)7).
Des rapports indiquent que la goniotomie est efficace pour contrôler l’hypertension oculaire et le glaucome4), et la chirurgie reconstructrice de la voie d’écoulement est envisagée comme première intervention2). La trabéculotomie est également rapportée comme efficace en première intention5). Cependant, les points d’attention suivants existent :
Cette option est choisie lorsque la reconstruction de la voie d’écoulement est difficile ou inefficace. Des rapports indiquent un contrôle de la pression intraoculaire11), mais les problèmes suivants subsistent.
Les implants de glaucome Baerveldt et Ahmed sont disponibles. Cette option est choisie lorsque la trabéculectomie est inefficace ou lorsque les résultats de la chirurgie filtrante sont jugés médiocres en raison de la pathologie de l’angle2).
Une méta-analyse des implants Ahmed et Baerveldt dans le glaucome pédiatrique (32 études, 1221 yeux) a montré une réduction de la pression intraoculaire moyenne préopératoire de 31,8 mmHg à 16,5 mmHg (IC à 95 % : 15,5–17,6) à 12 mois. Le taux de succès était de 87 % (IC à 95 % : 0,83–0,91) à 12 mois et de 77 % (IC à 95 % : 0,71–0,83) à 24 mois, mais diminuait à long terme, atteignant 37 % (IC à 95 % : 0,32–0,42) à 120 mois9).
Arroyave et al. (2003) ont résumé l’utilisation des dispositifs de drainage du glaucome (GDD) dans le glaucome associé à l’aniridie, rapportant un certain effet de réduction de la pression intraoculaire14). Une revue récente indique également que les dispositifs de drainage du glaucome constituent une option majeure lorsque la reconstruction de la voie d’écoulement ou la chirurgie filtrante est insuffisante13). Au Japon, des cas d’efficacité de l’implant Baerveldt ont été rapportés12). Dans les yeux aniridiques, en raison de l’absence d’iris, il est recommandé d’insérer l’extrémité du tube de manière tangentielle plutôt qu’en direction du centre cornéen7). Dans les yeux phaques, il faut veiller à éviter tout contact non seulement avec l’endothélium cornéen mais aussi avec le cristallin.
Il s’agit de la dernière option lorsque tous les traitements chirurgicaux échouent2).
Dans la prise en charge du glaucome associé à l’aniridie, une surveillance régulière de la pression intraoculaire tout au long de la vie est essentielle. Le suivi doit tenir compte des points suivants.
On essaie d’abord un traitement médicamenteux ; si inefficace, on envisage une reconstruction de la voie d’écoulement comme la goniotomie ou la trabéculotomie. Si cela est difficile ou inefficace, on opte pour une trabéculectomie, puis pour une chirurgie avec tube long (implant Ahmed ou Baerveldt). Ce n’est qu’en cas d’échec du contrôle de la pression intraoculaire avec tous ces traitements que la cyclocryothérapie est envisagée comme dernier recours2).
L’aniridie peut être associée à une kératopathie par insuffisance de cellules souches limbiques (AAK). L’utilisation prolongée de collyres contenant des conservateurs (comme le chlorure de benzalkonium) peut aggraver les lésions épithéliales cornéennes, il est donc recommandé d’envisager des formulations sans conservateur7).
PAX6 code un facteur de transcription régulant l’expression génique et est un gène maître exprimé dès le stade précoce de l’œil. Il intervient dans la formation de la cupule optique, la différenciation du cristallin, le développement de l’épithélium cornéen et de la rétine. L’haploinsuffisance de PAX6 affecte non seulement l’iris mais aussi la macula, les cellules souches limbiques, le nerf optique et l’ensemble du globe oculaire.
PAX6 est également exprimé dans le système nerveux central, les îlots de Langerhans du pancréas et l’épithélium olfactif, et l’hypoplasie de ces tissus entraîne diverses complications extra-oculaires1).
Sur le plan pathologique, on observe une absence de muscle lisse à l’exception de la racine de l’iris, avec un développement incomplet de l’angle. Le mécanisme du glaucome progresse par étapes comme suit3).
Ces modifications progressives de l’angle ont été rapportées par Grant et Walton en 19743) et ont été confirmées récemment par UBM comme un déplacement antérieur du corps ciliaire6). Selon le degré de dysgénésie de l’angle, on peut observer à la fois des formes à angle ouvert et à angle fermé.
Les mutations de PAX6 affectent également les cellules souches du limbe cornéen, entraînant un dysfonctionnement des cellules souches épithéliales de la cornée.
L’AAK, bien que normale dans la petite enfance, se développe et progresse souvent avec la croissance1). Il existe deux types de kératopathie : l’opacité cornéenne centrale congénitale (COO) et l’AAK, et il a été rapporté que le taux de glaucome associé est plus élevé dans les cas de COO que dans les cas d’AAK16). Les antimétabolites et les collyres contenant des conservateurs utilisés dans le traitement du glaucome risquent d’aggraver l’AAK, ce qui influence le choix de la stratégie thérapeutique. La gestion de la cornée et du glaucome étant interdépendante, une évaluation intégrée des deux est nécessaire.
En tant que constatation anatomique spécifique à l’aniridie, une hypoplasie du corps ciliaire a été rapportée à l’UBM6). Cette constatation est un facteur augmentant le risque de perforation oculaire lors de la cyclocoagulation, et suggère également que la production d’humeur aqueuse par le corps ciliaire pourrait être inférieure à la normale.
Chen et Walton (1999) ont rapporté que, sur la base de l’évolution naturelle de l’angle iridocornéen dans l’aniridie, une goniotomie prophylactique avant l’apparition d’une hypertension oculaire ou d’un glaucome pourrait prévenir le développement du glaucome4). Cependant, il s’agit d’une étude descriptive sans groupe témoin, et les preuves sont limitées2).
L’efficacité d’une intervention chirurgicale préventive nécessite des études prospectives futures.
Pour le traitement de la déficience en cellules souches épithéliales cornéennes (AAK), la transplantation de limbe allogénique et la transplantation de muqueuse buccale cultivée sont envisagées. Dans certains cas, un traitement chirurgical vise la reconstruction de la surface oculaire 2). En cas d’opacité du stroma cornéen associée, une greffe de cornée combinée peut être utile.
Les études de registre à grande échelle commencent à élucider le profil génétique du glaucome infantile et précoce 10). L’analyse de corrélation entre le type de mutation PAX6 (type PTC, type faux-sens, etc.) et le risque de glaucome ainsi que la sévérité de la maladie devrait permettre le développement d’une médecine personnalisée basée sur la stratification des risques.
