L’aniridie congénitale est une maladie rare caractérisée par une absence complète ou partielle de l’iris. Sa prévalence est de 1 pour 64 000 à 96 000 personnes, et elle a été classée comme maladie rare désignée au Japon en 20171).
La cause est une mutation de perte de fonction du gène PAX6 sur le chromosome 11p13. PAX6 est un gène maître du développement oculaire, et la perte de fonction d’un allèle (haploinsuffisance) conduit à la maladie. Les anomalies des deux allèles sont létales in utero1). Les deux tiers des cas sont autosomiques dominants, un tiers sont sporadiques. 60 à 90 % sont bilatéraux, avec une légère prédominance masculine.
Le glaucome est considéré comme une complication acquise de l’aniridie, survenant chez 50 à 75 % des patients en raison d’une dysgénésie de l’angle1). Il est rare dans la petite enfance et se développe progressivement après l’adolescence. Dans les directives cliniques pour le glaucome (5e édition), il est classé comme « 3-iii Aniridie » dans la classification secondaire du glaucome pédiatrique. La prise en charge du glaucome suit généralement les principes du glaucome congénital primitif (PCG), mais la dysgénésie de l’angle spécifique à l’aniridie nécessite des considérations thérapeutiques particulières.
L’aniridie est une maladie pan-oculaire associée à diverses complications oculaires et systémiques en plus du glaucome, notamment l’hypoplasie maculaire, la déficience en cellules souches du limbe cornéen (AAK), la cataracte et le nystagmus. Dans les cas sporadiques, une délétion du gène WT1 adjacent au gène PAX6 peut entraîner un syndrome WAGR, nécessitant une attention particulière à la tumeur de Wilms (néphroblastome).
Le glaucome survient dans 50 à 75 % des cas, mais pas chez tous les patients. L’apparition chez le nourrisson est rare ; l’augmentation progressive de la pression intraoculaire se manifeste souvent après l’adolescence, d’où l’importance d’une surveillance régulière de la pression intraoculaire tout au long de la vie.
La plainte principale de l’aniridie est souvent un nystagmus horizontal observé dès la petite enfance en raison de l’hypoplasie maculaire associée. En raison de l’absence d’iris, la quantité de lumière entrant dans l’œil ne peut être régulée, provoquant une photophobie sévère (sensibilité à la lumière). Une mauvaise fixation est également observée, et la maladie est souvent détectée relativement tôt dans la vie.
Les symptômes liés au glaucome sont les suivants :
L’examen à la lampe à fente révèle divers degrés d’anomalies de l’iris, allant de l’atrophie partielle à l’absence totale d’iris1). Dans les cas de déficit sévère, l’équateur du cristallin et les zonules de Zinn peuvent être observés.
Signes liés au glaucome :
Principales complications oculaires :
Hypoplasie maculaire
Fréquence : présente dans presque tous les cas.
Impact sur le pronostic visuel : principal facteur de baisse de l’acuité visuelle. Se manifeste par une disparition de la fossette fovéale et une anomalie du trajet vasculaire maculaire.
Kératopathie (AAK)
Fréquence : apparaît de manière progressive.
Caractéristiques : invasion du tissu conjonctival sur la cornée due à l’épuisement des cellules souches limbiques. Entraîne la formation de pannus et une opacité cornéenne.
Cataracte
Fréquence : présente dans environ 80 % des cas1).
Caractéristiques : survient chez 50 à 85 % des patients avant l’âge de 20 ans. La chirurgie est difficile en raison de la fragilité des zonules de Zinn.
Nystagmus
Fréquence : observé dans tous les cas.
Caractéristiques : principalement un nystagmus horizontal. Souvent la première plainte en début de vie. Affecte le développement visuel.
Association avec le pronostic à long terme du glaucome :
Une étude de cohorte portant sur 306 cas a rapporté qu’aucun patient atteint de glaucome n’avait une acuité visuelle supérieure à 20/60 (0,33)15). De plus, dans une étude portant sur 30 patients, 10 (30 %) présentaient un glaucome associé, qui était la principale cause de baisse de vision. Parmi eux, 2 (6 %) ont évolué vers la cécité16). Les lésions du champ visuel et du nerf optique dues au glaucome sont irréversibles ; un dépistage précoce et une gestion appropriée de la pression intraoculaire sont directement liés au maintien de la fonction visuelle.
Manifestations extra-oculaires : dans le syndrome WAGR (délétion 11p13), on observe une tumeur de Wilms, des anomalies urogénitales et un retard de développement mental. PAX6 est également exprimé dans le système nerveux central, les îlots de Langerhans du pancréas et l’épithélium olfactif ; des associations avec une agénésie du corps calleux, une épilepsie, des troubles cognitifs, une anosmie et une intolérance au glucose ont été rapportées1).
PAX6 est exprimé dès le stade précoce de l’œil et est un gène maître de contrôle de la morphogenèse oculaire, régulant divers facteurs de transcription. Les anomalies de PAX6 entraînent des malformations congénitales de l’ensemble de l’œil (aniridie, anomalie de Peters, hypoplasie maculaire, dysplasie du nerf optique, etc.).
Les types de mutations génétiques et les maladies associées sont présentés ci-dessous.
| Gène | Chromosome | Maladies associées |
|---|---|---|
| PAX6 | 11p13 | Aniridie, hypoplasie maculaire, anomalie de Peters |
| WT1 | 11p13 (adjacent à PAX6) | Tumeur de Wilms |
| PITX2 | 4q25 | Syndrome d’Axenfeld-Rieger de type 1 |
| FOXC1 | 6p25 | Syndrome d’Axenfeld-Rieger de type 3 |
Les mutations de PAX6 sont souvent de type non-sens ou décalage du cadre de lecture (PTC), et des mutations faux-sens ont également été rapportées1). Le séquençage détecte une mutation chez près de 85 % des cas d’aniridie isolée2).
Dans une étude de registre à grande échelle, un diagnostic génétique a été obtenu dans 56,5 % des cas de glaucome associé à une dysgénésie oculaire non acquise, et PAX6 s’est avéré être l’un des principaux gènes responsables10).
PAX6 et WT1 (gène responsable de la tumeur de Wilms) sont proches sur 11p13, et une délétion chromosomique touchant les deux entraîne une aniridie associée à une tumeur de Wilms (syndrome WAGR : tumeur de Wilms, aniridie, anomalies génito-urinaires, retard mental).
Pour détecter une délétion de la région 11p13 incluant PAX6 et le gène WT1 adjacent, une analyse chromosomique par puce à ADN (CMA) ou un test FISH est recommandé. Si une délétion du gène WT1 est confirmée, le risque de tumeur de Wilms est élevé, nécessitant une échographie abdominale régulière jusqu’à l’âge de 6 ans. Il est souhaitable de réaliser ces tests dans le cadre d’un conseil génétique2).
Le diagnostic clinique est facile par examen à la lampe à fente confirmant le défaut irien. Les critères diagnostiques établis par le groupe de recherche du ministère de la Santé, du Travail et des Affaires sociales sont classés dans les catégories suivantes1).
Classification de sévérité : basée sur l’acuité visuelle corrigée et la restriction du champ visuel1).
| Sévérité | Critères |
|---|---|
| Degré I | Atteinte unilatérale, œil controlatéral sain |
| Degré II | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,3 |
| Degré III | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée ≥ 0,1 et < 0,3 |
| Degré IV | Atteinte bilatérale, meilleure acuité visuelle corrigée < 0,1 |
Les degrés I à III avec rétrécissement du champ visuel dû à un glaucome secondaire passent au niveau de gravité supérieur1). À partir du degré III, le patient est éligible à l’aide financière pour les maladies rares désignées.
Les critères diagnostiques du glaucome infantile sont les suivants : le diagnostic est posé si au moins deux des éléments suivants sont présents.
Dans l’aniridie, l’épaisseur cornéenne peut être anormale (tendance à l’épaississement, amincissement en cas d’aphaquie), ce qui nécessite une attention particulière dans l’interprétation de la pression intraoculaire. Il n’y a pas d’interchangeabilité entre les différents tonomètres.
Les maladies pouvant être confondues avec l’aniridie sont présentées ci-dessous1). Il s’agit de maladies à exclure comme critère C (diagnostic différentiel) du diagnostic.
Le traitement de l’hypertension oculaire et du glaucome dans l’aniridie est fortement recommandé (niveau de preuve C) 2). Le traitement est envisagé par étapes dans l’ordre suivant.
① Traitement médicamenteux
Première étape : Réduction de la pression oculaire par collyres ou médicaments oraux.
Médicaments utilisés : Bêta-bloquants, inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (IAC), analogues des prostaglandines.
② Chirurgie de reconstruction de la voie d'écoulement
Deuxième étape : Si le traitement médicamenteux est insuffisant.
Procédures : Goniotomie, trabéculotomie. L’indication dépend du degré de dysgénésie de l’angle.
③ Chirurgie filtrante / Tube
Troisième étape : Si la reconstruction de la voie d’écoulement est difficile ou inefficace.
Procédures : Trabéculectomie, chirurgie de tube long (Ahmed/Baerveldt).
④ Cyclophotocoagulation
Dernier recours : Si tous les autres traitements sont inefficaces.
Attention : Risque élevé de phtyse bulbaire (perte de fonction oculaire). Une hypoplasie du corps ciliaire a été rapportée dans l’aniridie.
Le contrôle de la pression intraoculaire par collyres ou médicaments oraux est le traitement de première intention. Une étude observationnelle à long terme portant sur 60 cas a rapporté que 31 ont développé un glaucome, et parmi eux, 12 ont pu contrôler leur pression intraoculaire uniquement par traitement médicamenteux3).
Les principaux médicaments utilisés sont les suivants :
En cas de déficit en cellules souches épithéliales cornéennes (AAK) ou de risque d’aggravation de l’AAK, envisager l’utilisation de préparations sans conservateur (preservative-free)7).
Des rapports indiquent que la goniotomie est efficace pour contrôler l’hypertension oculaire et le glaucome4), et la chirurgie de reconstruction de la voie d’écoulement en première intention peut être recommandée2). La trabéculotomie est également rapportée comme efficace en première intention5). Cependant, les points d’attention suivants existent :
Cette option est choisie lorsque la reconstruction de la voie d’écoulement est difficile ou inefficace. Des rapports indiquent un contrôle de la pression intraoculaire 11), mais les problèmes suivants subsistent.
Les implants de glaucome Baerveldt et Ahmed sont disponibles. Cette option est choisie lorsque la trabéculectomie est inefficace ou que les résultats de la chirurgie filtrante sont jugés médiocres en raison de la pathologie de l’angle 2).
Une méta-analyse d’Ahmed et Baerveldt pour le glaucome pédiatrique (32 études, 1221 yeux) a montré une réduction de la pression intraoculaire moyenne préopératoire de 31,8 mmHg à 16,5 mmHg (IC à 95 % : 15,5–17,6) à 12 mois. Le taux de succès était de 87 % (IC à 95 % : 0,83–0,91) à 12 mois et de 77 % (IC à 95 % : 0,71–0,83) à 24 mois, mais a diminué à long terme, atteignant 37 % (IC à 95 % : 0,32–0,42) à 120 mois 9).
Arroyave et al. (2003) ont résumé l’utilisation des GDD pour le glaucome associé à l’aniridie et ont rapporté un certain effet de réduction de la pression intraoculaire 14). Une revue récente indique également que les dispositifs de drainage du glaucome sont une option majeure lorsque la reconstruction de la voie d’écoulement ou la chirurgie filtrante est insuffisante 13). Au Japon, des cas d’efficacité de l’implant Baerveldt ont été rapportés 12). Dans les yeux aniridiques, en raison de l’absence d’iris, il est recommandé d’insérer l’extrémité du tube tangentiellement plutôt que vers le centre de la cornée 7). Dans les yeux phaques, il faut veiller à éviter tout contact non seulement avec l’endothélium cornéen mais aussi avec le cristallin.
C’est le dernier recours lorsque tous les traitements chirurgicaux échouent 2).
Dans la prise en charge du glaucome associé à l’aniridie, une surveillance régulière de la pression intraoculaire tout au long de la vie est essentielle. Le suivi doit être effectué en tenant compte des points suivants.
On essaie d’abord un traitement médicamenteux ; s’il est insuffisant, on envisage une reconstruction de la voie d’écoulement telle qu’une goniotomie ou une trabéculotomie. Si cela est difficile ou inefficace, on choisit une trabéculectomie, puis une chirurgie avec tube long (implant Ahmed ou Baerveldt). Ce n’est que lorsqu’aucun traitement ne permet de contrôler la pression intraoculaire que la cyclophotocoagulation est envisagée comme dernier recours2).
Dans l’aniridie, une insuffisance de cellules souches épithéliales cornéennes (AAK) peut être associée. L’utilisation à long terme de collyres contenant des conservateurs (comme le chlorure de benzalkonium) peut aggraver les troubles épithéliaux cornéens, il est donc recommandé d’envisager l’utilisation de préparations sans conservateur7).
PAX6 code un facteur de transcription qui régule l’expression génique et est un gène maître de contrôle exprimé dès le stade précoce de l’œil. Il est impliqué dans la formation de la cupule optique, la différenciation du cristallin, le développement de l’épithélium cornéen et de la rétine. L’haploinsuffisance de PAX6 affecte non seulement l’iris mais aussi la macula, les cellules souches limbiques cornéennes, le nerf optique et l’ensemble de l’œil.
PAX6 est également exprimé dans le système nerveux central, les îlots de Langerhans du pancréas et l’épithélium olfactif, et l’hypoplasie de ces tissus entraîne diverses complications extra-oculaires1).
Sur le plan pathologique, il y a un défaut du muscle lisse à l’exception de la racine de l’iris, et un développement insuffisant de l’angle. Le mécanisme du glaucome progresse par étapes comme suit3).
Ces modifications progressives de l’angle ont été rapportées par Grant et Walton en 19743), et ont été confirmées récemment par UBM comme un déplacement antérieur du corps ciliaire6). Selon le degré de l’anomalie de l’angle, des types d’angle ouvert ou fermé peuvent survenir.
Les mutations de PAX6 affectent également les cellules souches du limbe cornéen, entraînant un dysfonctionnement des cellules souches épithéliales cornéennes.
La KAA, bien que normale dans la petite enfance, apparaît et progresse souvent avec la croissance1). Il existe deux types de kératopathie : l’opacité cornéenne centrale congénitale (OCCC) et la KAA. Des études rapportent que les cas avec OCCC ont un taux plus élevé de glaucome que ceux avec KAA16). Les antimétabolites et les collyres contenant des conservateurs utilisés dans le traitement du glaucome risquent d’aggraver la KAA, influençant le choix de la stratégie thérapeutique. La gestion de la cornée et du glaucome s’influençant mutuellement, une évaluation intégrée des deux est nécessaire.
Une caractéristique anatomique spécifique à l’aniridie est l’hypoplasie du corps ciliaire rapportée à l’UBM6). Cette constatation augmente le risque de perforation oculaire lors de la cyclocoagulation et suggère que la production d’humeur aqueuse par le corps ciliaire pourrait être inférieure à la normale.
Chen et Walton (1999) ont rapporté que, sur la base de l’évolution naturelle progressive de l’angle iridocornéen dans l’aniridie, la réalisation d’une goniotomie prophylactique avant l’apparition d’une hypertension oculaire ou d’un glaucome pourrait prévenir le développement du glaucome4). Cependant, il s’agit d’une étude descriptive sans groupe témoin, et les preuves sont limitées2).
L’efficacité de l’intervention chirurgicale prophylactique nécessite des études prospectives futures.
Pour le traitement de la déficience en cellules souches épithéliales cornéennes (AAK), la transplantation limbique allogénique et la transplantation de muqueuse buccale cultivée sont envisagées. Les directives cliniques recommandent faiblement un traitement chirurgical, et une reconstruction de la surface oculaire peut être obtenue avec une certaine probabilité 2). En cas d’opacité du stroma cornéen, une greffe de cornée concomitante peut être utile.
Les études de registre à grande échelle commencent à élucider le profil génétique du glaucome infantile et juvénile 10). L’analyse de corrélation entre le type de mutation PAX6 (type PTC, type faux-sens, etc.) et le risque de glaucome et la sévérité devrait conduire à une médecine personnalisée basée sur la stratification du risque.
