Las células madre del epitelio corneal residen en el limbo, el borde entre la córnea y la conjuntiva. Las empalizadas de Vogt (POV) en el limbo funcionan como un nicho de células madre (microambiente) y mantienen la homeostasis del epitelio corneal.
Cuando estas células madre limbares se dañan extensamente, se produce deficiencia de células madre limbares (LSCD). En la LSCD, la regeneración del epitelio corneal se vuelve imposible y el epitelio conjuntival invade la superficie corneal (conjuntivalización) 4). Esto conduce a opacidad corneal, neovascularización superficial y deterioro visual.
El trasplante corneal convencional es ineficaz para la LSCD porque la superficie del injerto se conjuntivaliza nuevamente, lo que lleva al fracaso 3). Por lo tanto, se requiere reconstrucción de la superficie ocular para reponer las células madre epiteliales corneales normales y estabilizar la superficie ocular.
El objetivo de la reconstrucción no es la recuperación visual, sino la estabilización de la superficie ocular. Si persiste la opacidad del estroma corneal, se realiza una queratoplastia penetrante (PKP) o una queratoplastia lamelar anterior profunda (DALK) en dos etapas después de la estabilización de la superficie ocular.
Los pacientes con daño extenso de las células madre del limbo corneal e invasión del epitelio conjuntival sobre la córnea son candidatos. Las causas comunes incluyen quemaduras químicas, síndrome de Stevens-Johnson, penfigoide cicatricial ocular y aniridia. En casos leves donde la invasión conjuntival se limita a la periferia, inicialmente se realiza observación.
La gravedad de la LSCD se clasifica en las siguientes tres etapas según la clasificación internacional de Deng et al. 1).
| Clasificación | Extensión de la conjuntivalización | Córnea central |
|---|---|---|
| Estadio I | Afectación limbal <50% | No invasivo |
| Estadio II | Afectación limbal ≥50% | No invasivo |
| Estadio III | Afectación limbal total | Invasión central |
Los principales hallazgos clínicos son los siguientes.
Las causas de LSCD son diversas, pero las quemaduras químicas son las más frecuentes. En una revisión sistemática del trasplante autólogo de limbo, el 88% de los ojos tratados presentaban quemaduras químicas 3).
Las principales causas se muestran a continuación.
Es el método diagnóstico más básico. Evalúa la desaparición de los palisados de Vogt (POV), la extensión de la conjuntivalización y el grado de neovascularización superficial. Normalmente, los POV se observan fácilmente en el limbo superior e inferior, pero pueden ser difíciles de observar en personas de 10 años o menos y de 70 años o más.
Visualiza la extensión de los defectos epiteliales corneales. Las áreas conjuntivalizadas muestran un patrón de tinción punteada.
Se recolectan células de la superficie corneal y se realiza inmunotinción. La pérdida de los marcadores de epitelio corneal citoqueratina 3 (CK3)/CK12 y la expresión de los marcadores de epitelio conjuntival CK13/MUC5AC son útiles para el diagnóstico definitivo de LSCD 1).
Evalúa de forma no invasiva los cambios en el grosor y la estructura del epitelio corneal. Las áreas conjuntivalizadas muestran un patrón de reflexión diferente al del epitelio corneal normal.
Permite observar las estructuras POV y la morfología de las células basales a nivel celular. También es útil para diferenciar el epitelio corneal del conjuntival, pero el equipo solo está disponible en instalaciones limitadas.
La elección del tratamiento difiere mucho según si la enfermedad es unilateral o bilateral. En LSCD unilateral, se puede obtener tejido autólogo del limbo del ojo sano, pero en casos bilaterales no se dispone de tejido limbal autólogo, por lo que se utilizan fuentes celulares alternativas como el epitelio de la mucosa oral.
CLAu (autoinjerto limbal conjuntival)
Indicación: LSCD unilateral
Método: Se recolectan de 2 a 4 horas de tejido de la conjuntiva limbal del ojo sano y se trasplantan al limbo del ojo afectado.
Ventajas: Se completa en una cirugía de una sola etapa, no requiere instalaciones de cultivo.
SLET (Trasplante Simple de Epitelio Limbico)
Indicaciones: LSCD unilateral
Método: Se extrae un pequeño fragmento de tejido limbal del ojo sano, se dispersa sobre membrana amniótica y se trasplanta.
Ventajas: Bajo volumen de extracción, mínima carga para el ojo sano.
CLET (Trasplante de Epitelio Limbico Cultivado)
Indicaciones: Unilateral (extracción pequeña) o aloinjerto de donante vivo.
Método: Las células epiteliales limbicas se cultivan ex vivo y se trasplantan como una lámina.
Ventajas: Permite crear láminas de gran área a partir de muestras de tejido muy pequeñas.
COMET (Trasplante de Epitelio Mucoso Oral Cultivado)
Indicaciones: LSCD bilateral
Método: Las células epiteliales de la mucosa oral del propio paciente se cultivan y se trasplantan como una lámina.
Ventajas: Autoinjerto con bajo riesgo de rechazo; aplicable a casos bilaterales.
En una revisión sistemática de Shanbhag et al.3), se compararon las tres técnicas de trasplante autólogo de células madre limbicas de la siguiente manera.
| Procedimiento | Tasa de éxito anatómico | Tasa de éxito funcional |
|---|---|---|
| CLAu | 69% | 60% |
| SLET | 78% | 69% |
| CLET | 61% | 52% |
Análisis de 22 series de casos de CLAu (1023 ojos), 4 estudios de SLET (253 ojos), 8 estudios de CLET (581 ojos). El 88% de los sujetos con CLAu y más del 90% con CLET/SLET tenían quemaduras químicas. SLET y CLAu tuvieron tasas de éxito anatómico significativamente más altas en comparación con CLET. 3)
Mazumdar et al. reportaron un caso de LSCD unilateral por lesión alcalina tratado con SLET y autoinjerto conjuntival simultáneos en una sola etapa 2).
Varón de 24 años, LSCD estadio III después de lesión alcalina. La epitelización corneal se completó a los 24 días postoperatorios, y se logró una agudeza visual mejor corregida (BCVA) de 6/12p a los 24 meses de seguimiento. Se demostró la ventaja de la reparación del defecto conjuntival y la reconstrucción limbar simultáneas en una cirugía de una sola etapa. 2)
Si la opacidad del estroma corneal persiste después de la reconstrucción de la superficie ocular, se añade un trasplante de córnea de espesor total o DALK. La DALK es preferible para evitar el rechazo endotelial. Puede ser necesaria la administración a largo plazo de fármacos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus).
En casos unilaterales, se pueden obtener células madre epiteliales corneales del limbo del ojo sano contralateral. En casos bilaterales, ambos ojos tienen daño limbal, por lo que no se pueden obtener células madre epiteliales corneales. Por lo tanto, se selecciona el trasplante de epitelio oral cultivado (COMET) utilizando fuentes celulares alternativas como el epitelio de la mucosa oral.
El objetivo principal de la reconstrucción de la superficie ocular es la estabilización de la superficie ocular, y no garantiza una recuperación visual directa. Si el estroma corneal está opaco, se requiere un tratamiento en dos etapas que incluye un trasplante de córnea después de la reconstrucción. La mejora visual puede tardar desde varios meses hasta más de un año.
Las células madre epiteliales corneales residen dentro de las palizadas de Vogt (POV) en la capa basal del limbo. Las POV consisten en proyecciones papilares del estroma, ricamente irrigadas con vasos sanguíneos y nervios. Este microambiente (nicho) regula la autorrenovación y diferenciación de las células madre.
Las células madre se dividen asimétricamente para autorrenovarse mientras producen células de amplificación transitoria (TAC). Las TAC migran hacia el centro de la córnea, dividiéndose y diferenciándose, y finalmente se convierten en células epiteliales corneales que se desprenden de la superficie.
Cuando las células madre limbares se dañan, se produce una cascada de procesos patológicos.
La superficie corneal conjuntivalizada tiene una función de barrera reducida, lo que provoca defectos epiteliales persistentes recurrentes. La inflamación persistente también puede provocar licuefacción del estroma o perforación.
En COMET (trasplante de epitelio oral mucoso cultivado), la placa de cultivo termosensible es una tecnología central 1). El recubrimiento de poli(N-isopropilacrilamida) en la superficie de la placa de cultivo es hidrofóbico a 37°C y se vuelve hidrofílico cuando se baja la temperatura. Esto permite desprender la lámina celular de la placa de cultivo sin tratamiento enzimático, lo que permite el trasplante manteniendo la adhesión intercelular y la matriz 1).
En los casos de COMET de PMC10219018, las láminas y tejidos trasplantados se evaluaron inmunohistoquímicamente 1).
En Japón, en junio de 2021, el primer producto COMET del mundo, Ocural®, fue cubierto por el seguro médico 1). Ocural® está indicado para LSCD bilateral sin simbléfaron. Para casos con simbléfaron, se selecciona Sakracy® 1).
Toshida et al. informaron los resultados iniciales de dos casos tratados con Ocural®. El caso 1 fue un varón de 79 años (LSCD bilateral en estadio III), y el caso 2 también tenía LSCD bilateral; se confirmó el injerto en ambos. Las láminas postrasplante mostraron expresión de p63, p75NTR y Ki-67, lo que indica el mantenimiento de las características de las células madre y la capacidad proliferativa. 1)
Para LSCD unilateral, se puede usar Nepic® (lámina de células epiteliales limbares autólogas cultivadas) 1).
En Europa, Holoclar® fue el primer trasplante de epitelio limbar autólogo cultivado aprobado como medicamento en la UE 1). Es un pionero en medicina regenerativa para el tratamiento de LSCD y adopta un enfoque diferente (derivado de epitelio limbar vs. derivado de epitelio de mucosa oral) al de Ocural® de Japón.
Mazumdar et al. informaron que combinar SLET con autoinjerto conjuntival (CAG) en un solo tiempo logró simultáneamente la reparación del defecto conjuntival y la reconstrucción limbar. Se produjo epitelización completa al día 24 postoperatorio y la AVMC mejoró a 6/12p a los 24 meses. 2)
En el SLET convencional, el defecto conjuntival se deja como esclera expuesta o se cubre con membrana amniótica, pero la realización simultánea de CAG puede proporcionar una cobertura conjuntival temprana y una superficie ocular estable 2).
En una revisión sistemática de Shanbhag et al. (1857 ojos), la tasa de éxito anatómico general para el trasplante limbar autólogo fue del 69% y la tasa de éxito funcional del 61%. Por técnica, SLET y CLAu mostraron resultados significativamente mejores que CLET. Sin embargo, hubo diferencias significativas en la calidad del estudio y el tamaño de la muestra entre los grupos, lo que requiere precaución en la interpretación. 3)
Se necesita la acumulación futura de ensayos controlados aleatorizados y resultados a largo plazo. Las terapias celulares de próxima generación, como las láminas de células epiteliales corneales derivadas de células iPS, también se encuentran en fase de investigación.
Las láminas de células epiteliales de mucosa oral autólogas cultivadas (CAOMECS) se informaron en 2004 y se ha confirmado su eficacia como autoinjerto para LSCD bilateral. Sin embargo, la observación a largo plazo ha mostrado re-opacificación debido a la invasión vascular desde la córnea periférica en algunos casos. Se sugiere que las diferencias en las propiedades entre el epitelio corneal y el epitelio de la mucosa oral son la causa, y se considera más deseable el uso de las propias células epiteliales corneales para el tratamiento curativo.
La investigación sobre la regeneración corneal utilizando fuentes celulares distintas a las células madre limbares está avanzando.
También se ha demostrado la presencia de células progenitoras en el estroma corneal, y se está investigando la córnea endotelial como nuevo tratamiento para la queratopatía ampollosa, entre otros.
Sí, en 2021 el producto COMET Ocural® fue incluido en el seguro. Sin embargo, solo está disponible en instalaciones que cuentan con oftalmólogos miembros de la Sociedad Japonesa de Córnea y la Sociedad Japonesa de Trasplante de Córnea que hayan completado la capacitación prescrita. La indicación es la deficiencia de células madre limbares de moderada a grave.
