眼表面再建術

External Eye Resurfacing/Reconstruction

1. 안구표면재건술이란?

각막 상피의 줄기세포는 각막과 결막의 경계인 각막윤부(limbus)에 존재합니다. 각막윤부의 울타리 구조(Vogt 주름, POV)가 줄기세포 니치(미세환경)로 기능하여 각막 상피의 항상성을 유지합니다.

이 각막윤부줄기세포가 광범위하게 손상되면 **각막윤부줄기세포결핍증(LSCD)**이 발생합니다. LSCD에서는 각막 상피 재생이 불가능해지고 결막 상피가 각막 표면으로 침범합니다(결막화) ⁴⁾. 그 결과 각막 혼탁, 표층 혈관 신생, 시력 장애가 진행됩니다.

일반 각막 이식은 LSCD에 효과가 없으며, 이식편 표면이 다시 결막화되어 실패합니다 ³⁾. 따라서 정상 각막 상피 줄기세포를 보충하여 안구 표면을 안정화시키는 안구표면재건술이 필요합니다.

재건술의 목표는 시력 회복이 아니라 안구 표면의 안정화입니다. 각막 실질 혼탁이 남아 있는 경우, 안구 표면 안정화 후 전층 각막 이식술(PKP) 또는 심부 전층 각막 이식술(DALK)을 2단계로 시행합니다.

Q 안구 표면 재건술은 어떤 환자에게 적용됩니까?

각막 윤부의 줄기세포가 광범위하게 손상되어 결막 상피가 각막 위로 침범한 환자가 대상입니다. 원인으로는 화학 화상, 스티븐스-존슨 증후군, 안구 반흔성 유천포창, 무홍채증 등이 대표적입니다. 결막 침범이 주변부에 국한된 경증의 경우 먼저 경과 관찰이 이루어집니다.

2. 주요 증상 및 임상 소견

Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.

a는 수술 전으로 각막 전체의 백탁과 표면 불규칙이 심합니다. b부터 d는 재건술 후로 각막 투명성이 개선되고, 윤부 부근의 이식편과 봉합사가 확인됩니다.

자각 증상

시력 저하: 결막화로 인한 각막 혼탁으로 진행성 악화
이물감 및 안통: 각막 상피 불안정화에 동반
눈부심: 각막 표면 불규칙으로 인한 광산란
눈물 흘림: 만성 안구 표면 염증에 기인

임상 소견 (의사가 진찰 시 확인하는 소견)

LSCD의 중증도는 Deng 등의 국제 분류¹⁾에 따라 다음 3단계로 분류됩니다.

분류	결막화 범위	중심 각막
1기	각막윤부 50% 미만 침범	비침습성
2기	각막윤부 50% 이상 침범	비침습성
3기	전주성 각막윤부 침범	중심부 침습

주요 임상 소견은 다음과 같습니다.

Vogt 팰리세이드(POV) 소실: 세극등 현미경에서 각막윤부의 팰리세이드 구조가 관찰되지 않음.
결막화: 각막 위로 결막 상피 침입 및 표층 혈관 신생.
지속성 상피 결손: 각막 상피 치유 지연.
각막 실질 반흔: 만성 염증에 의한 혼탁.
안검구 유착: 중증 사례(SJS, 안구 유천포창)에서 관찰됨.

3. 원인과 위험 요인

LSCD의 원인은 다양하지만, 화학 화상이 가장 흔합니다. 자가 윤부 이식의 체계적 문헌고찰에서 대상 안구의 88%가 화학 화상이었습니다³⁾.

주요 원인은 다음과 같습니다.

화학 화상(알칼리/산): 가장 흔한 원인입니다. 알칼리는 pH 상승으로 인해 깊은 층까지 침투하여 윤부 줄기세포를 광범위하게 파괴합니다⁴⁾. 직장에서의 부상이 많고 저소득층에 흔합니다⁴⁾.
열 화상: 고온 금속, 화염 등에 의한 각막의 열 응고.
스티븐스-존슨 증후군(SJS)/독성 표피 괴사용해(TEN): 급성기 염증으로 인한 윤부 손상.
안구 반흔성 유천포창: 만성 결막염과 반흔화로 인해 윤부 줄기세포가 소실됩니다.
무홍채증: PAX6 유전자 돌연변이와 관련된 선천성 LSCD.
다중 수술 후: 익상편 수술 반복 등으로 윤부가 손상됩니다.
콘택트렌즈 착용: 장기 착용으로 인한 경우는 드물지만 보고가 있습니다.

4. 진단 및 검사 방법

세극등 현미경 검사

가장 기본적인 진단법입니다. Vogt 주름(POV)의 소실, 결막화 범위, 표층 혈관 신생 정도를 평가합니다. 정상적으로는 상측 및 하측 윤부에서 POV가 관찰되기 쉽지만, 10세 이하 및 70세 이상에서는 관찰이 어려울 수 있습니다.

플루오레세인 염색

각막 상피 결손 범위를 시각화합니다. 결막화된 부위는 점상 염색 패턴을 보입니다.

인상 세포검사

각막 표면의 세포를 채취하여 면역염색을 시행합니다. 각막 상피 표지자인 사이토케라틴 3(CK3)/CK12의 소실과 결막 상피 표지자인 CK13/MUC5AC의 발현은 LSCD의 확진에 유용합니다¹⁾.

전안부 빛간섭단층촬영(AS-OCT)

각막 상피 두께와 구조의 변화를 비침습적으로 평가할 수 있습니다. 결막화된 부위는 정상 각막 상피와 다른 반사 패턴을 보입니다.

생체 공초점 현미경

세포 수준에서 POV 구조와 기저 세포 형태를 관찰할 수 있습니다. 각막 상피와 결막 상피의 감별에도 유용하지만, 검사 장비가 제한된 시설에만 있습니다.

5. 표준 치료법

치료 방침 결정

치료법 선택은 단안성인지 양안성인지에 따라 크게 다릅니다. 단안성 LSCD에서는 건강한 눈의 윤부에서 자가 조직을 채취할 수 있지만, 양안성에서는 자가 윤부 조직을 사용할 수 없으므로 구강 점막 상피 등의 대체 세포원을 사용합니다.

CLAu(결막 윤부 자가 이식)

적응증: 단안성 LSCD

방법: 건강한 눈의 윤부 결막에서 2~4시간 분량의 조직을 채취하여 환측 눈의 윤부에 이식합니다.

장점: 단일 수술로 완료되며 배양 시설이 필요하지 않습니다.

SLET (간이 윤부 상피 이식술)

적응증: 단안성 LSCD

방법: 건강한 눈에서 작은 윤부 조직을 채취하여 양막 위에 분산 배치 후 이식합니다.

장점: 채취량이 적어 건강한 눈에 부담이 적습니다.

CLET (배양 윤부 상피 이식술)

적응증: 단안성(소량 채취) 또는 생체 공여자로부터의 동종 이식.

방법: 윤부 상피 세포를 체외에서 배양하여 시트 형태로 이식합니다.

장점: 미세 조직으로부터 넓은 면적의 시트 제작이 가능합니다.

COMET (배양 구강 점막 상피 이식술)

적응증: 양안성 LSCD

방법: 환자 자신의 구강 점막 상피 세포를 배양하여 시트 형태로 이식합니다.

장점: 자가 이식으로 거부 반응이 적고, 양안성에도 대응 가능합니다.

수술법별 성적

Shanbhag 등의 체계적 문헌 고찰³⁾에서는 자가 윤부 줄기세포 이식의 세 가지 수술법을 다음과 같이 비교했습니다.

수술법	해부학적 성공률	기능적 성공률
CLAu	69%	60%
SLET	78%	69%
CLET	61%	52%

CLAu 22개 증례 시리즈(1023안), SLET 4개 연구(253안), CLET 8개 연구(581안) 분석. CLAu 대상의 88%, CLET/SLET 대상의 90% 이상이 화학 화상이었음. SLET과 CLAu는 CLET에 비해 해부학적 성공률이 유의하게 높았음. ³⁾

SLET + 결막 자가이식(CAG)

Mazumdar 등은 알칼리 손상으로 인한 단안 LSCD 환자에서 SLET과 결막 자가이식을 단일 단계로 동시에 시행한 증례를 보고했습니다²⁾.

24세 남성, 알칼리 손상 후 III기 LSCD. 수술 후 24일째 각막상피화가 완료되었고, 24개월 추적 관찰에서 최대교정시력(BCVA) 6/12p를 달성했습니다. 단일 단계 수술로 결막 결손 복원과 윤부 재건을 동시에 수행하는 이점이 입증되었습니다. ²⁾

2단계 수술

안구표면 재건 후 각막 실질 혼탁이 남아 있는 경우, 전층 각막 이식 또는 DALK를 추가합니다. 내피형 거부 반응을 피하기 위해 DALK가 바람직합니다. 면역억제제(사이클로스포린, 타크로리무스)의 장기 투여가 필요할 수 있습니다.

Q 단안성과 양안성에서 치료법이 다른 이유는 무엇인가요?

단안성의 경우 건강한 반대쪽 눈의 윤부에서 각막상피줄기세포를 채취할 수 있습니다. 양안성에서는 양쪽 눈 모두 윤부가 손상되어 각막상피줄기세포를 채취할 수 없습니다. 따라서 구강점막상피 등 대체 세포원을 이용한 배양 이식(COMET)이 선택됩니다.

Q 수술 후 얼마나 지나면 시력이 회복되나요?

안구표면재건술의 주요 목적은 안구표면의 안정화이며, 직접적인 시력 회복을 보장하지 않습니다. 각막 실질에 혼탁이 있는 경우 재건 후 각막 이식을 시행하는 2단계 치료가 필요합니다. 시력 개선에는 수개월에서 1년 이상이 걸릴 수 있습니다.

6. 병태생리학·상세한 발병 기전

윤부줄기세포 니치의 구조

각막상피줄기세포는 윤부 기저층의 Vogt 주름 내에 존재합니다. Vogt 주름은 간질의 유두상 돌기로 구성되며 혈관과 신경이 풍부하게 분포합니다. 이 미세환경(니치)이 줄기세포의 자가재생능과 분화를 조절합니다.

줄기세포는 비대칭 분열을 통해 자가재생하면서 동시에 **일시적 증폭 세포(TAC)**를 생성합니다. TAC는 각막 중심 방향으로 이동하면서 분열·분화하여 최종적으로 각막상피세포가 되어 표면에서 탈락합니다.

LSCD의 발병 기전

윤부줄기세포가 손상되면 다음과 같은 병태가 연쇄적으로 진행됩니다.

각막상피 보충 중단
결막 상피의 각막 표면 침입 (결막화)
각막 상의 술잔세포 출현 (MUC5AC 양성)
표층 혈관 신생 및 만성 염증
각막 실질 반흔화

결막화된 각막 표면은 장벽 기능이 저하되어 지속성 상피 결손이 반복됩니다. 지속적인 염증은 실질 용해나 천공을 초래할 수도 있습니다.

배양 상피 시트 제조 기술

COMET(배양 구강 점막 상피 이식)에서는 온도 반응성 배양 접시가 핵심 기술입니다¹⁾. 배양 접시 표면의 폴리(N-이소프로필아크릴아미드) 코팅은 37°C에서 소수성이며, 온도를 낮추면 친수성으로 변합니다. 이를 통해 효소 처리 없이 세포 시트를 배양 접시에서 분리할 수 있으며, 세포 간 접착과 기질을 유지한 상태로 이식이 가능합니다¹⁾.

줄기세포 마커를 이용한 이식 후 평가

PMC10219018의 COMET 증례에서는 이식 후 시트와 조직을 면역조직화학적으로 평가했습니다¹⁾.

p63: 상피 줄기세포 마커. 이식 시트의 기저 세포에서 양성
p75NTR: 신경영양인자 수용체. 줄기/전구 세포에서 발현
Ki-67: 증식 마커. 기저층에서 세포 분열 확인
CK3: 각막 상피 마커. 이식 후 상피 분화 평가
CK4/CK13: 구강 점막 상피 마커. 이식편의 기원 확인

7. 최신 연구 및 향후 전망

일본 발 재생의료 제품

일본에서는 2021년 6월 세계 최초의 COMET 제품인 **Ocural®**이 건강보험에 포함되었습니다¹⁾. Ocural®은 안구유착이 없는 양안 LSCD에 적응됩니다. 안구유착을 동반한 증례에는 Sakracy®가 선택됩니다¹⁾.

Toshida 등은 Ocural®의 초기 성적 2례를 보고했습니다. 증례 1은 79세 남성(양안 III기 LSCD), 증례 2도 양안 LSCD였으며, 두 증례 모두 생착을 확인했습니다. 이식 후 시트에서는 p63, p75NTR, Ki-67의 발현이 확인되어 줄기세포 특성과 증식능 유지가 입증되었습니다. ¹⁾

단안 LSCD에는 Nepic®(배양 자가 윤부상피세포 시트)을 사용할 수 있습니다¹⁾.

Holoclar®(EU 승인)

유럽에서는 Holoclar®가 배양 자가 윤부상피 이식편으로서 최초로 EU 의약품으로 승인되었습니다¹⁾. LSCD 치료에서 재생의학의 선구자이며, 일본의 Ocural®과는 다른 접근법(윤부상피 유래 vs 구강점막상피 유래)을 취합니다.

SLET + CAG 단일단계 수술

Mazumdar 등의 보고에 따르면, SLET과 결막 자가이식(CAG)을 단일단계로 병행함으로써 결막 결손 복원과 윤부 재건을 동시에 달성했습니다. 수술 후 24일째 완전 상피화되었고, 24개월째 최대교정시력이 6/12p로 개선되었습니다. ²⁾

기존 SLET에서는 결막 결손 부위를 노출된 공막으로 남기거나 양막으로 덮었지만, CAG를 동시 시행함으로써 조기 결막 피복과 안정적인 안구 표면을 얻을 수 있습니다²⁾.

술식 간 성적 비교

Shanbhag 등의 체계적 문헌고찰(1857안)에서 자가 윤부이식 전체의 해부학적 성공률은 69%, 기능적 성공률은 61%였습니다. 술식별로는 SLET과 CLAu가 CLET보다 유의하게 우수한 성적을 보였습니다. 그러나 연구의 질과 표본 크기에 그룹 간 유의한 차이가 있어 해석에 주의가 필요합니다. ³⁾

향후 무작위 대조 시험과 장기 성적의 축적이 필요합니다. iPS 세포 유래 각막상피세포 시트 등 차세대 세포 치료도 연구 단계에 있습니다.

배양 구강점막상피의 장기 과제

배양 자가 구강점막상피세포 시트(CAOMECS)는 2004년에 보고되었으며, 양안 LSCD에 대한 자가이식으로 유효성이 확인되었습니다. 그러나 장기 관찰에서는 각막 주변부로부터의 혈관 침입으로 인한 재혼탁이 일부 증례에서 인정되었습니다. 각막상피와 구강점막상피의 성질 차이가 원인으로 시사되며, 근치적 치료에는 각막상피세포 자체의 사용이 더 바람직한 것으로 간주됩니다.

대체 줄기세포원 연구

각막 윤부 줄기세포 이외의 세포원을 이용한 각막 재생 연구가 진행되고 있습니다.

중간엽 줄기세포(MSC): 골수 유래 MSC를 인간 양막에 이식하여 랫드 각막 표면을 재건한 보고가 있습니다. 상피 분화보다는 염증 및 혈관 신생 억제가 치료 효과에 관여할 가능성이 시사되었습니다. 지방 유래 MSC는 각막 실질 내 주입을 통해 기능적인 각막 실질 세포로의 분화가 확인되었습니다.
치수 줄기세포: 유치에서 분리되며, 각막 윤부 줄기세포 마커를 발현합니다. 토끼 모델에서 안구 표면 재건이 입증되었으나, 인간에서의 유효성은 아직 확인되지 않았습니다.
모낭 줄기세포: 각막 및 각막 윤부 실질 유래 조건 배지를 사용하여 각막 상피 표현형으로의 리프로그래밍이 시험관 실험에서 입증되었습니다.

각막 실질에도 전구세포의 존재가 확인되었으며, 각막 내피에 대해서도 수포성 각막병증 등에 대한 새로운 치료법으로 연구가 진행되고 있습니다.

Q 배양 상피 이식은 일본에서 보험 적용이 되나요?

네, 2021년에 COMET 제품인 Ocural®이 보험 수가에 포함되었습니다. 단, 사용할 수 있는 곳은 일본각막학회 및 일본각막이식학회에 소속되어 소정의 연수를 수료한 안과 전문의가 있는 시설로 제한됩니다. 적응증은 중등도에서 중증의 각막 윤부 줄기세포 결핍증입니다.

8. 참고문헌

Toshida H, Seki T, Kuroda M, et al. Early Clinical Outcomes of the First Commercialized Human Autologous Ex Vivo Cultivated Oral Mucosal Epithelial Cell Sheet Transplantation for Limbal Stem Cell Deficiency. Int J Mol Sci. 2023;24(10):8926.
Mazumdar S, Trehan HS, Agarwal T, et al. Autologous simple limbal stem cell transplantation with conjunctival autograft in a case of unilateral limbal stem cell deficiency secondary to alkali injury. BMJ Case Rep. 2024;17:e261555.
Shanbhag SS, Nikpoor N, Patel CN, et al. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-253.
Trief D, Prescott C. Limbal stem cell deficiency. Ann Eye Sci. 2023;8:13.