眼表面再建術

نکات کلیدی این بیماری

• بازسازی سطح چشم اصطلاحی کلی برای درمان‌های جراحی کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال (LSCD) است.
• حدود ۹۰٪ موارد ناشی از سوختگی شیمیایی (اغلب آسیب قلیایی) است ³⁾.
• برای LSCD یک‌طرفه، CLAu یا SLET و برای دوطرفه، CLET یا COMET اندیکاسیون دارند.
• نرخ موفقیت آناتومیک پیوند خودی ۶۹ تا ۷۸٪ است ³⁾.
• در ژاپن، اولین محصول COMET جهان به نام Ocural® در سال ۲۰۲۱ تأیید شد ¹⁾.

۱. بازسازی سطح چشم چیست؟

سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه در لیمبوس (limbus)، مرز بین قرنیه و ملتحمه، قرار دارند. ساختارهای حصارمانند لیمبوس (palisades of Vogt: POV) به عنوان جایگاه (نیچ) سلول‌های بنیادی عمل کرده و هموستاز اپیتلیوم قرنیه را حفظ می‌کنند.

آسیب گسترده به این سلول‌های بنیادی لیمبال منجر به کمبود سلول‌های بنیادی لیمبال (limbal stem cell deficiency: LSCD) می‌شود. در LSCD، بازسازی اپیتلیوم قرنیه غیرممکن شده و اپیتلیوم ملتحمه به سطح قرنیه حمله می‌کند (ملتحمه‌ای شدن) ⁴⁾. در نتیجه، کدورت قرنیه، عروق‌زایی سطحی و اختلال بینایی پیشرفت می‌کند.

پیوند معمولی قرنیه در LSCD مؤثر نیست و سطح پیوند دوباره ملتحمه‌ای شده و دچار نارسایی می‌شود ³⁾. بنابراین، برای تأمین سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه طبیعی و تثبیت سطح چشم، بازسازی سطح چشم ضروری است.

هدف بازسازی، بهبود بینایی نیست، بلکه تثبیت سطح چشم است. اگر کدورت استرومای قرنیه باقی بماند، پس از تثبیت سطح چشم، پیوند کامل قرنیه (PKP) یا پیوند لایه‌ای عمیق قرنیه (DALK) در دو مرحله انجام می‌شود.

Q بازسازی سطح چشم برای کدام بیماران مناسب است؟

A

بیمارانی که سلول‌های بنیادی لیمبوس قرنیه به طور گسترده آسیب دیده و اپیتلیوم ملتحمه به قرنیه入侵 کرده است، کاندید این عمل هستند. علل شایع شامل سوختگی شیمیایی، سندرم استیونز-جانسون، پمفیگوئید چشمی، و آنیریدیا می‌باشد. در موارد خفیف که تهاجم ملتحمه محدود به محیط است، ابتدا پیگیری انجام می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

تصویر بازسازی سطح خارجی چشم

Anja Viestenz, Christiane Kesper, Thomas Hammer, Joana Heinzelmann, et al. ALT (allogeneic limbal transplantation): a new surgical technique for limbal stem cell deficiency 2022 Aug 19 Int Ophthalmol. 2022 Aug 19; 42(12):3749-3762 Figure 3. PMCID: PMC9617846. License: CC BY.

a قبل از عمل: کدورت کامل قرنیه و ناهمواری شدید سطح. b تا d بعد از بازسازی: شفافیت قرنیه بهبود یافته، پیوند نزدیک لیمبوس و بخیه‌ها قابل مشاهده است.

علائم ذهنی

• کاهش بینایی: به دلیل کدورت قرنیه ناشی از ملتحمه‌ای شدن، به تدریج بدتر می‌شود
• احساس جسم خارجی و درد چشم: به دلیل ناپایداری اپیتلیوم قرنیه
• فوتوفوبی (نورگریزی): به دلیل پراکندگی نور از سطح نامنظم قرنیه
• اشک‌ریزی: ناشی از التهاب مزمن سطح چشم

یافته‌های بالینی (یافته‌هایی که پزشک در معاینه مشاهده می‌کند)

شدت LSCD بر اساس طبقه‌بندی بین‌المللی Deng و همکاران ¹⁾ به سه درجه زیر تقسیم می‌شود.

طبقه‌بندی	وسعت ملتحمه‌ای شدن	قرنیه مرکزی
مرحله I	کمتر از 50% لیمبوس	غیرتهاجمی
مرحله II	50% یا بیشتر لیمبوس	غیرتهاجمی
مرحله III	درگیر کل محیط	تهاجم مرکزی

یافته‌های بالینی اصلی به شرح زیر است:

• از بین رفتن Palisades of Vogt (POV): ساختار حصارمانند لیمبوس در معاینه با لامپ شکافی قابل مشاهده نیست
• ملتحمه‌ای شدن (conjunctivalization): نفوذ اپیتلیوم ملتحمه به قرنیه و رگ‌زایی سطحی
• نقص اپیتلیال پایدار: تاخیر در بهبود اپیتلیوم قرنیه
• اسکار استرومای قرنیه: کدورت ناشی از التهاب مزمن
• چسبندگی پلک به کره چشم (symblepharon): در موارد شدید (SJS، پمفیگوئید چشمی) دیده می‌شود

3. علل و عوامل خطر

علل LSCD متنوع هستند، اما سوختگی شیمیایی شایع‌ترین علت است. در یک مرور سیستماتیک از پیوند لیمبوس اتولوگ، 88٪ از چشم‌های مورد مطالعه دچار سوختگی شیمیایی بودند³⁾.

علل اصلی در زیر آورده شده است.

• سوختگی شیمیایی (قلیایی/اسیدی): شایع‌ترین علت. مواد قلیایی با افزایش pH به عمق نفوذ کرده و سلول‌های بنیادی لیمبوس را به طور گسترده تخریب می‌کنند⁴⁾. اغلب در محل کار رخ می‌دهد و در اقشار کم‌درآمد شایع‌تر است⁴⁾.
• سوختگی حرارتی: انعقاد حرارتی قرنیه ناشی از فلز داغ، شعله و غیره
• سندرم استیونز-جانسون (SJS) / نکروز اپیدرمی سمی (TEN): آسیب لیمبوس ناشی از التهاب فاز حاد
• پمفیگوئید چشمی: ملتحمه مزمن و ایجاد اسکار منجر به از بین رفتن سلول‌های بنیادی لیمبوس می‌شود
• آنیریدیا: LSCD مادرزادی همراه با جهش ژن PAX6
• پس از جراحی‌های متعدد: آسیب لیمبوس ناشی از جراحی‌های مکرر ناخنک و غیره
• استفاده از لنزهای تماسی: نادر اما مواردی با استفاده طولانی مدت گزارش شده است

پیشگیری و مراقبت روزانه

اگر ماده شیمیایی وارد چشم شد، مهم‌ترین اقدام شستشوی فوری با آب فراوان است. استفاده از عینک محافظ در محل کار برای پیشگیری مؤثر است. به افرادی که سابقه SJS دارند توصیه می‌شود به طور منظم توسط چشم‌پزشک معاینه شوند.

4. تشخیص و روش‌های آزمایش

معاینه با لامپ شکاف

این اساسی‌ترین روش تشخیصی است. ناپدید شدن POV، وسعت ملتحمه‌ای شدن و میزان عروق‌زایی سطحی ارزیابی می‌شود. به طور طبیعی، POV در لیمبوس فوقانی و تحتانی به راحتی قابل مشاهده است، اما در افراد زیر 10 سال و بالای 70 سال ممکن است مشاهده آن دشوار باشد.

رنگ‌آمیزی فلورسئین

برای تجسم ناحیه نقص اپیتلیال قرنیه استفاده می‌شود. نواحی ملتحمه‌ای شده الگوی رنگ‌آمیزی نقطه‌ای نشان می‌دهند.

Impression cytology

سلول‌های سطح قرنیه جمع‌آوری شده و رنگ‌آمیزی ایمنی انجام می‌شود. از بین رفتن سیتوکراتین 3 (CK3)/CK12 به عنوان نشانگر اپیتلیال قرنیه و بیان CK13/MUC5AC به عنوان نشانگر اپیتلیال ملتحمه برای تشخیص قطعی LSCD مفید است¹⁾.

توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (AS-OCT)

می‌تواند ضخامت و تغییرات ساختاری اپیتلیوم قرنیه را به صورت غیرتهاجمی ارزیابی کند. نواحی ملتحمه‌ای شده الگوی بازتابی متفاوتی نسبت به اپیتلیوم طبیعی قرنیه نشان می‌دهند.

میکروسکوپ کانفوکال in vivo

می‌توان ساختارهای POV و مورفولوژی سلول‌های پایه را در سطح سلولی مشاهده کرد. همچنین برای تمایز بین اپیتلیوم قرنیه و ملتحمه مفید است، اما تجهیزات معاینه فقط در مراکز محدودی موجود است.

5. روش‌های درمانی استاندارد

تعیین استراتژی درمان

انتخاب روش درمان بسته به یک طرفه یا دو طرفه بودن بیماری تفاوت زیادی دارد. در LSCD یک طرفه، می‌توان بافت اتولوگ از لیمبوس چشم سالم برداشت، اما در موارد دو طرفه، بافت لیمبال اتولوگ در دسترس نیست، بنابراین از منابع سلولی جایگزین مانند اپیتلیوم مخاط دهان استفاده می‌شود.

CLAu (پیوند اتولوگ ملتحمه-لیمبوس)

اندیکاسیون: LSCD یک طرفه

روش: برداشت بافت به مدت ۲ تا ۴ ساعت از لیمبوس و ملتحمه چشم سالم و پیوند به لیمبوس چشم مبتلا

مزایا: یک مرحله جراحی کامل می‌شود و نیازی به مرکز کشت نیست

SLET (پیوند اپیتلیوم لیمبال ساده)

اندیکاسیون: LSCD یک طرفه

روش: برداشت قطعه کوچکی از بافت لیمبال از چشم سالم و پیوند آن به صورت پراکنده روی آمنیون

مزایا: برداشت کم و فشار کم بر چشم سالم

CLET (پیوند اپیتلیوم لیمبال کشت داده شده)

اندیکاسیون: یک طرفه (برداشت کم) یا آلوگرافت از دهنده زنده

روش: کشت سلول‌های اپیتلیال لیمبال در خارج از بدن و پیوند به صورت ورقه

مزایا: امکان ساخت ورقه بزرگ از بافت بسیار کوچک

COMET (پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشت داده شده)

اندیکاسیون: LSCD دو طرفه

روش: کشت سلول‌های اپیتلیال مخاط دهان خود بیمار و پیوند به صورت ورقه

مزایا: به دلیل پیوند خودی، واکنش رد کم و قابل استفاده در موارد دو طرفه

نتایج بر اساس روش جراحی

در مرور سیستماتیک Shanbhag و همکاران³⁾، سه روش پیوند سلول‌های بنیادی لیمبال خودی به شرح زیر مقایسه شده است.

روش جراحی	موفقیت آناتومیک	موفقیت عملکردی
CLAu	۶۹٪	۶۰٪
SLET	۷۸٪	۶۹٪
CLET	۶۱٪	۵۲٪

تحلیل ۲۲ سری موردی CLAu (۱۰۲۳ چشم)، ۴ مطالعه SLET (۲۵۳ چشم)، ۸ مطالعه CLET (۵۸۱ چشم). ۸۸٪ موارد CLAu و بیش از ۹۰٪ موارد CLET/SLET ناشی از سوختگی شیمیایی بودند. SLET و CLAu موفقیت آناتومیک به‌طور معنی‌داری بالاتری نسبت به CLET داشتند. ³⁾

SLET + پیوند خودی ملتحمه (CAG)

مزومدار و همکاران موردی از LSCD یک‌طرفه ناشی از آسیب قلیایی را گزارش کردند که در آن SLET و پیوند خودی ملتحمه به‌صورت یک‌مرحله‌ای انجام شد. ²⁾

مرد ۲۴ ساله، LSCD مرحله III پس از آسیب قلیایی. اپیتلیال‌سازی قرنیه ۲۴ روز پس از جراحی کامل شد و در ۲۴ ماه پیگیری، بهترین corrected visual acuity (BCVA) 6/12p حاصل شد. مزیت ترمیم همزمان نقص ملتحمه و بازسازی لیمبوس در جراحی یک‌مرحله‌ای نشان داده شد. ²⁾

جراحی دو مرحله‌ای

در صورت باقی‌ماندن کدورت استرومای قرنیه پس از بازسازی سطح چشم، پیوند تمام‌لایه قرنیه یا DALK اضافه می‌شود. برای جلوگیری از رد اندوتلیال، DALK ترجیح داده می‌شود. ممکن است مصرف طولانی‌مدت داروهای سرکوب‌کننده ایمنی (سیکلوسپورین، تاکرولیموس) لازم باشد.

نکات مهم در درمان

• جراحی در مرحله التهاب حاد خطر افتادن پیوند را افزایش می‌دهد، بنابراین پس از فروکش التهاب انجام می‌شود
• در پمفیگوئید چشمی و سندرم استیونز-جانسون، مداخله جراحی ممکن است التهاب را تحریک کرده و به سرعت وضعیت را بدتر کند
• در پیوند آلوگرافت، سرکوب ایمنی طولانی‌مدت ضروری است

Q چرا درمان در موارد یک‌طرفه و دوطرفه متفاوت است؟

A

در موارد یک‌طرفه، می‌توان سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه را از لیمبوس چشم سالم مقابل برداشت. در موارد دوطرفه، لیمبوس هر دو چشم آسیب دیده است، بنابراین نمی‌توان سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه را برداشت. به همین دلیل، پیوند کشت‌شده با استفاده از منابع سلولی جایگزین مانند اپیتلیوم مخاط دهان (COMET) انتخاب می‌شود.

Q بینایی پس از جراحی چقدر طول می‌کشد تا بهبود یابد؟

A

هدف اصلی بازسازی سطح چشم، تثبیت سطح چشم است و بهبود مستقیم بینایی را تضمین نمی‌کند. اگر استرومای قرنیه کدر باشد، درمان دو مرحله‌ای شامل پیوند قرنیه پس از بازسازی لازم است. بهبود بینایی ممکن است چند ماه تا بیش از یک سال طول بکشد.

6. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز بیماری

ساختار نیچ سلول‌های بنیادی لیمبوس

سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه در لایه پایه لیمبوس درون برآمدگی‌های پالیزادی (POV) قرار دارند. POV از برجستگی‌های پاپیلاری استروما تشکیل شده و سرشار از عروق و اعصاب است. این ریزمحیط (نیچ) خودنوسازی و تمایز سلول‌های بنیادی را کنترل می‌کند.

سلول‌های بنیادی از طریق تقسیم نامتقارن خودنوسازی می‌کنند و در عین حال سلول‌های تقویت‌کننده گذرا (TAC) تولید می‌کنند. TACها در حین حرکت به سمت مرکز قرنیه تقسیم و تمایز می‌یابند و در نهایت به سلول‌های اپیتلیال قرنیه تبدیل شده و از سطح جدا می‌شوند.

مکانیسم بروز LSCD

هنگامی که سلول‌های بنیادی لیمبوس آسیب می‌بینند، شرایط زیر به صورت زنجیره‌ای پیشرفت می‌کند:

1. توقف جایگزینی اپیتلیوم قرنیه
2. تهاجم اپیتلیوم ملتحمه به سطح قرنیه (ملتحمه‌ای شدن)
3. ظهور سلول‌های جامی روی قرنیه (MUC5AC مثبت)
4. نئوواسکولاریزاسیون سطحی و التهاب مزمن
5. اسکار شدن استرومای قرنیه

سطح قرنیه ملتحمه‌ای شده عملکرد سد را کاهش می‌دهد و نقص اپیتلیال پایدار مکرر رخ می‌دهد. تداوم التهاب ممکن است منجر به ذوب استروما یا سوراخ شدن شود.

تکنیک تولید لایه اپیتلیال کشت‌شده

در COMET (پیوند اپیتلیوم مخاط دهان کشت‌شده)، ظروف کشت پاسخ‌دهنده به دما فناوری اصلی هستند¹⁾. پوشش پلی (N-ایزوپروپیل‌آکریل‌آمید) روی سطح ظرف کشت در دمای 37 درجه سانتی‌گراد آب‌گریز و با کاهش دما آب‌دوست می‌شود. این امر امکان جداسازی لایه سلولی از ظرف کشت بدون درمان آنزیمی را فراهم می‌کند و پیوند با حفظ اتصالات بین سلولی و ماتریکس امکان‌پذیر است¹⁾.

ارزیابی پس از پیوند با نشانگرهای سلول بنیادی

در موارد COMET از PMC10219018، لایه و بافت پیوندی با ایمونوهیستوشیمی ارزیابی شد¹⁾.

• p63: نشانگر سلول بنیادی اپیتلیال. در سلول‌های پایه لایه پیوندی مثبت است
• p75NTR: گیرنده فاکتور نوروتروفیک. در سلول‌های بنیادی/پیش‌ساز بیان می‌شود
• Ki-67: نشانگر تکثیر. تقسیم سلولی در لایه پایه تأیید می‌شود
• CK3: نشانگر اپیتلیوم قرنیه. تمایز اپیتلیال پس از پیوند ارزیابی می‌شود
• CK4/CK13: نشانگر اپیتلیوم مخاط دهان. تأیید منشأ پیوند

7. تحقیقات جدید و چشم‌اندازهای آینده

محصولات پزشکی بازساختی ژاپنی

در ژاپن، در ژوئن 2021، اولین محصول COMET در جهان به نام Ocural® تحت پوشش بیمه قرار گرفت ¹⁾. Ocural® برای LSCD دوطرفه بدون Symblepharon (چسبندگی پلک به کره چشم) مناسب است. برای موارد همراه با Symblepharon، از Sakracy® استفاده می‌شود ¹⁾.

توشیدا و همکاران نتایج اولیه دو مورد از Ocural® را گزارش کردند. مورد اول یک مرد 79 ساله (LSCD مرحله III دوطرفه) و مورد دوم نیز LSCD دوطرفه بود که در هر دو پیوند موفقیت‌آمیز بود. در لایه‌های پیوندی پس از جراحی، بیان p63، p75NTR و Ki-67 تأیید شد که نشان‌دهنده حفظ ویژگی‌های سلول‌های بنیادی و توانایی تکثیر است. ¹⁾

برای LSCD یک طرفه، Nepic® (لایه سلول‌های اپیتلیال لیمبوس اتولوگ کشت‌شده) قابل استفاده است ¹⁾.

Holoclar® (تأیید شده در اتحادیه اروپا)

در اروپا، Holoclar® به عنوان اولین پیوند اپیتلیال لیمبوس اتولوگ کشت‌شده به عنوان یک داروی اتحادیه اروپا تأیید شد ¹⁾. این محصول پیشگام پزشکی بازساختی در درمان LSCD است و رویکرد متفاوتی (مشتق از اپیتلیوم لیمبوس در مقابل اپیتلیوم مخاط دهان) نسبت به Ocural® ژاپنی دارد.

جراحی تک مرحله‌ای SLET + CAG

در گزارش مازومدار و همکاران، انجام همزمان SLET و پیوند اتولوگ ملتحمه (CAG) در یک مرحله، ترمیم نقص ملتحمه و بازسازی لیمبوس را به طور همزمان محقق کرد. اپیتلیال‌سازی کامل در روز 24 پس از جراحی رخ داد و BCVA در 24 ماه به 6/12p بهبود یافت. ²⁾

در SLET سنتی، ناحیه نقص ملتحمه یا به صورت صلبیه در معرض باقی می‌ماند یا با آمنیون پوشانده می‌شود، اما انجام همزمان CAG ممکن است پوشش زودهنگام ملتحمه و سطح پایدار چشم را فراهم کند ²⁾.

مقایسه نتایج بین روش‌های جراحی

در مرور سیستماتیک شانباگ و همکاران (1857 چشم)، نرخ موفقیت آناتومیک کلی برای پیوند اتولوگ لیمبوس 69% و نرخ موفقیت عملکردی 61% بود. از نظر روش جراحی، SLET و CLAu نتایج بهتری نسبت به CLET نشان دادند. با این حال، کیفیت مطالعات و حجم نمونه بین گروه‌ها تفاوت معنی‌داری داشت و تفسیر نتایج نیاز به احتیاط دارد. ³⁾

در آینده، کارآزمایی‌های تصادفی کنترل‌شده و جمع‌آوری نتایج بلندمدت ضروری است. درمان‌های سلولی نسل بعدی مانند لایه‌های سلول‌های اپیتلیال قرنیه مشتق از سلول‌های iPS نیز در مرحله تحقیقاتی قرار دارند.

چالش‌های بلندمدت اپیتلیوم مخاط دهان کشت‌شده

لایه سلول‌های اپیتلیال مخاط دهان کشت‌شده (CAOMECS) در سال 2004 گزارش شد و اثربخشی آن به عنوان پیوند اتولوگ برای LSCD دوطرفه تأیید شده است. با این حال، در پیگیری طولانی‌مدت، در برخی موارد کدورت مجدد به دلیل نفوذ عروق از ناحیه اطراف قرنیه مشاهده شده است. تفاوت در ویژگی‌های اپیتلیوم قرنیه و اپیتلیوم مخاط دهان به عنوان علت احتمالی مطرح شده است و استفاده از سلول‌های اپیتلیال قرنیه خود بیمار برای درمان ریشه‌ای مطلوب‌تر در نظر گرفته می‌شود.

تحقیق در مورد منابع سلول بنیادی جایگزین

تحقیقات در زمینه بازسازی قرنیه با استفاده از منابع سلولی غیر از سلول‌های بنیادی لیمبوس در حال پیشرفت است.

• سلول‌های بنیادی مزانشیمی (MSC): گزارش شده است که MSC مشتق از مغز استخوان بر روی غشای آمنیوتیک انسانی پیوند شده و سطح قرنیه موش را بازسازی کرده است. احتمال داده می‌شود که مهار التهاب و رگ‌زایی به جای تمایز اپیتلیال در اثر درمانی نقش داشته باشد. MSC مشتق از چربی با تزریق به استرومای قرنیه به سلول‌های استرومایی عملکردی تمایز یافته‌اند.
• سلول‌های بنیادی پالپ دندان: از دندان‌های شیری جدا شده و نشانگرهای سلول بنیادی لیمبوس را بیان می‌کنند. بازسازی سطح چشم در مدل خرگوش نشان داده شده است، اما اثربخشی در انسان تأیید نشده است.
• سلول‌های بنیادی فولیکول مو: با استفاده از محیط کشت شرطی مشتق از استرومای قرنیه و لیمبوس، بازبرنامه‌ریزی به فنوتیپ اپیتلیال قرنیه در آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داده شده است.

وجود سلول‌های پیش‌ساز در استرومای قرنیه نیز نشان داده شده است و تحقیقات در مورد اندوتلیوم قرنیه به عنوان یک درمان جدید برای کراتوپاتی تاولی و غیره در حال پیشرفت است.

برای بیماران: حتماً بخوانید

پیوند اپیتلیوم کشت‌شده و محصولات پزشکی بازساختی که در اینجا معرفی شدند، فقط در مراکز تخصصی محدودی انجام می‌شوند. اندیکاسیون و اثربخشی درمان بسته به وضعیت بیمار متفاوت است. حتماً با چشم‌پزشک متخصص خود مشورت کنید. این درمان‌ها شامل روش‌های در مرحله تحقیقاتی نیز هستند و برای همه بیماران قابل استفاده نیستند.

Q آیا پیوند اپیتلیوم کشت‌شده در ژاپن تحت پوشش بیمه است؟

A

بله، در سال 2021 محصول COMET به نام Ocural® تحت پوشش بیمه قرار گرفت. با این حال، فقط در مراکزی قابل استفاده است که چشم‌پزشک متخصص عضو انجمن قرنیه ژاپن و انجمن پیوند قرنیه ژاپن بوده و دوره آموزشی مشخصی را گذرانده باشد. اندیکاسیون آن کمبود سلول بنیادی لیمبوس با شدت متوسط تا شدید است.

8. منابع

1. Toshida H, Seki T, Kuroda M, et al. Early Clinical Outcomes of the First Commercialized Human Autologous Ex Vivo Cultivated Oral Mucosal Epithelial Cell Sheet Transplantation for Limbal Stem Cell Deficiency. Int J Mol Sci. 2023;24(10):8926.
2. Mazumdar S, Trehan HS, Agarwal T, et al. Autologous simple limbal stem cell transplantation with conjunctival autograft in a case of unilateral limbal stem cell deficiency secondary to alkali injury. BMJ Case Rep. 2024;17:e261555.
3. Shanbhag SS, Nikpoor N, Patel CN, et al. Autologous limbal stem cell transplantation: a systematic review of clinical outcomes with different surgical techniques. Br J Ophthalmol. 2020;104:247-253.
4. Trief D, Prescott C. Limbal stem cell deficiency. Ann Eye Sci. 2023;8:13.