ایزوترتینوئین (isotretinoin، 13-cis-رتینوئیک اسید) یک رتینوئید (مشتق ویتامین A) است که برای درمان آکنه ندولوسیستیک استفاده میشود. با کاهش اندازه غدد سباسه و مهار تولید سبوم عمل میکند و معمولاً با دوز روزانه ۰.۵ تا ۱ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن تا رسیدن به دوز تجمعی ۱۲۰ تا ۱۴۰ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم تجویز میشود. ۶۰ تا ۹۵٪ ضایعات ندولوسیستیک ناپدید شده و بهبودی طولانیمدت حاصل میشود.
با این حال، ایزوترتینوئین عوارض جانبی متعددی دارد. ۹۸٪ بیماران حداقل یک عارضه جانبی را تجربه میکنند که از میان آنها، ضایعات چشمی تا ۸.۹۶٪ را تشکیل میدهند. علاوه بر آکنه، گاهی برای درمان روزاسه، ایکتیوز، پیتیریازیس روبرا پیلاریس و کارسینوم سلول سنگفرشی نیز استفاده میشود.
شایعترین عوارض چشمی خشکی چشم، بلفاریت، نارسایی غدد میبومین و ورم ملتحمه هستند، اما عوارض متنوع دیگری مانند ناهنجاریهای قرنیه، تغییرات بینایی، اختلالات شبکیه و کدورت عدسی نیز گزارش شده است. متابولیت ایزوترتینوئین، 13-cis-رتینوئیک اسید، برای سلامت غدد میبومین مضر شناخته شده است1)2)3).
فراوانی عوارض چشمی ناشی از ایزوترتینوئین حدود ۹٪ گزارش شده است و در همه بیماران رخ نمیدهد. همچنین تمایل وابسته به دوز دارد و در دوزهای پایین کمتر از ۰.۲۵ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم در روز، فراوانی و شدت عوارض به طور قابل توجهی کاهش مییابد. خشکی و ناراحتی چشم شایعترین علائم هستند، اما بیشتر آنها پس از پایان درمان بهبود مییابند. در صورت بروز علائم نگرانکننده، باید زودتر به چشمپزشک مراجعه کرد.
ناهنجاریهای بخش قدامی چشم
نارسایی غدد میبومین: کوچکشدن اندازه و کاهش عملکرد غدد میبومین. منجر به افزایش اسمولاریته اشک و افزایش تبخیر میشود.
بلفاریت (التهاب پلک): التهاب مزمن لبه پلک. در ۳۴.۵ تا ۴۰٪ بیماران رخ میدهد. معمولاً یک ماه پس از قطع دارو برطرف میشود.
کراتوکونژونکتیویت خشک: کاهش زمان شکست لایه اشکی (TBUT) مشخصه آن است. تست شیرمر اغلب طبیعی است.
بلفاروکونژونکتیویت (التهاب پلک و ملتحمه): وابسته به دوز. با التهاب لبه پلک، پوستهریزی و کونژونکتیویت پاپیلری مشخص میشود.
ناهنجاریهای قرنیه، شبکیه و عدسی
کراتیت و کدورت قرنیه: ضخیم شدن اپیتلیوم و نازک شدن استرومای قرنیه رخ میدهد، اما سه ماه پس از قطع دارو به حالت اولیه بازمیگردد.
ناهنجاریهای شبکیه: ناهنجاری رنگدانهای، خونریزی پیشماکولار، نازک شدن لایه فیبرهای عصبی شبکیه و انسداد ورید مرکزی شبکیه به ندرت گزارش شده است.
کدورت عدسی: کدورت زیرکپسولی خلفی، کدورت قشری قدامی و واکوئلهای قشری عدسی به ندرت رخ میدهد.
فشار خون بالای داخل جمجمه ایدیوپاتیک: همراه با ادم پاپی. خطر در مصرف همزمان تتراسایکلین افزایش مییابد.
| ناحیه | عوارض جانبی شایع | عوارض جانبی نادر |
|---|---|---|
| سطح چشم و پلک | خشکی چشم، بلفاریت، اختلال عملکرد غدد میبومین | شالازیون، خونریزی زیرملتحمه |
| قرنیه | کراتیت، کدورت قرنیه | فعال شدن هرپس قرنیه |
| شبکیه و عصب بینایی | — | ادم پاپی، CRVO، نازک شدن RNFL |
در یک مطالعه آیندهنگر توسط Egger و همکاران، 34.5% از 55 بیمار مصرفکننده ایزوترتینوئین دچار کونژنکتیویت خشک و 40% دچار بلفاریت شدند. همچنین نشان داده شد که فلور باکتریایی ملتحمه ممکن است تغییر کند.
به عنوان تغییرات انکساری، نزدیکبینی برگشتپذیر تا 4 دیوپتر گزارش شده است. کاهش دید رنگی نیز با ایزوترتینوئین مرتبط دانسته شده است، اما بیشتر موارد پس از قطع دارو بهبود مییابند.
بسیاری از عوارض چشمی برگشتپذیر هستند و 1 تا 3 ماه پس از قطع دارو بهبود مییابند. با این حال، تغییرات ناشی از آپوپتوز (مرگ سلولی) سلولهای اپیتلیال غدد میبومین ممکن است دائمی باشند و خشکی چشم مزمن باقی بماند. به ندرت، موارد دائمی شبکوری نیز گزارش شده است. در صورت بروز علائم چشمی در طول درمان، باید زودتر به چشمپزشک مراجعه کرده و در صورت لزوم تنظیم دوز یا قطع دارو را در نظر گرفت.
مکانیسم اصلی عوارض چشمی ایزوترتینوئین، سمیت مستقیم بر سلولهای اپیتلیال غدد میبومین است. 13-cis-رتینوئیک اسید دارای اثرات زیر است1)3).
این اثرات باعث آتروفی و کراتینه شدن غدد میبوم و اختلال در ترشح لیپید میشود. کاهش لایه لیپیدی اشک، تبخیر اشک را افزایش داده و منجر به خشکی چشم از نوع تبخیری میشود1)2).
عوارض جانبی چشمی تمایل به وابستگی به دوز دارند.
| دوز مصرفی | فراوانی/شدت عوارض جانبی |
|---|---|
| 1 میلیگرم/کیلوگرم در روز | 98٪ دارای عوارض جانبی |
| 0.5 تا 1 میلیگرم/کیلوگرم در روز | فراوانی استاندارد عوارض جانبی |
| کمتر از 0.25 میلیگرم/کیلوگرم در روز | نیمی بدون عوارض جانبی |
برای کاهش عوارض جانبی چشمی، توصیه میشود دوز پایین (0.15 تا 0.40 میلیگرم/کیلوگرم در روز) با دوز تجمعی کمتر از 120 میلیگرم/کیلوگرم حفظ شود.
ایزوترتینوئین به عنوان یک عامل خطر برای بیماریهای سطح چشم در طبقهبندی بینالمللی TFOS (انجمن لایه اشکی و سطح چشم) نیز ذکر شده است 4). داروهای درمان آکنه و روزاسه میتوانند باعث خشکی چشم، اختلال عملکرد غدد میبومین، التهاب ملتحمه و نوروپاتی قرنیه شوند 4).
مصرف همزمان با آنتیبیوتیکهای تتراسایکلین خطر افزایش فشار داخل جمجمه ایدیوپاتیک را افزایش میدهد. همچنین در بیماران با استعداد ترومبوز، باید به افزایش خطر انسداد ورید مرکزی شبکیه توجه کرد.
تأثیرات چشمی ایزوترتینوئین اغلب ابتدا در معاینات منظم پوست شناسایی میشود. در صورت وجود علائم زیر، بیمار باید به چشمپزشک ارجاع داده شود:
غربالگری با پرسشنامه OSDI مفید است.
از ویژگیهای خشکی چشم ناشی از ایزوترتینوئین، الگوی طبیعی تست شیرمر اما کاهش TBUT است که نشاندهنده مکانیسم افزایش تبخیر به دلیل نارسایی غدد میبومین میباشد 2).
در صورت بروز عوارض جانبی چشمی، ابتدا تغییر به دوز پایینتر را در نظر بگیرید. کاهش دوز به 0.15 تا 0.40 میلیگرم به ازای هر کیلوگرم در روز بسیاری از علائم را کاهش میدهد. در موارد شدید یا در صورت تداوم یا پیشرفت علائم، قطع ایزوترتینوئین را در نظر بگیرید.
اشک مصنوعی: موارد زیر توصیه میشود:
کمپرس گرم و تمیز کردن پلک: برای نارسایی غدد میبومین، کمپرس گرم روزانه برای ذوب چربی غدد میبومین و تمیز کردن لبه پلک با سواب پنبهای انجام شود.
پماد چشمی هنگام خواب: برای جلوگیری از خشکی قرنیه در شب مؤثر است.
توصیه میشود از ابتدای درمان بهطور پیشگیرانه از اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده استفاده شود. انجام کمپرس گرم روزانه و تمیز کردن پلکها برای حفظ عملکرد غدد میبومین نیز مهم است. برخی مطالعات نشان میدهند که مصرف اسیدهای چرب امگا-۳ ممکن است کیفیت ترشحات غدد میبومین را بهبود بخشد. همچنین، تجویز با دوز پایین (۱۵/۰ تا ۴۰/۰ میلیگرم به ازای هر کیلوگرم وزن بدن در روز) در کاهش عوارض چشمی مؤثر است. از محیطهای خشک خودداری کرده و در صورت لزوم از عینکهای مرطوبکننده استفاده کنید.
پاتوفیزیولوژی اصلی عوارض چشمی ایزوترتینوئین، آسیب به غدد میبومین است. ۱۳-سیس-رتینوئیک اسید مستقیماً بر سلولهای اپیتلیال غدد میبومین اثر کرده و باعث مهار تکثیر، القای آپوپتوز و تغییرات در بیان ژن میشود1)3).
در کارگاه بینالمللی اختلال عملکرد غدد میبومین گزارش شده است که ۱۳-سیس-رتینوئیک اسید و رتینوئیدها به طور کلی میتوانند آسیبهای جدی مانند کراتینه شدن، آتروفی و ترشح غیرطبیعی در غدد میبومین ایجاد کنند2).
آتروفی غدد میبومین باعث کاهش لایه لیپیدی اشک و افزایش تبخیر اشک میشود. این پاتوفیزیولوژی خشکی چشم از نوع تبخیری است. مطالعه ماترز و همکاران نشان داد که ایزوترتینوئین باعث کاهش اندازه غدد میبومین، افزایش اسمولاریته اشک و افزایش تبخیر اشک میشود.
رتینوئیک اسید بیان گیرنده آندروژن در سلولهای غدد اشکی را کاهش داده و تکثیر این سلولها را مهار میکند2). این امر میتواند منجر به آتروفی غدد اشکی و کاهش ترشح اشک شود. با این حال، از آنجایی که بسیاری از بیماران تست شیرمر نرمال دارند، تصور میشود که پاتوفیزیولوژی اصلی خشکی چشم ناشی از ایزوترتینوئین، تبخیر ناشی از اختلال عملکرد غدد میبومین است.
ایزوترتینوئین باعث ضخیم شدن اپیتلیوم قرنیه و نازک شدن استرومای قرنیه میشود. همچنین، تیزتر شدن قرنیه گزارش شده است که میتواند باعث تغییرات انکساری (نزدیکبینی) شود. این تغییرات سه ماه پس از قطع دارو بهبود مییابند.
ایزوترتینوئین ممکن است با اتصال به جایگاههای طبیعی اتصال رتینول روی سطح سلولها یا مولکولهای انتقالدهنده رقابت کرده و به سلولهای بینایی استوانهای و مخروطی آسیب برساند. تغییرات در زمان نهفتگی موج b الکترورتینوگرام نشاندهنده این سمیت شبکیهای است. در بیماران با استعداد ترومبوز، ایزوترتینوئین ممکن است خطر انسداد ورید مرکزی شبکیه را افزایش دهد.
در مطالعهای روی بیمارانی که به مدت 4 ماه یا بیشتر تحت درمان با ایزوترتینوئین سیستمیک قرار گرفته بودند، گروهی که علاوه بر پلاک مجرای اشکی تحتانی، اسیدهای چرب امگا 3 نیز دریافت کردند، اگرچه تفاوت معنیداری در نمرات OSDI، TBUT، اسمولاریته اشک و Schirmer مشاهده نشد، اما کیفیت میبوم به طور معنیداری بهبود یافت 2). این نشان میدهد که اسیدهای چرب امگا 3 ممکن است در پیشگیری از اختلال عملکرد غدد میبوم مؤثر باشند.
در TFOS DEWS III سال 2025، مجدداً تأیید شد که ایزوترتینوئین (13-cis-رتینوئیک اسید) برای سلامت غدد میبوم مضر است 3). مهار تکثیر و القای مرگ سلولی در سلولهای اپیتلیال غدد میبوم به عنوان مکانیسم ایجاد اختلال عملکرد غدد میبوم ذکر شده است.
نیاز به ایجاد پروتکل دوزینگ بهینه برای به حداقل رساندن عوارض چشمی ایزوترتینوئین، توسعه نشانگرهای تشخیص زودهنگام آسیب غدد میبوم، و انجام کارآزماییهای تصادفی کنترل شده بزرگ در مورد اثربخشی مداخلات پیشگیرانه (اسیدهای چرب امگا 3، پلاک مجرای اشکی و غیره) وجود دارد.
