Isotretinoin (isotretinoin, axit 13-cis-retinoic) là một retinoid (dẫn xuất vitamin A) được sử dụng để điều trị mụn trứng cá dạng nang. Nó hoạt động bằng cách thu nhỏ kích thước tuyến bã nhờn và ức chế sản xuất bã nhờn, thường được dùng với liều 0,5-1 mg/kg/ngày cho đến khi đạt liều tích lũy 120-140 mg/kg. 60-95% tổn thương dạng nang biến mất và đạt được sự thuyên giảm lâu dài.
Tuy nhiên, isotretinoin có nhiều tác dụng phụ. 98% bệnh nhân gặp một số tác dụng phụ, và tổn thương mắt chiếm tới 8,96% trong số đó. Ngoài mụn trứng cá, đôi khi nó được dùng để điều trị bệnh rosacea, vảy cá, bệnh vảy phấn đỏ nang lông và ung thư biểu mô tế bào vảy.
Các tác dụng phụ về mắt thường gặp nhất là khô mắt, viêm bờ mi, rối loạn tuyến Meibom và viêm kết mạc, nhưng các biến chứng mắt đa dạng như bất thường giác mạc, thay đổi thị lực, rối loạn võng mạc và đục thể thủy tinh đã được báo cáo. Axit 13-cis-retinoic, chất chuyển hóa của isotretinoin, đã được chứng minh là có hại cho sức khỏe tuyến Meibom1)2)3).
Tần suất tác dụng phụ về mắt của isotretinoin được báo cáo là khoảng 9% và không xảy ra ở tất cả bệnh nhân. Ngoài ra, có xu hướng phụ thuộc vào liều; ở liều thấp dưới 0,25 mg/kg mỗi ngày, tần suất và mức độ nghiêm trọng của tác dụng phụ giảm đáng kể. Khô mắt và khó chịu là triệu chứng phổ biến nhất, nhưng hầu hết đều cải thiện sau khi kết thúc điều trị. Nếu có triệu chứng đáng lo ngại, nên đi khám bác sĩ nhãn khoa sớm.
Bất thường đoạn trước
Rối loạn chức năng tuyến Meibom: Kích thước tuyến Meibom thu nhỏ và suy giảm chức năng. Dẫn đến tăng áp suất thẩm thấu nước mắt và tăng bay hơi.
Viêm bờ mi: Viêm mãn tính bờ mi. Xảy ra ở 34,5-40% bệnh nhân. Thường biến mất sau 1 tháng ngừng thuốc.
Viêm giác mạc kết mạc khô: Đặc trưng bởi thời gian vỡ màng phim nước mắt (TBUT) ngắn. Xét nghiệm Schirmer thường bình thường.
Viêm kết mạc mi: Phụ thuộc liều. Đặc trưng bởi viêm, đóng vảy bờ mi và viêm kết mạc dạng nhú.
Bất thường giác mạc, võng mạc và thể thủy tinh
Viêm giác mạc và đục giác mạc: Xảy ra dày biểu mô giác mạc và mỏng nhu mô, nhưng trở lại ban đầu sau 3 tháng ngừng thuốc.
Bất thường võng mạc: Hiếm khi báo cáo: bất thường sắc tố, xuất huyết trước hoàng điểm, mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc, tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc, v.v.
Đục thể thủy tinh: Hiếm khi xảy ra đục dưới bao sau, đục vỏ trước, không bào vỏ thể thủy tinh.
Tăng áp lực nội sọ vô căn: Kèm phù gai thị. Nguy cơ tăng khi dùng đồng thời với tetracycline.
| Vị trí | Tác dụng phụ thường gặp | Tác dụng phụ hiếm gặp |
|---|---|---|
| Bề mặt mắt và mi | Khô mắt, viêm bờ mi, rối loạn chức năng tuyến Meibom | Chắp, xuất huyết dưới kết mạc |
| Giác mạc | Viêm giác mạc, đục giác mạc | Kích hoạt herpes giác mạc |
| Võng mạc và thần kinh thị giác | — | Phù gai thị, tắc tĩnh mạch võng mạc trung tâm, mỏng lớp sợi thần kinh võng mạc |
Trong nghiên cứu tiến cứu của Egger và cộng sự, 34,5% trong số 55 bệnh nhân dùng isotretinoin bị viêm kết mạc khô, và 40% bị viêm bờ mi. Hệ vi khuẩn kết mạc cũng có thể thay đổi.
Đã có báo cáo về thay đổi khúc xạ như cận thị có hồi phục lên đến 4 đi-ốp. Giảm thị lực màu sắc cũng được cho là có liên quan đến isotretinoin, nhưng hầu hết đều hồi phục sau khi ngừng thuốc.
Hầu hết các tác dụng phụ về mắt đều có hồi phục và cải thiện trong vòng 1-3 tháng sau khi ngừng thuốc. Tuy nhiên, những thay đổi qua trung gian apoptosis (chết tế bào) của tế bào biểu mô tuyến meibom có thể vĩnh viễn, dẫn đến khô mắt mãn tính. Hiếm gặp, đã có báo cáo về các trường hợp quáng gà kéo dài. Nếu xuất hiện triệu chứng về mắt trong quá trình điều trị, cần sớm tham khảo ý kiến bác sĩ nhãn khoa và cân nhắc điều chỉnh liều hoặc ngừng thuốc nếu cần.
Cơ chế trung tâm của các biến chứng mắt do isotretinoin là độc tính trực tiếp lên tế bào biểu mô tuyến meibom. Axit 13-cis-retinoic có các tác dụng sau 1)3).
Các tác động này gây teo và sừng hóa tuyến meibom, làm suy giảm bài tiết lipid. Lớp lipid của nước mắt giảm làm tăng bay hơi nước mắt, dẫn đến khô mắt do bay hơi 1)2).
Các tác dụng phụ về mắt có xu hướng phụ thuộc vào liều.
| Liều dùng | Tần suất và mức độ tác dụng phụ |
|---|---|
| 1 mg/kg mỗi ngày | 98% gặp một số tác dụng phụ |
| 0,5–1 mg/kg mỗi ngày | Tần suất tác dụng phụ tiêu chuẩn |
| Dưới 0,25 mg/kg mỗi ngày | Một nửa không có tác dụng phụ |
Liều thấp (0,15–0,40 mg/kg mỗi ngày) với liều tích lũy dưới 120 mg/kg được khuyến cáo để giảm tác dụng phụ về mắt.
Isotretinoin được liệt kê là yếu tố nguy cơ của bệnh bề mặt nhãn cầu trong phân loại quốc tế của TFOS (Tear Film & Ocular Surface Society) 4). Thuốc điều trị mụn trứng cá và rosacea có thể gây khô mắt, rối loạn chức năng tuyến Meibom, viêm kết mạc và bệnh lý thần kinh giác mạc 4).
Sử dụng đồng thời với tetracycline làm tăng nguy cơ tăng áp lực nội sọ vô căn. Ngoài ra, ở bệnh nhân có yếu tố huyết khối, cần chú ý đến nguy cơ tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc.
Các tác động nhãn khoa của isotretinoin thường được phát hiện lần đầu tiên trong các lần khám da liễu định kỳ. Bệnh nhân nên được chuyển đến bác sĩ nhãn khoa nếu có các triệu chứng sau:
Sàng lọc bằng bảng câu hỏi OSDI rất hữu ích để phát hiện sớm.
Đặc điểm của khô mắt do isotretinoin là xét nghiệm Schirmer bình thường nhưng TBUT ngắn trong nhiều trường hợp. Điều này phản ánh cơ chế bay hơi do rối loạn chức năng tuyến Meibom 2).
Khi xuất hiện tác dụng phụ ở mắt, trước tiên hãy xem xét chuyển sang liều thấp hơn. Giảm liều xuống 0,15–0,40 mg/kg mỗi ngày có thể làm giảm nhiều triệu chứng. Trong trường hợp nặng hoặc triệu chứng kéo dài hoặc tiến triển, hãy xem xét ngừng isotretinoin.
Nước mắt nhân tạo: Khuyến cáo như sau:
Chườm ấm và vệ sinh mi mắt: Đối với rối loạn chức năng tuyến Meibom, chườm ấm hàng ngày để làm tan lipid tuyến Meibom và làm sạch bờ mi bằng tăm bông.
Thuốc mỡ tra mắt trước khi ngủ: Hiệu quả trong việc ngăn ngừa khô giác mạc vào ban đêm.
Khuyến cáo sử dụng nước mắt nhân tạo không chất bảo quản một cách dự phòng ngay từ khi bắt đầu điều trị. Điều quan trọng là duy trì chức năng tuyến meibom bằng chườm ấm hàng ngày và vệ sinh mí mắt. Một số nghiên cứu cho thấy bổ sung axit béo omega-3 có thể cải thiện chất lượng chất tiết meibum. Liều thấp (0,15–0,40 mg/kg mỗi ngày) có hiệu quả trong việc giảm biến chứng mắt. Tránh môi trường khô và sử dụng kính bảo vệ độ ẩm nếu cần.
Cơ chế trung tâm của các tác dụng phụ về mắt của isotretinoin là rối loạn tuyến meibom. Axit 13-cis-retinoic tác động trực tiếp lên tế bào biểu mô tuyến meibom, gây ức chế tăng sinh, thúc đẩy apoptosis và thay đổi biểu hiện gen 1)3).
Hội thảo Quốc tế về Rối loạn chức năng Tuyến Meibom báo cáo rằng axit 13-cis-retinoic và retinoid nói chung có thể gây tổn thương đáng kể cho tuyến meibom như sừng hóa, teo tuyến và tiết bất thường 2).
Teo tuyến meibom làm giảm lớp lipid của màng phim nước mắt và tăng bay hơi nước mắt. Đây là sinh lý bệnh của khô mắt thể bay hơi. Nghiên cứu của Mathers cho thấy isotretinoin gây giảm kích thước tuyến meibom, tăng áp suất thẩm thấu nước mắt và tăng bay hơi nước mắt.
Axit retinoic làm giảm biểu hiện thụ thể androgen trên tế bào tuyến lệ và ức chế sự tăng sinh của chúng 2). Điều này có thể gây teo tuyến lệ và giảm tiết nước mắt. Tuy nhiên, vì nhiều bệnh nhân có xét nghiệm Schirmer bình thường, người ta cho rằng sinh lý bệnh chính của khô mắt do isotretinoin là bay hơi quá mức do rối loạn chức năng tuyến meibom.
Isotretinoin gây dày biểu mô giác mạc và mỏng nhu mô. Cũng có báo cáo về tăng độ cong giác mạc, có thể gây thay đổi khúc xạ (cận thị). Những thay đổi này hồi phục sau 3 tháng ngừng thuốc.
Isotretinoin có thể cạnh tranh với các vị trí gắn retinol bình thường trên bề mặt tế bào hoặc phân tử vận chuyển, gây tổn thương tế bào cảm thụ hình que và hình nón. Sự thay đổi độ trễ sóng b trên điện võng mạc phản ánh độc tính võng mạc này. Ở bệnh nhân có xu hướng huyết khối, isotretinoin có thể làm tăng nguy cơ tắc tĩnh mạch trung tâm võng mạc.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân sử dụng liệu pháp isotretinoin toàn thân từ 4 tháng trở lên, nhóm được bổ sung axit béo omega-3 ngoài nút điểm lệ dưới không có sự khác biệt đáng kể về điểm OSDI, TBUT, áp suất thẩm thấu nước mắt và điểm Schirmer, nhưng chất lượng meibum được cải thiện đáng kể 2). Điều này cho thấy axit béo omega-3 có thể góp phần ngăn ngừa rối loạn chức năng tuyến meibom.
Trong TFOS DEWS III năm 2025, một lần nữa khẳng định isotretinoin (axit 13-cis-retinoic) có hại cho sức khỏe tuyến meibom 3). Sự ức chế tăng sinh và thúc đẩy chết tế bào biểu mô tuyến meibom được nêu rõ là cơ chế gây rối loạn chức năng tuyến meibom.
Cần thiết lập phác đồ liều tối ưu để giảm thiểu tác dụng phụ về mắt của isotretinoin, phát triển các dấu hiệu phát hiện sớm tổn thương tuyến meibom và tiến hành các thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng quy mô lớn về hiệu quả của các can thiệp phòng ngừa (như axit béo omega-3 và nút điểm lệ).
