الإيزوتريتينوين (isotretinoin، 13-cis-ريتينويك أسيد) هو ريتينويد (مشتق من فيتامين أ) يستخدم لعلاج حب الشباب العقدي الكيسي. يعمل عن طريق تقليل حجم الغدد الدهنية وتثبيط إنتاج الزهم، ويُعطى عادة بجرعة 0.5-1 ملغ/كغ يوميًا حتى الوصول إلى جرعة تراكمية 120-140 ملغ/كغ. يختفي 60-95% من الآفات العقدية الكيسية، ويتم تحقيق هدوء طويل الأمد.
ومع ذلك، للإيزوتريتينوين آثار جانبية متعددة. 98% من المرضى يعانون من بعض الآثار الجانبية، وتشكل آفات العين ما يصل إلى 8.96% منها. بالإضافة إلى حب الشباب، يُستخدم أحيانًا لعلاج العد الوردي، السماك، النخالية الحمراء الشعرية، وسرطان الخلايا الحرشفية.
الآثار الجانبية العينية الأكثر شيوعًا هي جفاف العين، التهاب الجفن، خلل غدة ميبوم، والتهاب الملتحمة، ولكن تم الإبلاغ عن مضاعفات عينية متنوعة مثل تشوهات القرنية، تغيرات الرؤية، اضطرابات الشبكية، وعتامة العدسة. لقد ثبت أن 13-cis-ريتينويك أسيد، وهو مستقلب الإيزوتريتينوين، ضار بصحة غدة ميبوم1)2)3).
تم الإبلاغ عن أن تكرار الآثار الجانبية العينية للإيزوتريتينوين يبلغ حوالي 9%، ولا تحدث لدى جميع المرضى. كما أن لها اتجاهًا يعتمد على الجرعة، حيث تنخفض بشكل كبير في الجرعات المنخفضة التي تقل عن 0.25 ملغم/كغم يوميًا. جفاف العين وعدم الراحة هما أكثر الأعراض شيوعًا، ولكن معظمها يتحسن بعد انتهاء العلاج. إذا ظهرت أعراض مقلقة، يجب مراجعة طبيب العيون مبكرًا.
تشوهات الجزء الأمامي من العين
خلل غدة ميبوميوس: تقلص حجم غدة ميبوميوس وانخفاض وظيفتها. يؤدي إلى زيادة الضغط الأسموزي للدموع وزيادة التبخر.
التهاب الجفن: التهاب مزمن في حافة الجفن. يحدث في 34.5-40% من المرضى. عادةً ما يختفي بعد شهر من إيقاف الدواء.
التهاب القرنية والملتحمة الجاف: يتميز بقصر زمن تكسر الدمع (TBUT). غالبًا ما يكون اختبار شيرمر طبيعيًا.
التهاب الملتحمة الجفني: يعتمد على الجرعة. يتميز بالتهاب وتقشر حافة الجفن والتهاب الملتحمة الحليمي.
تشوهات القرنية والشبكية والعدسة
التهاب القرنية وعتامة القرنية: يحدث زيادة في سمك ظهارة القرنية وترقق في النسيج الحقيقي، لكنها تعود إلى المستوى الأساسي بعد 3 أشهر من إيقاف الدواء.
تشوهات الشبكية: تم الإبلاغ نادرًا عن شذوذ صبغي، نزيف تحت الغشاء المحدد الداخلي، ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية، انسداد الوريد الشبكي المركزي، وغيرها.
عتامة العدسة: تحدث نادرًا عتامة تحت المحفظة الخلفية، عتامة قشرية أمامية، فجوات قشرية في العدسة.
ارتفاع الضغط داخل القحف مجهول السبب: مصحوب بوذمة حليمة العصب البصري. يزداد الخطر عند الاستخدام المتزامن مع التتراسيكلين.
| الموقع | الآثار الجانبية الشائعة | الآثار الجانبية النادرة |
|---|---|---|
| سطح العين والجفن | جفاف العين، التهاب الجفن، خلل غدة ميبوم | البردة، نزيف تحت الملتحمة |
| القرنية | التهاب القرنية، عتامة القرنية | تنشيط الهربس القرني |
| الشبكية والعصب البصري | — | وذمة حليمة العصب البصري، انسداد الوريد الشبكي المركزي، ترقق طبقة الألياف العصبية الشبكية |
في دراسة استباقية أجراها Egger وآخرون، أصيب 34.5% من 55 مريضًا يتناولون الإيزوتريتينوين بالتهاب الملتحمة الجاف، و40% بالتهاب الجفن. كما أشارت النتائج إلى احتمال تغير الفلورا البكتيرية للملتحمة.
تم الإبلاغ عن قصر نظر عكسي يصل إلى 4 ديوبتر كتغير في الانكسار. كما يُشار إلى ارتباط انخفاض رؤية الألوان بالإيزوتريتينوين، لكن معظم الحالات تتعافى بعد إيقاف الدواء.
معظم الآثار الجانبية العينية قابلة للعكس وتتحسن خلال 1-3 أشهر بعد إيقاف الدواء. ومع ذلك، قد تكون التغيرات الناتجة عن موت الخلايا المبرمج للخلايا الظهارية لغدة ميبوم دائمة، مما قد يؤدي إلى جفاف العين المزمن. في حالات نادرة، تم الإبلاغ عن استمرار العشى الليلي. في حالة ظهور أعراض عينية أثناء العلاج، يجب استشارة طبيب العيون مبكرًا، والنظر في تعديل الجرعة أو إيقاف الدواء حسب الحاجة.
الآلية المركزية لمضاعفات العين للإيزوتريتينوين هي السمية المباشرة للخلايا الظهارية لغدة ميبوم. حمض 13-سيس-ريتينويك له التأثيرات التالية 1)3).
تؤدي هذه التأثيرات إلى ضمور وتقرن غدة الميبوم، مما يضعف إفراز الدهون. يؤدي انخفاض الطبقة الدهنية للدموع إلى زيادة تبخر الدموع، مما يسبب جفاف العين التبخري 1)2).
تميل الآثار الجانبية العينية إلى أن تكون معتمدة على الجرعة.
| الجرعة | تكرار وشدة الآثار الجانبية |
|---|---|
| 1 ملغم/كغم يومياً | 98% يعانون من بعض الآثار الجانبية |
| 0.5-1 ملغم/كغم يومياً | تكرار الآثار الجانبية القياسي |
| أقل من 0.25 ملغم/كغم يومياً | نصفهم لا يعانون من آثار جانبية |
يوصى باستخدام جرعة منخفضة (0.15-0.40 ملغم/كغم يومياً) مع جرعة تراكمية أقل من 120 ملغم/كغم لتقليل الآثار الجانبية العينية.
يُصنف الإيزوتريتينوين كعامل خطر لأمراض سطح العين في تصنيف TFOS (جمعية الفيلم الدمعي وسطح العين) الدولية 4). يمكن أن تسبب أدوية حب الشباب والوردية جفاف العين، وخلل غدة ميبوم، والتهاب الملتحمة، واعتلال القرنية العصبي 4).
الاستخدام المتزامن مع التتراسيكلين يزيد من خطر ارتفاع الضغط داخل القحف مجهول السبب. كما يجب الحذر من زيادة خطر انسداد الوريد الشبكي المركزي لدى المرضى الذين لديهم استعداد للتخثر.
غالبًا ما يتم اكتشاف التأثيرات العينية للإيزوتريتينوين لأول مرة أثناء الزيارات الدورية للجلدية. يجب تحويل المريض إلى طبيب العيون في حالة وجود الأعراض التالية:
يُعد الفحص باستخدام استبيان OSDI مفيدًا للكشف المبكر.
من سمات جفاف العين الناجم عن الإيزوتريتينوين أن اختبار شيرمر طبيعي ولكن TBUT قصير في كثير من الحالات. يعكس هذا آلية التبخر المفرط الناتجة عن خلل غدة ميبوم 2).
عند ظهور آثار جانبية عينية، يُنظر أولاً في تغيير الجرعة إلى جرعة أقل. يؤدي تقليل الجرعة إلى 0.15-0.40 ملغم/كغم يومياً إلى تخفيف معظم الأعراض. في الحالات الشديدة أو استمرار الأعراض أو تقدمها، يُنظر في إيقاف الإيزوتريتينوين.
الدموع الاصطناعية: يُوصى بما يلي:
الكمادات الدافئة وتنظيف الجفن: لعلاج خلل غدة ميبوم، يتم استخدام الكمادات الدافئة يومياً لإذابة دهون غدة ميبوم، وتنظيف حافة الجفن بقطعة قطن.
مرهم العين قبل النوم: فعال في منع جفاف القرنية ليلاً.
يوصى باستخدام الدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة بشكل وقائي منذ بداية العلاج. من المهم أيضًا الحفاظ على وظيفة غدة الميبوم من خلال الكمادات الدافئة اليومية وتنظيف الجفن. تشير بعض الدراسات إلى أن تناول أحماض أوميغا 3 الدهنية قد يحسن جودة إفرازات الميبوم. كما أن الجرعات المنخفضة (0.15-0.40 ملغم/كغم يوميًا) فعالة في تقليل المضاعفات العينية. يجب تجنب البيئات الجافة واستخدام نظارات واقية للرطوبة عند الحاجة.
الآلية المركزية للآثار الجانبية العينية للإيزوتريتينوين هي اضطراب غدة الميبوم. يعمل حمض 13-سيس-ريتينويك مباشرة على الخلايا الظهارية لغدة الميبوم، مما يسبب تثبيط التكاثر وتحفيز موت الخلايا المبرمج وتغيرات في التعبير الجيني 1)3).
ذكرت الورشة الدولية لخلل وظيفة غدة الميبوم أن حمض 13-سيس-ريتينويك والريتينويدات بشكل عام يمكن أن تسبب أضرارًا كبيرة لغدة الميبوم مثل التقرن وضمور الغدة واضطراب الإفراز 2).
يؤدي ضمور غدة الميبوم إلى انخفاض الطبقة الدهنية للدموع وزيادة تبخر الدموع. هذه هي آلية جفاف العين التبخيري. أظهرت دراسات ماذرز أن الإيزوتريتينوين يسبب تقلص حجم غدة الميبوم وزيادة الضغط الأسموزي للدموع وزيادة تبخر الدموع.
يقلل حمض الريتينويك من التعبير عن مستقبلات الأندروجين في خلايا الغدة الدمعية ويثبط تكاثرها 2). قد يؤدي ذلك إلى ضمور الغدة الدمعية وانخفاض إفراز الدموع. ومع ذلك، نظرًا لأن العديد من المرضى لديهم اختبار شيرمر طبيعي، يُعتقد أن الآلية الرئيسية لجفاف العين الناجم عن الإيزوتريتينوين هي التبخر المفرط بسبب خلل وظيفة غدة الميبوم.
يحفز الإيزوتريتينوين زيادة سمك ظهارة القرنية وترقق السدى. كما تم الإبلاغ عن تحدب القرنية، مما قد يسبب تغيرات انكسارية (قصر النظر). تتعافى هذه التغييرات بعد 3 أشهر من التوقف عن الدواء.
قد يتنافس الإيزوتريتينوين مع مواقع ارتباط الريتينول الطبيعية على سطح الخلايا أو جزيئات النقل، مما يسبب ضررًا للخلايا العصوية والمخروطية. تعكس التغيرات في زمن كمون الموجة b في تخطيط كهربية الشبكية هذه السمية الشبكية. في المرضى الذين لديهم استعداد للتخثر، قد يزيد الإيزوتريتينوين من خطر انسداد الوريد الشبكي المركزي.
في دراسة شملت مرضى استخدموا علاج الإيزوتريتينوين الجهازي لمدة 4 أشهر أو أكثر، لم تظهر المجموعة التي تلقت أحماض أوميغا 3 الدهنية بالإضافة إلى سدادات النقاط الدمعية السفلية فروقًا ذات دلالة إحصائية في OSDI وTBUT وضغط الدموع التناضحي ونتائج اختبار شيرمر، ولكن تحسنت جودة الميبوم بشكل ملحوظ 2). يُشير ذلك إلى أن أحماض أوميغا 3 الدهنية قد تساهم في الوقاية من خلل غدة الميبوم.
في تقرير TFOS DEWS III لعام 2025، تم التأكيد مجددًا على أن الإيزوتريتينوين (حمض 13-سي-ريتينويك) ضار بصحة غدة الميبوم 3). تم توضيح أن تثبيط تكاثر الخلايا الظهارية لغدة الميبوم وتعزيز موت الخلايا هما الآليتان اللتان تؤديان إلى خلل غدة الميبوم.
هناك حاجة إلى وضع بروتوكول جرعات مثالي لتقليل الآثار الجانبية العينية للإيزوتريتينوين، وتطوير علامات للكشف المبكر عن تلف غدة الميبوم، وإجراء تجارب عشوائية محكومة واسعة النطاق حول فعالية التدخلات الوقائية (مثل أحماض أوميغا 3 الدهنية وسدادات النقاط الدمعية).
