L’isotretinoina (acido 13-cis-retinoico) è un retinoide (derivato della vitamina A) usato per il trattamento dell’acne nodulocistica. Agisce riducendo le dimensioni delle ghiandole sebacee e inibendo la produzione di sebo. Il dosaggio abituale è di 0,5-1 mg/kg al giorno fino a una dose cumulativa di 120-140 mg/kg. Il 60-95% delle lesioni nodulocistiche scompare, con remissione a lungo termine.
Tuttavia, l’isotretinoina ha numerosi effetti collaterali. Il 98% dei pazienti riferisce almeno un effetto collaterale, di cui fino all’8,96% sono oculari. Oltre all’acne, viene talvolta usata per trattare rosacea, ittiosi, pitiriasi rubra pilaris e carcinoma a cellule squamose.
Gli effetti collaterali oculari più frequenti sono occhio secco, blefarite, disfunzione delle ghiandole di Meibomio e congiuntivite, ma sono state riportate anche complicanze varie come anomalie corneali, alterazioni visive, disturbi retinici e opacità del cristallino. È stato dimostrato che il metabolita dell’isotretinoina, l’acido 13-cis-retinoico, è dannoso per la salute delle ghiandole di Meibomio1)2)3).
QL'assunzione di isotretinoina causa sempre effetti collaterali oculari?
A
La frequenza degli effetti collaterali oculari da isotretinoina è riportata intorno al 9% e non si verifica in tutti i pazienti. Inoltre, esiste una tendenza dose-dipendente: a basse dosi inferiori a 0,25 mg/kg al giorno, la frequenza e la gravità degli effetti collaterali si riducono significativamente. La secchezza e il disagio oculare sono i sintomi più comuni, ma la maggior parte migliora dopo la fine del trattamento. In caso di sintomi preoccupanti, è opportuno consultare precocemente un oculista.
Disfunzione delle ghiandole di Meibomio: riduzione delle dimensioni e della funzione delle ghiandole di Meibomio. Porta ad aumento dell’osmolarità lacrimale e a maggiore evaporazione.
Blefarite : infiammazione cronica del bordo palpebrale. Si verifica nel 34,5-40% dei pazienti. Di solito scompare entro un mese dalla sospensione del farmaco.
Congiuntivite palpebrale : dose-dipendente. Caratterizzata da infiammazione e croste sul bordo palpebrale e congiuntivite papillare.
Anomalie di cornea, retina e cristallino
Cheratite e opacità corneale : ispessimento dell’epitelio corneale e assottigliamento dello stroma, che tornano al basale 3 mesi dopo la sospensione del farmaco.
Anomalie retiniche : anomalie pigmentarie, emorragia premaculare, assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche, occlusione della vena centrale della retina, ecc., raramente riportate.
Opacità del cristallino : opacità sottocapsulare posteriore, opacità corticale anteriore, vacuoli corticali del cristallino, che si verificano raramente.
Ipertensione endocranica idiopatica : con edema papillare. Il rischio aumenta con l’uso concomitante di tetracicline.
In uno studio prospettico di Egger et al., il 34,5% di 55 pazienti in trattamento con isotretinoina ha sviluppato congiuntivite secca e il 40% blefarite. È stato anche dimostrato che la flora batterica congiuntivale può cambiare.
Sono state riportate modifiche refrattive, tra cui una miopia reversibile fino a 4 diottrie. Anche una ridotta visione dei colori è stata associata all’isotretinoina, ma nella maggior parte dei casi si risolve dopo la sospensione del farmaco.
QGli effetti collaterali oculari dell'isotretinoina scompaiono dopo la sospensione del trattamento?
A
Molti effetti collaterali oculari sono reversibili e migliorano entro 1-3 mesi dalla sospensione. Tuttavia, i cambiamenti mediati dall’apoptosi (morte cellulare) delle cellule epiteliali delle ghiandole di Meibomio possono essere permanenti, portando a secchezza oculare cronica persistente. Sebbene rari, sono stati riportati anche casi persistenti di cecità notturna. Se durante il trattamento compaiono sintomi oculari, è opportuno consultare tempestivamente un oculista e, se necessario, valutare un aggiustamento della dose o la sospensione del farmaco.
Il meccanismo centrale delle complicanze oculari dell’isotretinoina è la tossicità diretta sulle cellule epiteliali delle ghiandole di Meibomio. L’acido 13-cis-retinoico ha i seguenti effetti 1)3).
Inibisce la proliferazione delle cellule epiteliali delle ghiandole di Meibomio
Promuove la morte cellulare (apoptosi)
Modificare l’espressione genica
Alterare le vie di trasduzione del segnale
Promuovere l’espressione di mediatori infiammatori e proteasi
Questi effetti causano atrofia e cheratinizzazione delle ghiandole di Meibomio, compromettendo la secrezione lipidica. La riduzione dello strato lipidico del film lacrimale aumenta l’evaporazione lacrimale, portando a secchezza oculare di tipo evaporativo1)2).
L’isotretinoina è menzionata anche come fattore di rischio per le malattie della superficie oculare nella classificazione internazionale della TFOS (Tear Film & Ocular Surface Society) 4). I farmaci per l’acne e la rosacea possono causare secchezza oculare, disfunzione delle ghiandole di Meibomio, infiammazione congiuntivale e neuropatia corneale 4).
L’uso concomitante di tetracicline aumenta il rischio di ipertensione intracranica idiopatica. Inoltre, nei pazienti con predisposizione trombotica, è necessario prestare attenzione all’aumento del rischio di occlusione della vena centrale della retina.
Gli effetti oftalmologici dell’isotretinoina vengono spesso rilevati per la prima volta durante le visite dermatologiche di routine. I seguenti sintomi dovrebbero portare a un rinvio a un oculista:
Nuovo dolore oculare o persistente sensazione di corpo estraneo
Secchezza oculare che non risponde al trattamento
Riduzione dell’acuità visiva e della visione notturna
Alterazioni del campo visivo e della visione dei colori
Test della funzione lacrimale : test di Schirmer (secrezione basale), TBUT (stabilità del film lacrimale)
Esame del fondo oculare : rilevamento di edema papillare, anomalie pigmentarie retiniche ed emorragie premaculari
Tomografia a coerenza ottica (OCT) : valutazione dell’assottigliamento dello strato delle fibre nervose retiniche e del complesso delle cellule gangliari
Elettroretinografia : alterazioni della latenza dell’onda b (screening per tossicità retinica)
Test del campo visivo : valutazione del campo visivo periferico mediante metodo di confronto o perimetria automatizzata
In caso di comparsa di effetti collaterali oculari, considerare prima una riduzione del dosaggio. Una riduzione a 0,15-0,40 mg/kg al giorno allevia molti sintomi. Nei casi gravi o con sintomi persistenti/progressivi, considerare la sospensione dell’isotretinoina.
Lacrime artificiali: sono raccomandate le seguenti:
Ialuronato di sodio 0,1-0,4% (4 volte al giorno)
Carbossimetilcellulosa 0,25-1% (3-4 volte al giorno)
Idrossipropilmetilcellulosa 0,3% (4 volte al giorno)
Impacchi caldi e pulizia delle palpebre: in caso di disfunzione delle ghiandole di Meibomio, applicare impacchi caldi quotidiani per sciogliere i lipidi delle ghiandole di Meibomio e pulire il bordo palpebrale con un batuffolo di cotone.
Unguento oculare notturno: efficace per prevenire la secchezza corneale notturna.
Adeguamenti ambientali: evitare ambienti secchi, utilizzare un umidificatore
Lenti a contatto: in caso di disagio, passare agli occhiali
Ipertensione endocranica idiopatica: sospensione dell’isotretinoina e somministrazione di steroidi sistemici
Disturbi vascolari retinici: screening per trombofilia e gestione appropriata
QEsistono modi per prevenire la secchezza oculare durante il trattamento con isotretinoina?
A
Si raccomanda l’uso profilattico di lacrime artificiali senza conservanti fin dall’inizio del trattamento. È importante anche mantenere la funzione delle ghiandole di Meibomio con impacchi caldi quotidiani e pulizia delle palpebre. Alcuni studi suggeriscono che l’assunzione di acidi grassi omega-3 possa migliorare la qualità del meibum (secrezione delle ghiandole di Meibomio). Inoltre, il dosaggio basso (0,15–0,40 mg/kg al giorno) è efficace nel ridurre le complicanze oculari. Evitare ambienti secchi e utilizzare occhiali umidificatori se necessario.
La patologia centrale degli effetti collaterali oculari dell’isotretinoina è la disfunzione delle ghiandole di Meibomio. L’acido 13-cis-retinoico agisce direttamente sulle cellule epiteliali delle ghiandole di Meibomio, causando inibizione della proliferazione, promozione dell’apoptosi e alterazioni dell’espressione genica 1)3).
L’International Workshop on Meibomian Gland Dysfunction ha riportato che l’acido 13-cis-retinoico e i retinoidi in generale possono causare gravi danni alle ghiandole di Meibomio, come cheratinizzazione, atrofia ghiandolare e anomalie secretorie 2).
L’atrofia delle ghiandole di Meibomio riduce lo strato lipidico del film lacrimale, aumentando l’evaporazione delle lacrime. Questa è la patologia della secchezza oculare evaporativa. Gli studi di Mathers e colleghi hanno mostrato che l’isotretinoina causa una riduzione delle dimensioni delle ghiandole di Meibomio, un aumento dell’osmolarità lacrimale e un aumento dell’evaporazione lacrimale.
L’acido retinoico riduce l’espressione dei recettori degli androgeni nelle cellule della ghiandola lacrimale e inibisce la loro proliferazione 2). Ciò può portare ad atrofia della ghiandola lacrimale e diminuzione della secrezione lacrimale. Tuttavia, poiché molti pazienti hanno un test di Schirmer normale, si ritiene che la patologia principale della secchezza oculare indotta da isotretinoina sia l’aumentata evaporazione dovuta a disfunzione delle ghiandole di Meibomio.
L’isotretinoina induce un ispessimento dell’epitelio corneale e un assottigliamento dello stroma. È stato riportato anche un appiattimento della cornea, che può causare cambiamenti refrattivi (miopizzazione). Questi cambiamenti regrediscono 3 mesi dopo la sospensione del farmaco.
L’isotretinoina può competere con i normali siti di legame del retinolo sulle superfici cellulari e sulle molecole di trasporto, danneggiando potenzialmente i fotorecettori a bastoncelli e coni. Le alterazioni della latenza dell’onda b dell’elettroretinogramma riflettono questa tossicità retinica. Nei pazienti con trombofilia, l’isotretinoina può aumentare il rischio di occlusione della vena centrale della retina.
In uno studio su pazienti che hanno ricevuto terapia sistemica con isotretinoina per più di 4 mesi, il gruppo trattato con acidi grassi omega-3 in aggiunta ai tappi puntiformi non ha mostrato differenze significative nei punteggi OSDI, TBUT, osmolarità lacrimale e Schirmer, ma la qualità del meibum è migliorata significativamente 2). Ciò suggerisce che gli acidi grassi omega-3 potrebbero contribuire alla prevenzione della disfunzione delle ghiandole di Meibomio.
Nel TFOS DEWS III del 2025 è stato nuovamente confermato che l’isotretinoina (acido 13-cis-retinoico) è dannosa per la salute delle ghiandole di Meibomio 3). L’inibizione della proliferazione e la promozione della morte cellulare nelle cellule epiteliali delle ghiandole di Meibomio sono chiaramente indicate come meccanismi di induzione della disfunzione delle ghiandole di Meibomio.
È necessario stabilire un protocollo di dosaggio ottimale per minimizzare gli effetti collaterali oftalmici dell’isotretinoina, sviluppare marcatori per la diagnosi precoce del danno alle ghiandole di Meibomio e condurre RCT su larga scala sull’efficacia degli interventi preventivi (acidi grassi omega-3, tappi puntiformi, ecc.).
Tavares RSN, Maria-Engler SS, Colepicolo P, et al. Skin Irritation Testing beyond Tissue Viability: Fucose-Rich Polysaccharide Restores Epidermal Homeostasis. In: TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2024. [nihms-2004149]
Markoulli M, Ahmad S, Engel L, et al. TFOS Lifestyle: Impact of nutrition on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:226-271.
TFOS DEWS III Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
Craig JP, Nichols KK, Akpek EK, et al. TFOS Lifestyle: Impact of elective medications and procedures on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;30:240-253.
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