Dupilumab (nome commerciale: Dupixent®) è un anticorpo monoclonale IgG4 umano che si lega alla subunità alfa del recettore dell’IL-4 (IL-4Rα) e inibisce la trasduzione del segnale di IL-4 e IL-13. È approvato per la dermatite atopica (AD), l’asma bronchiale e la rinosinusite cronica con polipi nasali.
Negli studi clinici di fase 3, l’incidenza di congiuntivite nel gruppo dupilumab + steroidi topici era del 14-19%, significativamente superiore rispetto al gruppo placebo (8%)1). Dopo la commercializzazione, alcuni rapporti indicano che la frequenza di DIOSD (malattia della superficie oculare indotta da dupilumab) può raggiungere il 50%1). L’80% delle complicanze oculari si verifica entro 4 mesi dall’inizio del trattamento, ma sono stati riportati anche casi tardivi dopo 52 settimane1).
La DIOSD è specifica per il trattamento con dupilumab per l’AD e non è stata riportata nel suo uso per asma o sinusite. Questa selettività suggerisce che la superficie oculare dei pazienti con AD è già fragile1).
Attualmente, la DIOSD è considerata specifica per il trattamento con dupilumab per la dermatite atopica (AD)1). Non è stato riportato un aumento della frequenza di congiuntivite nell’asma o nella rinosinusite cronica con polipi nasali. Si ipotizza che la superficie oculare dei pazienti con AD, già danneggiata dall’infiammazione allergica, sia più vulnerabile ai cambiamenti dell’equilibrio citochinico indotti da dupilumab.
Arrossamento, prurito, sensazione di irritazione, sensazione di corpo estraneo, fotofobia, lacrimazione, secrezione oculare, riduzione dell’acuità visiva. Sono caratteristici anche bruciore e persistente sensazione di ‘sabbia’1). Talvolta è stata riportata diplopia monoculare intermittente.
Con la monoterapia con dupilumab, l’insorgenza avviene in media dopo circa 2 settimane. Con l’uso concomitante di steroidi topici, l’insorgenza è leggermente ritardata, dopo 4-8 settimane.
Il DIOSD progredisce in tre stadi. Di solito è bilaterale ma asimmetrico.
| Stadio | Reperti |
|---|---|
| Iniziale | MGD, arrossamento congiuntivale, congiuntivite papillare, cheratopatia puntata superficiale |
| Intermedio | Simblefaron, madarosi, accorciamento del fornice, cheratite limbare |
| Avanzato | Anchiloblefaron, scomparsa del fornice, cheratinizzazione della superficie oculare |
Le manifestazioni cliniche del DIOSD sono classificate nei seguenti 5 tipi1).
1. Congiuntivite associata a dupilumab (DAC) : la più frequente (36-50%), con forme aspecifica, papillare, follicolare e cheratocongiuntivite1). Può presentare noduli limbali (simili a macchie di Trantas).
2. Danno corneale : si manifesta come cheratite puntata superficiale, erosione corneale o ulcera corneale1). Spesso associato a riduzione del BUT.
3. Complicanze fibrotiche : sono state riportate congiuntivite cicatriziale, ectropion cicatriziale e stenosi dei punti lacrimali1).
4. Occhio secco : dovuto a riduzione delle cellule caliciformi e disfunzione della ghiandola lacrimale1). Provoca instabilità del film lacrimale e infiammazione della mucosa.
5. Blefarite e blefarocongiuntivite : si presentano con gonfiore palpebrale, arrossamento e dermatite periorbitaria1). La blefarocongiuntivite cicatriziale è una complicanza grave.
Fattori di rischio indipendenti
Dose di dupilumab : il rischio aumenta con dosi elevate
Gravità della DA : incidenza maggiore nella DA da moderata a grave
Anamnesi di congiuntivite pre-trattamento : le malattie oculari di superficie preesistenti predicono fortemente lo sviluppo di DIOSD
Essenza della patogenesi
Inibizione di IL-13 : IL-13 è la citochina più predominante sulla superficie oculare, essenziale per la differenziazione delle cellule caliciformi e la secrezione di mucina1). L’inibizione di IL-13 da parte di dupilumab causa ipoplasia delle cellule caliciformi e ridotta secrezione di mucina.
Squilibrio Th1/Th2 : l’inibizione di IL-4/IL-13 induce una risposta immunitaria a predominanza Th1 (eccesso di IFN-γ), riducendo ulteriormente la densità delle cellule caliciformi1).
Risultati della biopsia: La biopsia congiuntivale mostra una marcata riduzione della densità delle cellule caliciformi (mediana 3,3 cellule/mm, controllo 32,3 cellule/mm) e un’infiltrazione intraepiteliale di linfociti T CD3+/CD4+ ed eosinofili1)
La diagnosi di DIOSD è una diagnosi clinica basata sull’anamnesi e sui reperti clinici. Gli esami di laboratorio e la biopsia di solito non sono indicati.
Anamnesi necessaria: Uso in corso di dupilumab per dermatite atopica da moderata a grave. L’insorgenza dei sintomi avviene dopo l’inizio di dupilumab (di solito 2-8 settimane).
I seguenti esami valutano lo stadio e la prognosi.
Colorazione corneale e congiuntivale: Valutare l’integrità congiuntivale con fluoresceina e verde lissamina.
Test di Schirmer: Un volume lacrimale inferiore a 10 mm suggerisce un danno alle ghiandole lacrimali nei casi avanzati.
Tempo di rottura del film lacrimale (TBUT): Un accorciamento riflette una carenza di mucina.
Test di sensibilità corneale: Valutare con un bastoncino di cotone o con un estesiometro corneale di Cochet-Bonnet.
La diagnosi differenziale più importante è la cheratocongiuntivite atopica (AKC) preesistente prima dell’inizio di dupilumab. Nell’AKC, la densità delle cellule caliciformi è aumentata, mentre nel DIOSD è diminuita1). Anche la congiuntivite allergica, la congiuntivite virale, il pemfigoide oculare e la GVHD oculare sono diagnosi differenziali.
L’obiettivo del trattamento del DIOSD è controllare l’infiammazione e ripristinare la funzione delle cellule caliciformi. Di solito non è necessario interrompere dupilumab e può essere continuato con il trattamento oftalmologico 1).
Prima linea
Collirio steroideo a bassa potenza: Con fluorometolone 0,1%, 2 casi su 5 sono completamente scomparsi e 3 sono migliorati notevolmente 1). Attenzione all’aumento della pressione intraoculare.
Unguento oftalmico di tacrolimus: Con unguento di tacrolimus 0,03%, 2 casi su 4 sono completamente scomparsi e 2 sono migliorati notevolmente 1). Gli inibitori della calcineurina possono aumentare le cellule caliciformi e prevenire la morte delle cellule epiteliali.
Collirio di ciclosporina: Utilizzare collirio CsA 0,05% come terapia di mantenimento. È stato riportato un caso gestito senza recidive in combinazione con prednisolone acetato 1%.
Terapia adiuvante
Lacrime artificiali: Utilizzate per mantenere l’umidità della superficie oculare. Spesso insufficienti da sole.
Impacchi caldi e massaggio palpebrale: Efficaci in caso di MGD associata 1).
Collirio antistaminico: Scarsamente efficace da solo 1).
Patch test: Eseguiti in caso di sospetta allergia da contatto. È stato riportato un miglioramento del DIOSD evitando emulsionanti, tensioattivi e fragranze 1).
Nella maggior parte dei casi, l’interruzione non è necessaria 1). Quasi tutti i casi di DIOSD migliorano con il trattamento oftalmologico (collirio steroideo o inibitori della calcineurina). Data l’efficacia di dupilumab su AD e asma, di solito viene continuato con il trattamento oftalmologico per evitare il peggioramento delle malattie sistemiche. Tuttavia, in caso di gravi complicanze cicatriziali (congiuntivite palpebrale cicatriziale, ulcera corneale) o resistenza al trattamento, l’interruzione viene discussa dal team multidisciplinare.
Il meccanismo del DIOSD è complesso; sono state proposte cinque ipotesi 1).
L’inibizione di IL-4/IL-13 da parte di dupilumab sopprime la risposta Th2, mentre le citochine Th1 (IFN-γ) diventano predominanti 1). L’IFN-γ riduce la densità delle cellule caliciformi e diminuisce la secrezione di mucina.
La soppressione di IL-4/IL-13 può portare alla proliferazione di Demodex e indurre un’infiammazione simile alla rosacea mediata da IL-17 1).
È stato suggerito che una segnalazione anomala mediata da OX40L possa essere attivata, portando a una patologia simile alla cheratocongiuntivite primaverile 1).
Durante il trattamento con dupilumab, il numero di eosinofili periferici può aumentare e l’infiltrazione di eosinofili sulla superficie oculare potrebbe contribuire all’infiammazione 1).
Questa è l’ipotesi più forte 1). L’IL-13 è la citochina più predominante sulla superficie oculare ed è essenziale per la differenziazione delle cellule caliciformi e la secrezione di mucina 1). L’inibizione di IL-13 da parte di dupilumab causa ipoplasia delle cellule caliciformi, innescando una cascata di ridotta secrezione di mucina, instabilità del film lacrimale e infiammazione della mucosa 1). Questa patologia è chiamata DAMD (deficit di mucina associato a dupilumab) 1).
Nelle biopsie congiuntivali di Bakker et al., è stata confermata una marcata riduzione delle cellule caliciformi (3,3 cellule/mm vs 32,3 cellule/mm nei controlli) e infiltrazione di eosinofili e linfociti T nei pazienti con DIOSD 1). Ciò contrasta con l’aumento delle cellule caliciformi (elevata espressione di IL-13) nella congiuntivite allergica e nella AKC, confermando che il DIOSD è un’entità patologica indipendente 1).
Nella congiuntivite allergica e nella cheratocongiuntivite atopica (AKC), l’IL-13 è altamente espressa e la densità delle cellule caliciformi è aumentata, con secrezione di mucina aumentata. Nel DIOSD, invece, dupilumab inibisce l’IL-13, portando a una diminuzione della densità delle cellule caliciformi 1). Le biopsie mostrano una densità di cellule caliciformi ridotta a circa un decimo rispetto ai controlli 1). Pertanto, sebbene entrambe siano malattie infiammatorie della superficie oculare, i cambiamenti nelle cellule caliciformi sono opposti e i meccanismi patogenetici sono fondamentalmente diversi.
DIOSD e DAMD sono concetti patologici relativamente nuovi, la cui conoscenza si è rapidamente diffusa dopo la commercializzazione di dupilumab 1). La conferma della riduzione delle cellule caliciformi mediante biopsia congiuntivale ha notevolmente avanzato la comprensione di questa condizione 1).
È stato suggerito che la dermatite da contatto possa essere un fattore modificante della DIOSD. Esistono segnalazioni secondo cui l’evitamento degli allergeni identificati tramite patch test (emulsionanti, tensioattivi, profumi) ha migliorato la DIOSD in alcuni pazienti 1).
È necessario chiarire il meccanismo con cui gli inibitori della calcineurina ripristinano la densità delle cellule caliciformi, prevedere l’insorgenza della DIOSD tramite biomarcatori e accumulare dati prognostici a lungo termine. È stato anche suggerito che anomalie del metabolismo dell’acido retinoico possano essere coinvolte nella DIOSD 1), e il ruolo della terapia con vitamina A potrebbe essere studiato in futuro.
- Reji MA, Haque A, Goyal S, Krishnaswamy G. Dupilumab-induced ocular surface disease: a primer. BMJ Case Rep. 2022;15:e249019.
